Soutenance mémoire
Développement du placenta
Le placenta est un organe qui relie la mère à l’embryon, il fait partie des annexes embryo-fœtales,qui sont composés du cordon ombilical, du pl acenta, des membranes amniotiques enveloppant le sac amniotique occupé par le liquide amniotique et l’embryon puis le fœtus. C’est un organe éphémère mais indispensable aux échanges entre la mère et son bébé. (Figure 4)
La formation du placenta est induite par le blastocyste logé dans l’endomètre qui provoque la réaction déciduale de la paroi utérine. Cette transformation de la muqueuse utérine est dépendante de la stimulation d’hormones sécrétées par le placenta et l’ovaire [9]. La différenciation du placenta par la formation de lacunes vasculaires qui sont alimentées par le sang maternel déversé par les artères spiralées. La circulation fœto-placentaire commence à être fonctionnelle vers la 3 ème semaine de gestation lorsque les vaisseaux fœtaux font communiquer le placenta avec les tissus du corps de l’embryon. Le développement du placenta continue pendant toute la gestation pour s’adapter aux besoins métaboliques de l’embryon en croissance. La circulation placentaire se divise en deux circulations distinctes, la circulation fœtale et la circulation maternelle, qui sont séparées par la barrière placentaire [9,10]. Cette barrière contrôle les échanges métaboliques entre l’embryon et la mère, et protège l’embryon puis le fœtus d’une grande partie des toxiques et pathogènes (bactéries, virus) auxquels la mère est exposée. Mais elle ne peut être étanche puisque c’est au travers du placenta que se font les échanges de substances entre mère et embryon. En fonction de leur poids moléculaire et plus ou moins grande solubilité dans le sang. Certaines substances toxiques (alcool, médicaments, toxines microbiennes, virus, parasites) peuvent traverser la barrière et causer des malformations chez l’embryon (retard de développement, retard mental, anomalies de formation des organes) [10,11].
Structure du placenta à terme
A terme, le placenta normal a la forme d’un disque de 15 à 20 centimètres de diamètre, de 2 à 3 centimètres d’épaisseur. Il pèse de 400 à 600 grammes, soit 1/6 du poids du fœtus. Il se prolonge sur les cotés par les membranes ovulaires (chorion, amnios). La face maternelle, collée à l’utérus, comprend la plaque basale, qui correspond à la muqueuse utérine transformée (caduque), puis la plaque choriale, solidement ancrée dans la muqueuse utérine par des villositéscrampons. D’autres villosités sont situées entre ces deux plaques, chacune, tapissée par une paroi, contenant une artériole et une v einule. La face fœtale, sur laquelle s’insère le cordon ombilical, qui relie le placenta au fœtus, est lisse, luisante, tapissée par l’amnios transparent, sous lequel courent les vaisseaux placentaires.
PASSAGE TRANSPLACENTAIRE DES MEDICAMENTS
La plupart des échanges pharmacologiques passent par le placenta.Par l’intermédiaire des circulations maternelle et fœtale, très peu de transferts directs se produisent entre le compartiment maternel et la cavité amniotique, et la plupart des produits atteignant la cavité amniotique après une administration à la mèredoivent d’abord être présents dans la circulation fœtale. De même, certains médicaments passent le placenta vers le compartiment fœtal et ne sont pas retrouvés dans le liquide amniotique.
Caractéristiques du placenta humain
Le placenta humain se caractérise comme suit :
Hémochorial : il érode l’endothélium des vaisseaux sanguins et entre en contact avec le sang maternel et ce, à partir du 11 ème jour de la grossesse.
Discoïdal : il est implanté sous forme de disque.
Décidual : l’expulsion du placenta entraine la chute de caduques ou décidues d’une part et une hémorragie d’autre part.
Pseudo-cotylédone : les villosités placentaires sont regroupées en amas, sous forme de cotylédons.
La structure du placenta fait que les circulations sanguines maternelles et fœtales restent distinctes et non communicantes jusqu’à la délivrance.
