Soutenance mémoire
Les thrombopénies sont définies par un nombre de plaquettes inférieur à 100 × 10⁹/l. Elles exposent à des complications hémorragiques. La thrombopénie est soit centrale par défaut de la production médullaire des plaquettes, soit périphérique par anomalie de leur répartition dans le sang circulant-entrant. Alors dans ce dernier cas, il entre dans le cadre d’un hypersplénisme, par une consommation exagérée due à une coagulation intravasculaire ou à un syndrome de microangiopathie thrombotique, et enfin par destruction immunologique des plaquettes. Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est dû à des autoanticorps reconnaissant des déterminants antigéniques de la membrane plaquettaire. Quand ces autoanticorps se fixent sur la membrane des plaquettes, ils vont entraîner la destruction des ces dernières par le système des phagocytes mononucléés, en particulier splénique associée à une absence d’augmentation compensatrice des taux de thrombopoiétine, de cytokine stimulant la thrombopoïèse. Ce mécanisme est à l’origine du PTI, la plus fréquente des cytopénies auto-immunes (1).
Le PTI peut être isolé ou compliquer l’évolution d’un lupus érythémateux disséminé, d’une hémopathie lymphoïde ou d’une infection virale, en particulier par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Pendant la phase initiale, et en particulier en tout début d’évolution, les patients sont exposés à un risque d’hémorragie, en particulier cérébroméningée, dont la fréquence est évaluée à 1 % des cas (2) (3). Dans 70% des cas, le PTI a une évolution chronique et peut devenir réfractaire, justifiant le recours à d’autres traitements plus lourds et/ou plus couteux afin de prévenir les complications hémorragiques mettant en jeu le pronostic vital (4) (5) puisque la mortalité dans ce cas peut dépasser 5%.
CONSIDERATION GENERALE
Les plaquettes
Dans la circulation, les plaquettes sont des cellules anucléées d’un diamètre de 3 µm et de 1 µm d’épaisseur. Normalement elles sont séparées les unes des autres et restent à distance de la paroi vasculaire à laquelle elles n’adhèrent pas dans les conditions physiologiques. La membrane de la plaquette est formée d’une bicouche phospholipidique dans laquelle sont insérés des récepteurs pour le facteur Willebrand (glycoprotéique GPIb) et le fibrinogène (GPIIbIIIa), ainsi que pour l’ADP, le collagène, la thrombine. En l’absence d’activation, la durée de vie de la plaquette est de 8-10 jours. Elles sont alors phagocytées par les macrophages spléniques et hépatiques et de la moelle osseuse. Elles jouent un rôle primordial dans l’hémostase primaire par la formation du clou plaquettaire, dans la coagulation plasmatique par l’apport de phospholipides d’origine membranaire et dans la fibrinolyse.
Les facteurs responsables de la thrombopénie
Les plaquettes opsonisées par les autoanticorps sont détruites par les macrophages spléniques. La phagocytose plaquettaire est liée à l’interaction entre le fragment Fc de l’autoanticorps et le récepteur membranaire macrophagique au Fc (Fc gamma récepteur ou FcR). Les plaquettes sont détruites dans la rate et également dans le foie. L’hypercatabolisme plaquettaire dépasse la capacité de production de la mégacaryocytopoïèse : il en résulte une thrombopénie. Pourtant, la diminution de la demi-vie plaquettaire génère une augmentation réactionnelle de la mégacaryocytopoïèse. La mégacaryocytopoïèse est l’ensemble des mécanismes médullaires qui aboutissent à la production des plaquettes (chaque jour, la mégacaryocytopoïèse conduit à la production de 100 à 250 milliards de plaquettes). La régulation de la mégacaryocytopoïèse se réalise via la thrombopoïétine. Dans une thrombopénie de nature périphérique, le raccourcissement de la durée de vie plaquettaire sera responsable d’une accélération de la mégacaryocytopoïèse entraînant une augmentation du volume plaquettaire (qui est un signe de maturation cytoplasmique mégacaryocytaire inachevée).
