Soutenance mémoire
LE SANG
Le sang, liquide hétérogène, est un tissu conjonctif constitué d’un milieu extracellulaire abondant, le plasma, et d’éléments figurés :
– Les hématies ou érythrocytes ou globules rouges
– Les leucocytes ou globules blancs
– Les plaquettes ou thrombocytes
Ces éléments figurés sont issus d’une cellule souche autorenouvelable, dite totipotente, présente en petite quantité dans la moelle osseuse. Sous l’influence de divers facteurs de croissance, elle prolifère et se différencie pour donner tous les types cellulaires rencontrés dans le sang. Les cellules sanguines sont donc, pour la plupart, des éléments de fin de lignées et donc la morphologie et les fonctions diffèrent :
– les hématies : cellules anucléées chez les mammifères, permettent par leur hémoglobine de transporter le dioxygène des poumons aux tissus
– les leucocytes : cellules nucléées, interviennent dans la réponse immunitaire non spécifique et spécifique
– les plaquettes : petits fragments cellulaires impliqués dans le processus d’hémostase .
Ces éléments sont normalement en nombre constant dans le sang : les pertes naturelles (vieillissement cellulaire ou destruction après fonction) ou pathologiques (hémorragie, agression bactérienne) sont compensées rapidement par une production continue et régulée, c’est l’hématopoïèse, définie comme l’ensemble des mécanismes assurant la production continue des diverses cellules sanguines (1).
Les éléments figurés du sang
L’hématie
Cellule anucléée de 7,5µm de diamètre et de 2 µm d’épaisseur moyenne, l’hématie se présente comme un disque biconcave. Son volume est d’environ 90 µm3 .La face interne de la membrane plasmique est tapissée d’un squelette protéique très particulier, composé notamment de protéines telles que l’acrine, la spectrine, l’ankirine. Ce réseau, continu, souple et solide, donne à l’hématie sa forme caractéristique mais aussi sa plasticité et sa déformabilité, lui permettant ainsi de parcourir tout un réseau capillaire extrêmement étroit. Une hématie normale, libérée par la moelle osseuse dans le sang, circule pendant 120 jours. Au bout de cette phase, par incapacité à renouveler son stock enzymatique et à maintenir l’intégrité de sa membrane, elle présente des altérations membranaires et sera phagocytée par les macrophages tissulaires de la moelle osseuse et de la rate (hémolyse physiologique tissulaire).L’hématie, cellule sans noyau ni organites, peut être comparée à un sac à hémoglobine (Hb), renfermant environ 30pg d’Hb. Elle est à l’état normal, saturée en Hb à 33% environ (2).
Les leucocytes
Les leucocytes comportent plusieurs variétés identifiées grâce à leur taille et à des caractères cytologiques mis en évidence sur frottis coloré au MGG. On distingue :
– Les granulocytes dont le noyau est segmenté ou polylobé qui renferment des granulations différenciées, spécifiques, et présentent des affinités tinctoriales bien définies lors de la coloration MGG. Ils regroupent les neutrophiles, éosinophiles et basophiles.
– Les lymphocytes dont le noyau n’est pas segmenté mais rond ou encoché, le cytoplasme ne présente pas de granulations (petit lymphocyte) ou présente quelques granulations azurophiles (grand lymphocyte).
– Les monocytes, à noyau segmenté, le plus souvent incurvé, contenant de fines granulations azurophiles.
Les thrombocytes
Ce sont les plus petits éléments figurés du sang. Ce sont des fragments cellulaires anucléés. Ils sont produits dans la moelle osseuse par fragmentation du cytoplasme granuleux d’une cellule médullaire : le mégacaryocyte. Un mégacaryocyte peut donner naissance à un très grand nombre de thrombocyte (entre 1 000 et 8 000).
Le plasma
Le plasma est une solution aqueuse renfermant :
– des ions qui règlent en grande partie la pression osmotique, l’équilibre acido-basique et la répartition de l’eau dans l’organisme, des protéines et quelques constituants organiques.
– des protéines qui peuvent être séparées en albumine, αglobulines (α1 et α2), β globulines selon leur mobilité électrophorétique.
L’HEMATOPOÏESE ET LE MICROENVIRONNEMENT HEMATOPOÏETIQUE
Généralités
L’hématopoïèse correspond à l’ensemble des mécanismes qui conduisent à la formation de cellules sanguines. Les cellules sanguines sont des cellules, pour la plupart, très différenciées dont la durée de vie est très courte (quelques heures pour les polynucléaires, quelques jours pour les plaquettes et quelques semaines pour les hématies). L’hématopoïèse assure donc une production importante de cellules sanguines, de l’ordre de 10¹³ cellules sanguines par jour. Cette production est assurée par les cellules souches hématopoïétiques et est contrôlée afin de maintenir constant le nombre de cellules sanguines malgré les variations de consommation importantes liées aux processus pathologiques (hémorragies, infection…). Chez l’homme, l’hématopoïèse fœtale a lieu au niveau du tissu conjonctif embryonnaire jusqu’au deuxième mois de vie, dans le foie fœtal du deuxième au sixième mois et devient médullaire à partir du quatrième mois. Après la naissance, l’hématopoïèse a lieu exclusivement dans la moelle osseuse (1,2).
Cellules hématopoïétiques
L’hématopoïèse comporte 4 compartiments (figure 1) :
– les cellules souches pluripotentes : cellules très primitives ayant un haut pouvoir de prolifération, capables d’auto renouvellement et de différenciation vers toutes les lignées hématopoïétiques.
