Les effets neurobiologiques de la rTMS

Les effets neurobiologiques de la rTMS

La stimulation magnétique transcrânienne répétée chez l’humain

La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est une méthode de plus en plus utilisée comme traitement non invasif d’un nombre sans cesse grandissant de conditions différentes (Lefaucheur, 2014). Bien que comparativement à la psychopharmacologie, la psychothérapie et à l’électroconvulsivothérapie (ECT) elle n’en soit qu’à ses balbutiements, la rTMS est devenue un traitement efficace reconnu pour la dépression majeure réfractaire aux traitements. Avec une stimulation relativement focalisée et une calibration des paramètres adéquats, la rTMS a prouvé être un outil capable d’avoir un impact sur les substrats neuronaux et le comportement des patients.Bien qu’en quelques décennies seulement, les connaissances reliées aux différents effets neurobiologiques et comportementaux de la rTMS aient avancé à grands pas, son impact sur la mécanique cellulaire et moléculaire du cerveau à long terme demeure pour l’instant peu étudié. Des connaissances plus approfondies à ce sujet permettraient d’améliorer et personnaliser son utilisation clinique en plus d’optimiser de potentielles combinaisons avec certaines thérapies pharmacologiques et psychothérapeutiques.

L’historique de la (r)TMS

Bien que la première tentative d’utiliser la TMS comme outil dans le but d’engendrer des changements comportementaux datent de la fin du 19e siècle (D’Arsonval, 1896), c’est en 1980 que l’ère moderne de la TMS prend son essor avec les efforts d’une équipe anglaise qui, muni d’un dispositif de stimulation non invasif, réussi à provoquer des contractions musculaires chez des sujets humains suite à une stimulation du cortex moteur (Merton et Morton, 1980). Après diverses spéculations avançant que la TMS pouvait avoir un impact sur l’humeur de certains patients, Hofflich observa pour la première fois une amélioration légère des symptômes chez un patient souffrant de dépression majeure suite à un traitement de TMS répétée (rTMS) échelonné sur 10 séances (Hofflich et al., 1993). Ces résultats furent rapidement reproduits et confirmés par les études de George et al., (1995) et Pascual-Leone et al., (1996). Ces découvertes permirent d’ouvrir la porte à l’étude non invasive des fonctions corticales, de l’excitabilité des neurones et ses impacts subséquents sur le comportement chez les patients cliniques atteints de troubles neurologiques et psychiatriques.
 Le mécanisme d’action de la TMS
Le mécanisme de la TMS repose sur deux principes électromagnétiques, le théorème d’Ampère et la loi de Faraday (Burt et al., 2002; Gaynes et al., 2014). Le premier consiste en la génération d’un champ magnétique à l’aide d’un courant électrique alternatif et le second transforme ce même champ magnétique en courant électrique. Le courant électrique alternatif initial est transformé en champ magnétique à l’intérieur d’une bobine métallique (figure 1). Cette dernière est posée à l’endroit désiré du cuir chevelu du patient. Ce champ magnétique, d’une puissance de 1,5-3,0 Tesla et de l’ordre des millisecondes (George et Aston-Jones, 2010) traverse ensuite librement le cuir chevelu et le crâne et induit un courant électrique dans la région du système nerveux localisé en périphérie sous la bobine (Burt et al., 2002; Gaynes et al., 2014).Ce processus peut être appliqué pour induire une seule pulsation électromagnétique (single pulse TMS) comme dans le cas de Merton et Morton en 1980, mais l’utilisation de la TMS comme outil de traitement expérimental et psychiatrique se fait généralement davantage sous forme de stimulation répétée, la rTMS, une technique qui consiste à induire une série de pulsations électromagnétique à intervalle régulier. Les paramètres d’un traitement rTMS comprennent l’intensité de la stimulation, la fréquence de la stimulation, le nombre de séquence, le nombre de pulsations par séquence et l’intervalle entre chaque séquence. La fréquence de la stimulation varie entre faible (< 1 Hz) et élevée (˃ 1 Hz), mais est habituellement située entre 5 et 20 Hz. Par le passé, un traitement à faible intensité et à haute intensité était respectivement considéré comme inhibiteur et excitateur, mais de plus en plus, la recherche observe que les caractéristiques neurobiologiques propres à l’individu, la région stimulée et le trouble à traiter ont une influence non négligeable dans les résultats de la stimulation (Gorelick et al., 2014).

L’utilisation de la rTMS dans le traitement des troubles psychiatriques

En plus d’être utilisée comme outil de traitement expérimental pour certaines conditions neurologiques telles que la douleur chronique, le rétablissement post-AVC et la maladie de Parkinson (Khedr et al., 2005a; Kedhr et al., 2005b; Hamada et al., 2008), la recherche clinique en psychiatrie utilise la rTMS depuis plus de 20 ans (Rossi et al., 2009). Zyss (1992) a été le premier à avancer que la rTMS pouvait être utilisée comme méthode de traitement non invasive en psychiatrie, et depuis ce temps, une multitude de troubles tels l’addiction, le trouble de stress post-traumatique (PTSD) et le trouble obsessionnel compulsif (OCD) ont observé des résultats positifs suivant un traitement rTMS (Cohen et al., 2004; Berlim et al., 2013; Salling et Martinez, 2016). À ce jour, en lien avec la rTMS, de tous les troubles psychiatriques, c’est la dépression qui a bénéficié du plus de recherches (Dunlop et al., 2015). Plusieurs dizaines de recherches à contrôle aléatoire à grande échelle ont confirmé l’impact de la rTMS sur la dépression majeur (MDD) (O’Reardon et al., 2007).