Le purpura
Ce sont des manifestations hémorragiques dues à l’extravasation du sang dans le derme, ne s’effacent pas à la vitropression et évoluent en passant par différents stades de la billigenie locale avec possibilité de coexistence d’âge différent. Il s’agit le plus souvent du premier signe découvert lors du PTI. Ces purpuras peuvent être des :
– Pétéchies : petites taches pourpres planes de 2 à 3 mm de diamètre
– Ecchymoses : larges taches hémorragiques correspondant à des hémorragies dans le tissu sous-dermique
– Vibices : ecchymoses très allongées, striées en éraflure, siégeant aux plis de flexion.
DEFINITION
Le PTI est une maladie caractérisée par une thrombopénie secondaire à une destruction accélérée des plaquettes par un autoanticorps et se révélant par un syndrome hémorragique de topographie plaquettaire. Il s’agit d’une thrombopénie immunologique liée à la capacité opsonisante d’un auto-anticorps à activité antiplaquettaire (6).
EPIDEMIOLOGIE
Le PTI est une maladie rare qui concerne 1 à 10 personnes pour 100 000 habitants selon les pays (7). Aux Etats-Unis, son incidence est de 10 sur 100 000 habitants (8) et en France 1,6 pour 100 000 habitants (9) dont 4 000 nouveaux cas par an pour les adultes (10). Son incidence augmente avec l’âge avec une médiane de 56 ans (cohorte danoise) et concerne dans la majorité des cas des patients ayant une vie professionnelle. La maladie est plus fréquente chez l’homme que chez la femme (H/F = 1,2 à 1,9) mais le rapport s’équilibre après 60 ans selon des auteurs en 2000.Dans un modèle prédictif, la mortalité à 5 ans serait de 2,2% avant 40 ans, de 4% de 40 à 60 ans et estimée à 47,8 % après 60 ans. Les événements hémorragiques fatals concerneraient jusqu’à 12 % des patients selon les études, en cas de PTI réfractaire à la splénectomie avec un taux de plaquettes inférieur à 30 × 10⁹/l. Les études épidémiologiques précisent aussi le risque hémorragique. Sept fois sur 10, il y a peu de signes cliniques cutanés et aucune hémorragie. Ce n’est que dans 3% des cas qu’il existe une hémorragie importante, épistaxis, gingivorragie, hématurie ou hémorragie digestive. Le risque principal, l’hémorragie cérébroméningée, reste faible 1 % avec décès 1 fois sur 2 .
PHYSIOPATHOLOGIE
La physiopathologie du PTI est complexe, associant des anomalies centrales de production plaquettaire, insuffisante en réponse à la thrombopénie périphérique, à une réponse immunitaire humorale et cellulaire inadaptée. L’environnement et le terrain génétique interviennent dans la genèse de la pathologie, bien que le facteur déclenchant initial soit inconnu .
Les cellules dendritiques et probablement de façon encore plus importante les macrophages spléniques, sont capables de présenter des auto-antigènes dérivés des plaquettes. Cela permet l’activation des lymphocytes TCD4+ autoréactifs, dont la coopération avec les LB entraîne une production d’auto-Ac. Ces auto-Ac, en reconnaissant certaines glycoprotéines membranaires, dont la GPIIb/IIIa, facilitent la phagocytose des plaquettes par le système phagocytaire splénique. Un défaut de production médullaire de plaquettes est lié d’une part à une ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac) et CDC (cytotoxicité dépendante du complément) dirigées contre les mégacaryocytes qui expriment la GPIIb/IIIa. D’autre part, ce défaut de production est lié à une diminution des concentrations en thrombopoiétine (TPO). Il existe aussi un déséquilibre de l’expression des molécules pro-et anti apoptotiques responsables d’une apoptose accrue des mégacaryocytes et des plaquettes, et à l’inverse, d’une résistance des lymphocytes T autoréactifs. Un déficit périphérique et médullaire, fonctionnel et/ou quantitatif des T reg, se traduit par un défaut de régulation de la réponse immunitaire. L’orientation vers une réponse Th1 permet l’activation des lymphocytes T cytotoxiques, dont le recrutement médullaire est favorisé par la surexpression de la molécule d’adhésion VLA-4 et le récepteur de chémokine CX3CR1. L’augmentation de diverses cytokines dont B-cell Activating Factor (BAFF) qui active les LB, et GM-CSF, qui participe à l’activation des macrophages entraîne une hyperstimulation de ces cellules. Enfin, des prédispositions génétiques interviennent, notamment liées à un polymorphisme des récepteurs au fragment Fc des immunoglobulines et des glycoprotéines plaquettaires.