– les progéniteurs : cellules capables de proliférer sans s’autorenouveler et de se différencier. Ces cellules sont déjà engagées vers une seule lignée cellulaire : BFU-E et CFU-E pour la lignée érythroblastique, BFU-Meg et CFU-Meg pour la lignée mégacaryoblastique, CFU-M pour la lignée granulomonocytaire, progéniteurs B et T pour les lymphocytes B et T.
– les précurseurs : cellules morphologiquement identifiables, correspondant à des cellules en cours de maturation avant leur passage dans la circulation sanguine.
– les cellules matures : cellules fonctionnelles qui circulent dans le sang.
Régulation de l’hématopoïèse
Les cellules souches de la moelle osseuse font partie des éléments indispensables à une hématopoïèse efficace. Deux éléments jouent également un rôle important dans la régulation de l’hématopoïèse, les facteurs de croissance et le microenvironnement médullaire.
Les facteurs de croissance
L’étude des cellules souches par culture de moelle in vitro a montré la nécessité de facteurs de croissance hématopoïétiques pour la survie, la différenciation, la multiplication et la maturation des cellules hématopoïétiques. Actuellement, au moins 30 facteurs de croissance ont été identifiés et leur gène cloné. Les facteurs de croissance hématopoïétiques sont des glycoprotéines agissant comme des hormones hématopoïétiques. A l’exception de l’érythropoïétine (Epo), elles sont synthétisées par un grand nombre de cellules présentes dans divers organes comme les cellules endothéliales, fibroblastes, monocytes, lymphocytes. Ils peuvent être divisés en 2 grands groupes principaux :
– les facteurs de régulation positive
– les facteurs de régulation négative
– Les facteurs de régulation positive
Les facteurs de régulation positive se divisent en deux grands groupes :
-les CSF (Colony Stimulating Factors) sont capables d’induire la formation des colonies de cellules hématopoïétiques. Parmi les CSF, on trouve l’IL-3 (Interleukine-3), le GM-CSF (Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor), le G-CSF (Granulocyte Colony stimulating Factor), le M-CSF (Macrophage Colony Stimulating Factor), l’Epo, la TPO (Thrombopoïétine) et l’IL-5. Certaines de ces molécules agissent sur des progéniteurs précoces et ne sont pas spécifiques d’une lignée donnée (GM-CSF et IL-3). D’autres ont une action restreinte à une lignée donnée et sont nécessaires à l’acquisition des caractères de différenciation spécifiques des cellules matures (Epo et IL-5).
-Les facteurs synergiques qui ne sont pas des CSF pour les précurseurs hématopoïétiques mais agissent en synergie avec ceux-ci. Ils seraient indispensables pour mettre en cycle les cellules hématopoïétiques primitives. Parmi les facteurs synergiques, on trouve l’IL-1, l’IL-6, le LIF (Leukemia Inhibitory Factor) et le SCF (Stem Cell Factor).
Les facteurs de régulation négative
La régulation négative de l’hématopoïèse reste mal connue. Les résultats issus des expériences in vitro doivent être interprétés avec une grande prudence, des actions très différentes pouvant en effet apparaître en fonction du système de culture utilisé. Plusieurs facteurs ayant une fonction de régulation négative ont cependant été caractérisés, parmi lesquels le TGF β (Transforming Growth Factor β), le TNFα, l’AcSDKP (Séraspénide) et le MIP 1α (Macrophage-Inflammatory Protein 1α). Ces facteurs de régulation négative inhibent l’entrée en cycle des cellules hématopoïétiques.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : CONSIDERATIONS THEORIQUES
I. Le sang
I.1. Les éléments figurés du sang
1. L’hématie
2. Les leucocytes
3. Les thrombocytes
I.2. Le plasma
II. L’Hématopoïèse et le microenvironnement hématopoïétique
II.1.Généralités
II.2.Cellules hématopoïétiques
II.3.Régulation de l’hématopoïèse
1-Les facteurs de croissance
2-Le microenvironnement médullaire
III. L’Erythropoïèse
III.1. Régulation de l’érythropoïèse
1. Cytokines régulant positivement l’érythropoïèse
2. Régulation positive de l’érythropoïèse
3. Régulation négative de l’érythropoïèse
4. Rôle des caspases dans la maturation terminale
5. Mécanismes de résistance à l’apoptose des érythroblastes
IV. Les Polyglobulies
IV.1. Définition de l’OMS
IV.2. Epidémiologie
IV.3. Pathogénie
1. Polyglobulie secondaire
– par hypoxémie tissulaire
– par sécrétion inappropriée d’érythropoïétine
2. Polyglobulie primitive
– Polyglobulie physiologique du nouveau-né
– Maladie de Vaquez
– Polyglobulie primaire familiale et congénitale
(PFCP)
3. Erythrose pure ou idiopathique
IV.4. Circonstances de découverte
IV.5. Critère de diagnostic
IV.6. Orientation étiologique
IV.7. Diagnostic différentiel
IV.8. Traitement
1. Polyglobulies secondaires
2. Maladie de vaquez
IV.9. Evolution et pronostic
DEUXIEME PARTIE : DESCRIPTION DES CAS DE POLYGLOBULIE
TROISIEME PARTIE : COMMENTAIRES ET DISCUSSION
SUGGESTIONS ET PERSPECTIVES
CONCLUSION
ANNEXES