Les risques associés à l’utilisation de la rTMS

En général, la rTMS est une technique considérée comme sécuritaire et sans effets secondaires durables dans le temps (George et Aston-Jones, 2010). Comparativement à d’autres traitements comme l’ECT ou la pharmacologie, la rTMS fait bonne figure si l’on prend en compte les effets indésirables et secondaires reliés à son utilisation (O’Reardon et al., 2007). Bien que les convulsions soient les effets indésirables les plus sévères associés à la rTMS, jusqu’à maintenant, la prévalence de cette incidence est de 0,1 %, ce qui rend le risque moins important que la prise d’antidépresseurs conventionnels (Rossi et al., 2009; George et al., 2014). Sinon, une proportion de 10 à 30% des utilisateurs peut présenter des effets secondaires mineurs comme des tics faciaux, des maux de tête ou du tinnitus (Burt et al., 2002). Ces effets secondaires sont néanmoins confinés au temps de la stimulation et ne perdurent généralement pas suite au traitement (Gaynes et al., 2014). Il est à noter que le risque d’effets secondaires peut être augmenté par certaines combinaisons d’intensité, de fréquence, de durée et d’intervalle

L’approbation des organismes de santé publique dans le traitement du trouble de la dépression majeure

Au Canada, le traitement rTMS a été reconnu par Santé Canada en 2002 comme antidépresseur chez les individus souffrant de MDD (Kennedy et al., 2009).En 2007, une étude américaine, australienne et canadienne sur les effets de la rTMS à haute fréquence (HF rTMS) sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche (DLPFC) comme traitement de la MDD permit d’observer des effets antidépresseurs significatifs comparativement au placebo suite à un traitement rTMS de 4 à 6 semaines (O’Reardon, 2007). Un an plus tard, suite à ces résultats positifs et à d’autres études subséquentes (Lisanby et al., 2009; George et al., 2010), la Food and Drug Administration (FDA) donna son approbation au dispositif Neuronetics NeuroStar TMS Therapy System comme traitement antidépresseur adéquat aux individus atteint de la MDD. Pour un tel traitement, la recommandation officielle de la FDA s’adresse à une population n’ayant pas répondu à au moins un antidépresseur après un essai d’une durée et d’une dose approprié (Gaynes et al., 2014).

Table des matières

RÉSUMÉ
ABSTRACT
TABLE DES MATIÈRES
LISTE DES FIGURES
LISTE DES ABRÉVIATIONS
REMERCIEMENTS
1. INTRODUCTION
1.1. La stimulation magnétique transcrânienne répétée chez l’humain
1.1.1. L’historique de la (r)TMS
1.1.2. Le mécanisme d’action de la TMS
1.1.3. L’utilisation de la rTMS dans le traitement des troubles psychiatriques
1.1.4. Les risques associés à l’utilisation de la rTMS
1.1.5. L’approbation des organismes de santé publique dans le traitement du trouble de la dépression majeure
1.2. La dépression majeure comme problème de santé publique
1.2.1. La dépression majeure résistante aux traitements et le succès de la rTMS
1.3. Les effets neurobiologiques de la rTMS
1.3.1. La recherche rTMS sur modèle animal
1.3.2. Un effet similaire à certaines drogues psychoactives
1.3.3. La modulation de l’acétylation des histones H3 et H4
1.3.4. Les effets épigénétiques de la HF rTMS
1.3.4.1. La diminution du taux de protéine PSD-95
1.3.4.2. L’augmentation du taux de protéine CDK5
1.3.4.3. L’augmentation des niveaux de récepteurs dopaminergiques D2
1.4. Le rôle de la sérotonine dans la MDD
1.4.1. Le tryptophane hydroxylase 2 : son impact sur la sérotonine du SNC et les troubles psychiatriques
1.4.2. Mise au point d’un modèle murin avec mutation et effets comportementaux
1.5. Hypothèses
1.6. Objectifs
1.7. Participation de l’étudiant au projet de recherche
2. MATÉRIEL ET MÉTHODES
2.1. Animaux
2.2. Conditions d’hébergement
2.3. Volet moléculaire
2.3.1. Protocole
2.3.2. Euthanasie et dissection
2.3.3. Séquençage ARNm
2.4. Volet comportemental
2.4.1. Protocole
2.4.2. Open Field Test
2.4.3. Marble Burying Test
2.4.4. Dark-Light Emergence Test
2.5. Analyses statistiques
3. RÉSULTATS
3.1. Volet moléculaire
3.2. Volet comportemental
3.2.1. Un traitement HF rTMS de 5 jours du cortex frontal n’affecte pas de façon significative le comportement des souris Tph2-/- lors du test Open Field
3.2.2 Un traitement HF rTMS de 5 jours du cortex frontal n’affecte pas significativement le comportement des souris Tph2-/- lors du test Marble Burying
3.2.3 Un traitement HF rTMS de 5 jours du cortex frontal n’affecte pas significativement le comportement des souris Tph2-/- lors du test Dark-Light Emergence
4. DISCUSSION
5. CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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