Mécanisme du passage transplacentaire des médicaments
Diffusion passive
La diffusion passive est le mécanisme qui assure le passage transplacentaire de la plupart des médicaments. La membrane placentaire se comporte comme une membrane semi-perméable. La vitesse à laquelle les molécules sont transférées par diffusion passive répond à la loi de Fick.
Le passage d’une molécule à travers une membrane semi-perméable dépend de l’épaisseur de la membrane (X), de sa surface (A), de la concentration de la molécule de part et d’autre de la membrane (Cm : concentration sanguine maternelle de la molécule ; Cf : concentration sanguine fœtale de la molécule) et de la constante de diffusion (K) de cette molécule. La vitesse de diffusion est égale à : KA (Cm – Cf) / X. Ce mécanisme ne consomme pas d’énergie et n’est pas bloqué par d’autres molécules [18, 19, 20].
Diffusion facilitée
La diffusion facilitée met en jeu un système de transporteur spécifique et permet le transfert des molécules dans le sens du gradient de concentration à une vitesse plus grande que celle prédite par la loi de Fick. Ce transfert est le plus souvent stéréospécifique, il peut être inhibé par un analogue structural. Il a été invoqué pour le bromure de pancuronium dont le transfert est diminué parl’administration concomitante de chlorure de succinycholine et pour la céphalexine (mise en évidence in vitro) [21].
Transport actif
Le transport actif requiert également un transporteur spécifique, mais il permet, en revanche, d’assurer le transport de molécules contre un gradient de concentration et nécessite un apport d’énergie. Très peu de médicaments sont transférés par ce mécanisme, qui semble ne concerner que des molécules endogènes comme les aminoacides, la créatine, le sodium, le calcium et le phosphate. Certains éléments permettent de penser que le transfert des molécules voisines de molécules endogènes comme la méthyl-dopa et les antimitotiques (5 fluoro-uracile) s’effectue selon ce mécanisme.
Endocytose
L’endocytose permet le passage des macromolécules à travers le placenta.On observe une augmentation de la concentration en récepteurs spécifiques au niveau de la membrane, ceci étant influencé par la présence du ligand et possible grâce à la fluidité membranaire. On note la formation d’un puit recouvert, c’est « l’invagination » avec un feutrage sous membranaire.
Ce feutrage est composé de 2 types de molécules: « l’adaptine » qui sert à maintenir en place les récepteurs lors de l’invagination, et la « clathrine » qui structure la future vésicule d’endocytose qui se forme. Quand l’ensemble de la vésicule est formée, on obtient la vésicule d’endocytose à proprement parler.
Elle peut pénétrer au niveau cellulaire grâce au cytosquelette.
Au fur et à mesure, la vésicule perd son feutrage, il y a alors recyclage de ses éléments au niveau de la membrane pour permettre un nouveau cycle. Lavésicule poursuit son chemin jusqu’à sa cible.
Facteurs influençant le transfert placentaire
Age gestationnel
L’épaisseur et la surface, aussi bien que laperméabilité du placenta varient au cours de la gestation, expliquant que l’âge gestationnel influence le transfert des médicaments sur le fœtus. Sur le plan anatomique, le poids du placenta augmente beaucoup plus rapidement, en début de grossesse, que celui du fœtus.
Ensuite, la croissance du fœtus continue alors que celle du placenta se ralentit, de telle sorte que vers le milieu de gestation le poids du fœtus excède celui du placenta. A terme, le poids du placenta ne correspond plus qu’à 14% du poids de fœtus. Sur le plan histologique la vascularisation se modifie au cours de la gestation facilitant les échanges fœto -maternels. Les terminaisons deviennent plus minces, les capillaires deviennent plus larges et plus intimement accolés à la surface des parois villeuses.
L’épaisseur des membranes passe ainsi de 25µm en début de gestation à 2µm à terme. La surface d’échange passe de 3,4 m² à la 28 ème semaine à la 12,6 m² à la 40 ème semaine.
