LES DIPHOSPHINES STEREOCHIMIQUEMENT RIGIDES

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Diphosphines comportant un seul type de chiralité.

Les diphosphines à chiralités centrales portées par les carbones.

De nombreuses diphosphines présentant des chiralités centrales ont été synthétisées depuis la DIOP et la DIPAMP. Pour illustrer la famille des diphosphines à chiralité centrale portée par des carbones, nous avons choisi la DUPHOS10 de Burk et coll., dans laquelle les phosphores sont inclus dans un cycle chiral saturé (schéma I.7).
Cette synthèse est réalisée en deux étapes à partir d’un diol chiral, énantiomériquement pur. Ce dernier réagit avec le chlorure de thionyle pour donner un sulfite cyclique oxydé en sulfate par RuCl3. Ce composé peut alors réagir, avec inversion de configuration, avec la diphosphine pour conduire au DUPHOS. L’inconvénient de cette synthèse est l’obtention du diol chiral de départ, qui doit soit être préparé au laboratoire, soit être disponible chez les revendeurs.
La (R,R)-Me-DuPHOS s’est avérée très performante en particulier pour l’hydrogénation asymétrique des alcènes catalysée par des complexes de ruthénium. Cette réaction est utilisée industriellement par Firmenich pour la synthèse d’une fragrance, la Paradisone®, utilisée en parfumerie11 (schéma I.8).

Les diphosphines à chiralités centrales portées par les phosphores.

En dépit du succès de la DIPAMP synthétisée par Knowles dans les années 1970, la famille des diphosphines chirales au phosphore est restée relativement pauvre jusqu’à la fin du XXème siècle, probablement à cause des difficultés liées à la synthèse asymétrique ou au dédoublement. Cependant, depuis 1998, un regain d’intérêt pour ce type de diphosphines chirales peut être observé.
Entre les années 1998 et 1999, Imamoto et coll. ont décrit deux nouvelles diphosphines chirales aux phosphores : le BisP*14 et la MiniPhos15, dont la synthèse est présentée sur le schéma I.9.

Diphosphines combinant plusieurs éléments de chiralité.

Afin d’obtenir des inducteurs asymétriques plus performants par effet d’amplification (augmentation du caractère chiral du complexe actif en catalyse), de nombreuses équipes ont élaboré des diphosphines combinant différents types de chiralité au sein de la même molécule.
Les diphosphines de type JOSIPHOS22, développées par Togni et coll., combinent chiralité centrale et axiale. Ces ligands, associés au rhodium ou à l’iridium, sont très actifs et sélectifs en hydrogénation asymétrique de doubles liaisons C=C et C=N. Cette réaction a été exploitée industriellement pour la synthèse d’un herbicide, le (R)-Métolachlore23. L’inducteur asymétrique utilisé est la XYLIPHOS dont la synthèse industrielle est présentée sur le schéma I.14.
Malgré le nombre important d’étapes nécessaires à la synthèse de ce composé, la difficulté de certaines étapes (dédoublement enzymatique, substitution nucléophile avec rétention totale de configuration, ortholithiation diastéréosélective) et la manipulation des phosphines sous atmosphère inerte, la XYLIPHOS est produit industriellement, à l’échelle de la centaine de kilogrammes, dans des réacteurs de 2500L. Cette diphosphine, associée à l’iridium, catalyse une étape clé d’hydrogénation asymétrique de doubles liaisons C=N dans la synthèse du (R)-Métolachlore. La capacité de production est actuellement de plus de 10000 tonnes par an (schéma I.15).

Les diphosphines stéréochimiquement dynamiques.

Depuis les années 1990, une approche différente de la catalyse asymétrique a vu le jour. Des applications récentes ont été décrites, n’utilisant plus uniquement des ligands chiraux énantiomériquement purs et stéréochimiquement rigides, mais également des ligands méso ou achiraux sans dédoublement préalable dans des applications en catalyse asymétrique25.
L’idée est d’associer, sur un centre métallique, un ligand méso ou achiral L et un ligand énantiopur L* pour former un complexe [M(L*)(L)]. Le degré d’interaction entre le ligand chiral et le ligand méso ou achiral dépendra de leur nature et de leur proximité au sein du complexe. Les conformations énantiomères du ligand L dans le complexe [M(L)] deviendront alors diastéréoisomères dans le complexe [M(L*)(L)], et différeront donc en énergie. Si cette interaction est forte, alors le ligand énantiopur L* pourra influer sur la conformation prise par L pour qu’il adopte préférentiellement une conformation chirale26 (schéma I.17).

Les diphosphines métallocéniques.