Facteurs environnementaux
Plusieurs facteurs environnementaux peuvent participer au déclenchement du PTI. Il existe une association entre PTI et diverses infections virales, notamment le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), hépatite C, Cytomégalovirus (CMV) et Epstein Bare Virus (EBV). Ces infections virales peuvent déclencher une dysrégulation cellulaire T (VIH), une stimulation polyclonale des lymphocytes B (EBV), et stimuler le système phagocytaire mononucléé (14) (15). Des phénomènes de mimétisme moléculaire ont été évoqués. Des études japonaises et italiennes ont montré que l’infection par Helicobacter pylori (H.p) peut être associée au PTI. L’éradication de cette bactérie peut occasionnellement entraîner une guérison de la thrombopénie .
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Table des matières
INTRODUCTION
I. CONSIDERATION GENERALE
I.1. Les plaquettes
I.2. Les facteurs responsables de la thrombopénie
I.3. Le purpura
II. DEFINITION
III. EPIDEMIOLOGIE
IV. PHYSIOPATHOLOGIE
IV.1 Facteurs environnementaux
IV.2 Dysrégulation immunitaire
IV.2.1.Immunité humorale
IV.2.2. Immunité cellulaire
IV.2.3. Implication des lymphocytes T régulateurs (T reg)
IV.3. Réponse médullaire inadaptée
V. SEMEIOLOGIE
V.1. Type de description : PTI modéré chez un homme jeune de 40 ans
V.1.1. Circonstance de découverte
V.1.2. Signes cliniques
V.1.3. Signes paracliniques
V.2. Formes cliniques
V.2.1. Selon l’âge
V.2.1.1. Enfant
V.2.1.2. Sujets âgés
V.2.2 Selon terrain
V.2.3. Selon l’évolution
V.2.3.1. Forme aiguë
V.2.3.2. Forme chronique et réfractaire
V.2.3.3. Formes compliquées
VI. DIAGNOSTIC
VI.1. DIAGNOSTIC POSITIF
VI.1.1. Anamnèse et examen physique
VI.1.1.1. Anamnèse
VI.1.1.2. Examen physique
VI.1.2. Examen paraclinique
VI.2. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
VI.2.1. Autres causes de thrombopénie périphérique
VI.2.2. Causes de thrombopénie centrale
VI.3. DIAGNOSTIC DE GRAVITE
VII. TRAITEMENTS
VII.1. Buts
VII.2. Moyens
VII.2.1. Non médicamenteux
VII.2.2. Médicamenteux
VII.2.2.1. Médicaux
VII.2.2.1.1. Les corticoïdes
VII.2.2.1.2. Les immunoglobulines intraveineuses : Tégelline
VII.2.2.1.3. Les Ig anti-D (Naréad)
VII.2.2.1.4. Dapsone (Disulone®)
VII.2.2.1.5. Danazol (Danatrol®)
VII.2.2.1.6. Les immunosuppresseurs
VII.2.2.1.7. L’anticorps monoclonal humanisé : rituximab
VII.2.2.1.8. Les agonistes des récepteurs de la TPO
VII.2.2.1.9. La transfusion plaquettaire
VII.2.2.2. Chirurgicaux
VII.3. Indications
VII.3.1. Selon les formes cliniques
VII.3.1.1. Traitement d’urgences
VII.3.1.2. En dehors des urgences
VII.3.1.2.1. Selon le score hémorragique
VII.3.1.2.2. Selon le nombre de plaquettes
VII.3.1.3. Traitement d’entretien
VII.3.1.4 Traitement des formes réfractaires
VII.4. Résultats
VII.5. Evolution et pronostic
CONCLUSION