Liaison aux protéines plasmatiques
Les liaisons protéiques et/ou tissulaires de part et d’autre d’une membrane sont un facteur limitant du transfert transmembranaire. Pour un même médicament, les liaisons aux protéines plasmatiques diffèrent souvent dans les compartiments maternel et fœtal. En effet, les concentrations en protéines liantes et l’affinité de leurs sites de liaisons pour un médicament donné diffèrent dans les deux compartiments. Les concentrations des diverses protéines plasmatiques augmentent progressivement chez le fœtus au cours de la grossesse. Aterme, les concentrations en albumine plasmatique sont voisines des concentrations maternelles mais celles de la glycoprotéine acide sont nettement plus faibles chez le fœtus. En revanche, l’affinité des protéines fœtales est réduite, et il en résulte, malgré une concentration plasmatique plus faible, une concentration de la forme libre à l’équilibre égale de part et d’autre du placenta. Il est très difficile de prévoir quel sera le passage transplacentaire d’une molécule en se basant sur la seule connaissance de son pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques.
Caractéristiques hémodynamiques de la circulation placentaire
Le flux sanguin placentaire conditionne la quantité de médicament disponible localement pour un transfert placentaire. Ses variations modifient le passage rapide dit « flux-dépendant » de certaines molécules non ionisées et très liposolubles, mais n’altèrent pas celui de molécules transférées lentement car fortement ionisées et peu liposolubles.
Différents facteurs peuvent influencer les débits sanguins placentaires maternel et fœtal:
* l’obstruction des vaisseaux qui se produit pendant les contractions utérines au cours du travail spontané.
* l’administration de substances vaso-actives telles que les catécholamines, l’angiotensine II.
* la lidocaïne, qui entraine une bradycardie fœtale et peut freiner le retour fœto-maternel de ce produit, en diminuant le débit sanguin fœtale [24].
pH
En fin de gestation, le pH sanguin fœtal est d’environ 0,1 à 0,15 unités inférieures au pH sanguin maternel. Ce gradient de pH favorise l’accumulation des médicaments basiques du coté fœtal et, à l’inverse, diminue la concentration des médicaments acides du coté fœtal. Une acidose fœtale, peut augmenter ce gradient de pH et peut entrainer une accumulation de molécules basiques comme la bupivacaine du coté fœtal [25].
Biotransformation des médicaments au niveau placentaire
Généralités sur le métabolisme des médicaments
Les médicaments sont le plus souvent des substances hydrophobes qui, après administration, doivent être transformées en composés hydrophiles afin de faciliter leur élimination urinaire et biliaire.
Le métabolisme hépatique des médicaments et des xénobiotiques est classiquement divisé en deux phases successives. Au cours de la phase I, les médicaments subissent des réactions d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse.
Cette première étape du métabolisme, dite de fonctionnalisation, est largement dominée par les réactions d’oxydation catalysées par les cytochromes P450 dont la propriété caractéristique est de pouvoir métaboliser une grande variété de substrats, stéroïdesendogènes, médicaments et xénobiotiques exogènes.
Ces réactions peuvent aboutir à la formation de composés réactifs, souvent toxiques, dont l’accumulation est dangereuse pour l’organisme. Dans un second temps, phase II du métabolisme, les médicaments subissent des processus de détoxication et des réactions de conjugaison pour aboutir à des métabolites inactifs. Ils consistent à adjoindre au médicament un radical de poids moléculaire élevé afin d’augmenter la polarité de la molécule. La qualité et la vitesse d’élimination des médicaments sont donc dépendantes de l’équilibre entre les réactions de phase I et phase II.
Métabolisme placentaire des médicaments
Les biotransformations réalisées par le placenta sont nombreuses, classées en phase1 (fonctionnalisation) et phase 2 (conjugaison). Étudiées in vitro, elles sont faibles par rapport à celles du foie. Parmi les activités cytochromes P450, l’activité P450 19A1 (aromatase), responsable de la conversion placentaire des androgènes en œstrogènes, est importante. L’activité cytochrome P450 1A1, responsable du métabolisme des hydrocarbures aromatiques, est fortement induite chez les femmes enceintes qui fument. Les données concernant les réactions de phase 2 sont limitées. Une activité glutathion S-transférase a été détectée, l’influence du métabolisme placentaire sur le transfert des médicaments parait donc limitée, sauf dans le cas des stéroïdes. En revanche, certaines activités sont fortement inductibles, par le tabac notamment. Les conséquences fœtales de ces inductions enzymatiques sont à l’étude [18].