Malgré le potentiel présenté par les ligands tropos du type BIPHEP ou NUPHOS, leur barrière d’inversion relativement élevée conduit souvent à un mélange diastéréoisomérique de complexes.
Il serait donc intéressant d’avoir à disposition des ligands dont la barrière d’interconversion soit abaissée dans le complexe, de manière à avoir un équilibre plus rapide entre les différents isomères et ainsi favoriser un complexe thermodynamiquement plus stable, par ajout d’un inducteur asymétrique.

Le DPPF

Le bis(diphénylphosphino)ferrocène (DPPF) est une diphosphine ferrocénique (schéma I.34) connue depuis les années 197042. Cette diphosphine est achirale, mais elle peut adopter une configuration chirale dans la sphère de coordination d’un métal.
La barrière de rotation des cyclopentadiényles dans les complexes métallocéniques est faible quand ceux-ci ne sont pas substitués par des groupements encombrants et peut être mise à profit pour réaliser un dédoublement dynamique.
Ce dédoublement dynamique est présenté sur le schéma I.35. Mikami et coll. ont utilisé cette propriété du DPPF pour étendre l’environnement chiral de complexes du nickel, du palladium et du platine43.
Le DPPF forme des complexes racémiques avec le nickel, le platine ou le palladium.
La réaction de ce racémique avec des diamines énantiopures donne un seul diastéréoisomère.
Le ligand chiral permet donc de bloquer une conformation chirale du ferrocène. L’un des diastéréoisomères est thermodynamiquement favorisé.
Les complexes du nickel diastéréo et énantiopurs ainsi obtenus, se sont avérés particulièrement efficaces dans la réaction asymétrique des réactions ène44 (schéma I.36). En effet, le complexe est beaucoup plus énantiosélectif que les complexes du nickel comportant des diphosphines achirales.
Ces résultats montrent l’effet du DPPF sur l’énantiosélectivité du complexe, puisqu’elle atteint 92%, alors qu’elle varie entre 70 et 80% avec des complexes comportant d’autres diphosphines achirales.
L’ajout de (R)-DABN permet d’induire totalement la chiralité du complexe du nickel obtenu sous forme énantio- et diastéréo-pure.
Bien que l’obtention de complexes énantiomériquement purs du DPPF soit relativement aisée, un seul complexe du nickel a été synthétisé et utilisé avec succès dans les réactions de type ène asymétriques.

Les bis(phospholyl) métallocéniques.

Une nouvelle classe de diphosphines métallocéniques a été étudiée : les diphosphines hétérométallocèniques. Ces composés sont préparés à partir de phospholes45, comme l’ont montré Fu et coll. en 2001 (schéma I.37).
La réaction entre un intermédiaire phosphure et un précurseur halogéné d’un métal du groupe IV produit un mélange de complexes racémique et méso. Ces diastéréoisomères peuvent s’interconvertir assez facilement par glissement de cycles40,46 (schéma I.38).
Dans le cas des analogues titanocènes, la barrière d’interconversion racémique-méso est de 11,5 kcal.mol-1, indiquant une isomérisation rapide à température ambiante. La constante d’équilibre de 3,7 déterminée à -20°C favorise l’isomère chiral47.
Ces complexes métallocéniques sont des ligands bidentes, pouvant se coordonner à d’autres métaux de transition comme le rhodium (schéma I.38). Hoolis et coll. ont ainsi réalisé un dédoublement dynamique du zirconocène, en s’appuyant sur cette interconversion41. En effet, la réaction entre un mélange diastéréomérique du zirconocène et un complexe énantiopur du rhodium a conduit à l’obtention d’un seul diastéréoisomère.

Première méthode de synthèse.

Le BIPHOS (schéma I.43), synthétisé pour la première fois en 1986 par Mathey et coll.50, est un ligand chiral à symétrie C2. Cette première synthèse, réalisée en quatre étapes successives, a conduit à un rendement global faible de 25%, assez peu reproductible.
La première étape consiste en une dimérisation-réduction du 1-phényl-3,4-diméthylphosphole en présence de NiCl2 et d’une source d’hydrogène, le cyclohexanol.
Dans la seconde étape, le biphospholène est décomplexé par l’action d’une solution saturée en NaCN. Enfin, la bromation des deux atomes de phosphore, suivie d’une déshydrohalogénation conduit finalement au BIPHOS.

Deuxième méthode de synthèse.

Une seconde méthode, plus fiable, a été élaborée en 1992 par la même équipe51. Son principe repose sur le couplage oxydant du 2-lithiophosphole, ce qui implique la synthèse préalable d’un phosphole fonctionnalisé en position 2 par un atome de brome. Etant donné le faible caractère aromatique du cycle phosphole, il est impossible de synthétiser ce type de composé par une substitution électrophile directe. La synthèse du 2-bromophosphole nécessite donc la séquence de réactions suivante: oxydation du phosphore, bromation 1,4 du système diénique et déshydrobromation (schéma I.44).
Cette voie de synthèse, qui permet d’accéder au BIPHOS en six étapes avec un rendement global de 33%, a été celle utilisée au laboratoire. Elle a permis de démontrer que ce composé existe sous la forme d’un mélange de deux diastéréoisomères, présents en solution à température ambiante dans les proportions 88/12.

Etude stéréochimique.

L’analyse stéréochimique de cette molécule qui combine trois éléments de chiralité, une chiralité axiale générée par le motif biphosphole et deux chiralités centrales dues aux atomes de phosphore52, fait apparaître 23=8 stéréoisomères, correspondant aux quatre couples d’énantiomères représentés sur le schéma I.45. Sur ce schéma, chaque stéréoisomère est aussi représenté en projection de Newman selon l’axe de la liaison C-C reliant les cycles phospholes entre eux.
Il est à noter que quatre des stéréoisomères sont équivalents deux à deux (schéma I.45). Cette analyse stéréochimique met donc en évidence l’existence de six stéréoisomères réellement inéquivalents, correspondant à trois paires d’énantiomères.
Ces trois diastéréoisomères ont pu être caractérisés à l’état solide grâce à des analyses structurales réalisées par diffraction des rayons X.

Structure du BIPHOS à l’état solide.

La structure du diastéréoisomère (R[RPRP], S[SPSP]) a été obtenue pour les dérivés dioxydes et disulfures du diastéréoisomère majoritaire53.
Celle du diastéréoisomère (S[RPSP], R[RPSP]) a été obtenue pour le composé disulfure du diastéréoisomère minoritaire.
La structure de l’énantiomère S[RPRP] (ou de l’énantiomère R[SPSP]) a été obtenue pour le BIPHOS libre. Ce composé cristallise dans un groupe d’espace non centrosymétrique P21. Il présente donc la particularité de se dédoubler spontanément ce qui signifie que chaque énantiomère cristallise indépendamment. Cependant, la distribution des monocristaux est aléatoire et il n’est pas possible de distinguer les deux antipodes suivant leur forme.

Etude structurale de ces disulfures.

Chacun des trois isomères des disulfures des 2,2-biphospholes II.5.3’, II.5.6 et II.5.7 a été caractérisé par diffraction des rayons X.
Les trois structures du composé II.5.3’ sont représentées sur les figures II.1 à II.3. Le tableau II.1 regroupe quelques données sur les angles et les longueurs de liaisons.
Chaque isomère du composé II.5.3’ cristallise dans un groupe d’espace non centrosymétrique avec pour les composés a et c un paramètre de Flack très proche ou égal à 0. Ces deux isomères sont donc énantiomériquement purs. Leurs configurations17 déterminées par diffraction des rayons X sont R[SPSPSCSC]18 pour l’isomère a et S[RPRPSCSC]18 pour l’isomère c.
Pour l’isomère b, le paramètre déterminé de 0,6(3) peut être attribué à la mauvaise qualité du cristal (R = 10%). Toutefois, connaissant la configuration de la chaîne chirale, il est possible de déterminer la configuration du motif 2,2’-biphosphole. La configuration de l’isomère b est donc R[SPRPSCSC]18.
Les molécules II.5.3’a-c sont constituées de deux unités phospholes reliées par la liaison C(11)-C(21). La valeur de cette distance, comprise entre 1,45 et 1,55 Å, correspond à une simple liaison. Il n’y a apparemment pas de conjugaison entre les systèmes diéniques, les différentes longueurs des liaisons C-C intracycliques étant bien distinctes. En effet, les liaisons C(11)-C(12) et C(13)-C(14) sont plus courtes que la liaison C(12)-C(13), caractéristique d’une simple liaison.

SYNTHESE DES DIPHOSPHINITES A MOTIF 2,2’-BIPHOSPHOLE.

Moduler les propriétés stériques et électroniques des ligands peut contribuer à un meilleur contrôle de l’énantiosélectivité lors d’un processus catalytique.
Nous avons donc choisi d’élaborer une seconde famille de ligands dérivée du 3,3’,4,4’-tétraméthyl-5,5’-diphényl-2,2′-biphosphole en incorporant différentes chaînes alkoxyles entre les deux atomes de phosphore. La voie de synthèse utilisée découle de la précédente. L’incorporation du lien chiral au motif 2,2’-biphosphole peut être réalisée grâce à une réaction de substitution nucléophile sur les deux atomes de phosphore possédant de bons groupements partants.