Influence des facteurs maternels sur le passage transplancentaire
Les concentrations plasmatiques fœtales des médicaments qui traversent le placenta dépendent directement des concentrations plasmatiques maternelles, donc de leur pharmacocinétique chez la mère et leur mode d’administration.
Pharmacocinétique maternelle
Toutes les étapes du devenir des médicaments dans l’organisme sont modifiées pendant la grossesse.La durée de vidange gastrique augmente alors que la motilité intestinale diminue.
PRINCIPES DE LA TERATOLOGIE HUMAINE : LE RISQUE MEDICAMEUTEUX
Définition
On définit tératogène tout médicament, substance chimique, virus ou polluant qui perturbe le développement normal de l’embryon et du fœtus. La tératologie est donc l’étude des anomalies du développement fœtal, que ce soit sur le plan structurel ou fonctionnel, avec ses manifestations typiques telles que le développement fœtal insuffisant, l’avortement ou la mort in utero, l carcinogénèse et les malformations [4].
Rappel historique
La tératologie est née de l’anatomie descriptive des fœtus malformés et s’est ensuite développée pour devenir un domaine multidisciplinaire complexe, touchant à la clinique, à l’épidémiologie, à la pharmacologie, à l’embryologie et à la biologie cellulaire et moléculaire [4].
Historiquement, le tératogène le plus connu est la thalidomide, un hypnotique-sédatif également utilisé dans le traitement de la lèpre et de la tuberculose. Ce désastre des années 1960 a démenti l’idée, autrefois très répandue, selon laquelle le placenta pouvait protéger le fœtus contre les médicaments. En effet, à la suite de son administration, entre le 27 ème et le 42 ème jour après la conception, de graves malformations aux membres sont apparues avec, en dehors de cet intervalle, des anomalies cardiaques et rénales. Bien que 20 à 30 % des fœtus aient été atteints de manière caractéristique. L’effet tératogène est resté méconnu pendant des années, engendrant par la suite la crainte que n’importe quel médicament pris au cours de la grossesse puiss e représenter un danger. La plupart des tératogènes ne provoquent en effet pas de malformations d’une incidence comparable à celle de la thalidomide, et des lésions aussi typiques, ce qui rend difficile leur identification immédiate.
Ainsi, moins de 30 médicaments sont actuellement connus pour être certainement tératogènes chez l’homme aux doses thérapeutiques, et peu d’entre eux sont d’usage courant [29, 30]. D’autres médicaments précédemment considéréstératogènes tels que le diazépam, les contraceptifs oraux, les spermicides, les salicylés et la dioxylamine associée à la pyridoxine (Bendectin ® ) ont par la suite été reconnus comme surs grâce à des études plus approfondies [30, 31, 32].
Dans les années 1970, un procès avait été engagé aux Etats-Unis contre le laboratoire producteur du Bendectin ®, antiémétique connu, parce qu’il était considéré tératogène. Le médicament fut donc retiré du marché en 1982, privant ainsi les femmes américaines d’antiémétiques approuvés par la Food and Drug administration (FDA) pendant de nombreuses années, ce qui eut pour conséquences l’augmentation des hospitalisations pour vomissements gravidiques. Des médicaments similaires n’ont pas été interdits dans d’autres pays car l’absence de danger a été démontrée [33].
Après ces expériences, on a estimé qu’il serait suffisant d’équité les substances comme tératogènes pour en éviter l’administration pendant la grossesse. Mais cette stratégie s’est révélée insuffisante quand l’Isotrétinoïne fut introduite pour le traitement de l’acné dans les années 1980. Cette substance, bien que clairement définie comme étant tératogène sur la notice, a frappé de nombreuses familles, par ignorance ou parce que la grossesse n’avait pas été prévue, ou en raison de l’échec du moyen contraceptif utilisé. Les anomalies congénitales ainsi provoquées furent très graves, touchant l’oreille, le cerveau, le cœur et le thymus. Un véritable programme de prévention fut donc mis en place en 1989 : le RetinoïdPregnancyPrevention Program comprenant un processus de consensus informé détaillé sur la nécessité d’une contraception efficace [34].