Table des matières

CHAPITRE I : Introduction bibliographique : diphosphines chirales, méso ou achirales, applications en catalyse asymétrique
I. INTRODUCTION
II. LES DIPHOSPHINES STEREOCHIMIQUEMENT RIGIDES
II.1. Diphosphines comportant un seul type de chiralité
II.1.a. Les diphosphines à chiralité centrale portée par les carbones
II.1.b. Les diphosphines à chiralité centrale portée par les phosphores
II.1.c. Les diphosphines à chiralité axiale
II.1.d. Les diphosphines à chiralité planaire
II.2. Diphosphines combinant plusieurs éléments de chiralité
II.3. Conclusion
III. LES DIPHOSPHINES STEREOCHIMIQUEMENT DYNAMIQUES
III.1. Le BIPHEP
III.2. La NUPHOS
III.3. Les diphosphines métallocéniques
III.3.a. Le DPPF
III.3.b. Les bis(phospholyl) métallocéniques
III.4. Les nouvelles diphosphines stéréodynamiques
III.5. Conclusion
IV. UN LIGAND PARTICULIER : LE BIPHOS
IV.1. Première méthode de synthèse
IV.2. Deuxième méthode de synthèse
IV.3. Etude stéréochimique
IV.4. Structure du BIPHOS à l’état solide
IV.5. Structure du BIPHOS en solution
IV.6. Complexation et catalyse
III.7. Conclusion
CHAPITRE II : Synthèse et caractérisation des ligands à motif 2,2’- biphosphole
I. INTRODUCTION
II. SYNTHESE DES DIPHOSPHINES A MOTIF 2,2’-BIPHOSPHOLE.
II.1. Synthèse générale
II.2. Etude structurale et stéréochimique de ces disulfures
III. SYNTHESE DES DIPHOSPHINITES A MOTIF 2,2’-BIPHOSPHOLE
III.1. Synthèse
III.2. Etude structural
IV. CONCLUSION
V. PARTIE EXPERIMENTALE
CHAPITRE III : Diphosphines et diphosphinites dérivés du 2,2’- biphospholes : stéréochimie, isomérisation et complexation
I. INTRODUCTION
II. ETUDE STEREOCHIMIQUES DES LIGANDS DERIVES DU 2,2’-BIPHOSPHOLE
II.1. Etude stéréochimique
II.2. Calculs théoriques
II.2.a. Cas des diphosphines
II.2.b. Cas des diphosphinites
III. PROCESSUS D’ISOMERISATION
III.1. Diphosphines stéréorigides ou stéréodynamiques ?
III.2. Etude cinétique
III.3. Diphosphinites stéréorigides ou stéréodynamiques ?
IV. COMPLEXES DE METAUX DE TRANSITION DES LIGANDS A MOTIF 2,2’-BIPHOSPHOLE
IV.1. Rappels bibliographiques
IV.2. Complexes du palladium
IV.2.a. Cas des diphosphines
IV.2.b Cas des diphosphinites
IV.3. Complexes du platine
IV.3.a. Cas des diphosphines
IV.3.b. Cas des diphosphinites
IV.4. Complexes du rhodium
IV.5. Conclusion
V. CONCLUSION
VI. PARTIE EXPERIMENTALE
CHAPITRE IV : Evaluation des ligands 2,2’-biphospholes en catalyse asymétrique
I. INTRODUCTION
II. RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
II.1. Le BIPHOS en catalys
II.1.a. Hydrogénation
II.1.b. Hydroformylation
II.1.c. Substitution allylique
II.2. Les diphospholes chiraux en catalyse asymétrique
II.2.a. Hydrogénation
II.2.b. Hydroformylatio
II.2.b.i. Complexes du rhodium
II.2.b.ii. Complexes du platin
II.2.b.iii. Ligands greffés sur support polymérique
II.2.c. Alcoxycarbonylation
II.3. Conclusion
III. SUBSTITUTION ALLYLIQUE
III.1. Généralités
III.2. Substitution allylique de l’acétate du 1,3-diphénylprop-2-ényle
III.3. Evaluation des ligands diphosphines et diphosphinites dérivés du 2,2’-biphosphole
III.3.a. Cas des diphosphine
III.3.b. Cas des diphosphinites
III.3.c. Conclusion
IV. HYDROFORMYLATION
III.1. Introduction
III.2. Evaluation des ligands diphosphines et diphosphinites dérivés du 2,2’-biphosphole
III.2.a. Cas des diphosphines
III.2.b. Cas des diphosphinites
III.2.c. Conclusion
V. HYDROGENATION
IV.1. Généralités
IV.2. Evaluation des ligands diphosphines et diphosphinites dérivés
du 2,2’-biphosphole
IV.2.a. Cas des diphosphines
IV.2.b. Cas des diphosphinites
IV.2.c. Conclusion
VI. CONCLUSION
VII. PARTIE EXPERIMENTALE
Conclusion générale

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