Cependant, aujourd’hui encore, les dérivés de ce médicament représentent un important risque tératogène chez les patientes fertiles.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GROSSESSE ET PRINCIPES DE PHARMACOLOGIE FŒTO-MATERNELLE
I. RAPPELS EMBRYOLOGIQUES
I.1 Développement embryonnaire
I.2 Développement du placenta
I.3 Structure du placenta à terme
II. PASSAGE TRANSPLACENTAIRE DES MEDICAMENTS
II.1 Caractéristiques du placenta humain
II.2 Mécanisme du passage transplacentaire des médicaments
II.2.1 Diffusion passive
II.2.2 Diffusion facilitée
II.2.3 Transport actif
II.2.4 Endocytose
II.3 Facteurs influençant le transfert placentaire
II.3.1 Age gestationnel
II.3.2 Liaison aux protéines plasmatiques
II.3.3 Caractéristiques hémodynamiques de la circulation placentaire
II.3.4 pH
II.4 Biotransformation des médicaments au niveau placentaire
II.4.1 Généralités sur le métabolisme des médicaments
II.4.2 Métabolisme placentaire des médicaments
II.5 Influence des facteurs maternels sur le passage transplacentaire
II.5.1 Pharmacocinétique maternelle
II.5.2 Modalité d’administration des médicaments
DEUXIEME PARTIE : PRINCIPES DE LA TERATOLOGIE HUMAINE
III. PRINCIPES DE LA TERATOLOGIE HUMAINE : LE RISQUE MEDICAMENTEUX
III.1 Définition
III.2 Rappel historique
III.3 Effet tératogène des médicaments
III.4 Les facteurs déterminants l’effet tératogène du médicament
III.4.1 Influence du stade du développement
III.4.2 Sensibilité génétique
III.4.3 Sensibilité spécifique de l’embryon
III.4.4 Dose tératogène
III.4.5 Influence des facteurs maternels
III.4.6 Influence des facteurs associés
III.5 Mécanisme d’action des médicaments tératogènes
III.5.1 Interférence avec les acides nucléiques
III.5.2 Diminution de l’apport d’énergie et d’osmolarité
III.5.3 Inhibition d’enzymes
III.5.4 Autres modes d’action
III.6 Différents risques encourus
III.6.1 Risques malformatifs
III.6.2 Effets tératogènes comportementaux
III.7 Méthodes d’évaluation des risques
III.7.1 Chez l’animal
III.7.2 Chez l’homme
III.8 Relation mutagenèse et tératogénèse
III.8.1 Les types de mutations
A. Les mutations géniques
B. Les mutations chromosomiques et génomiques
III.8.2 Origine des mutations
TROISIEME PARTIE : LES MEDICAMENTS TERATOGENES
IV. LES MEDICAMENTS TERATOGENES
IV.1 Médicaments tératogènes formellement contre-indiqués
IV.2 Médicaments tératogènes que l’on peut néanmoins utiliser en cours de la grossesse
IV.3 Médicaments pour lesquels un effet tératogène est soupçonné
IV.4 Médicaments dont les risques fœtaux et/ou néonatals nécessitent une prévention et/ou une surveillance, voire une contre-indication
IV.5 Aspects pratiques
IV.5.1 Démarche préventive
IV.5.2 Démarche prospective
IV.5.3 Démarche rétrospective
QUATRIEME PARTIE : ROLE DU PHARMACIEN D’OFFICINE DANS LA PREVENTION
V. ROLE DU PHARMACIEN D’OFFICINE DANS LA PREVENTION
A. Rôle d’éducateur sanitaire
B. Hygiène de la grossesse
C. Conseils du pharmacien lors de la délivrance de médicaments à la femme enceinte
1. La délivrance de médicaments hors prescription médical
2. Délivrance de médicaments sur prescription médicale
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
