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Toxicité des BTEX
Toxicocinétique
Absorption
Les BTEX sont principalement absorbés par voie respiratoire surtout en milieu de travail où environ 50% de la quantité inhalée est absorbée. Ils traversent aisément la muqueuse pulmonaire, dans les deux sens (10-20 % de la quantité ingérée et/ou inhalée est ensuite excrétée sous forme de vapeur via l’expiration). Il semble exister deux phases d’absorption respiratoire. La première, apparemment courte, se produit dans un délai de 15 minutes suivant le déclenchement de l’exposition, et la deuxième phase plus longue (d’environ 1 heure) établit un équilibre entre la dose inhalée et le sang. Le taux de benzène exhalé augmente après ingestion d’alcool éthylique, ce dernier inhibe le métabolisme du toluène, ce qui diminue son excrétion par voie urinaire [88]. Les études expérimentales sur les humains ont montrés que la conservation des divers isomères du xylène était semblable après inhalation qu’il s’agisse du o, m ou p-xylènes et de 63,6 % calculés en moyenne. Les BTEX sont des substances très volatiles, très lipophiles et se présentent sous forme de solvant. Donc leur absorption cutanée n’est pas importante mais non négligeable même si cette absorption est faible comparée à l’absorption par voie respiratoire. Elle varie selon le composé en question et son état.
L’absorption des vapeurs de benzène par la peau est négligeable alors que celle du benzène liquide y est importante. L’absorption cutanée de l’éthylbenzène est assimilable à celle du benzène (absorption de vapeurs négligeable et absorption de liquides plus ou moins facile). Le toluène, même sous forme liquide, franchit mal la barrière de la peau et encore moins sous forme de vapeur. L’absorption cutanée du xylène est importante aussi bien sous forme liquide que sous forme de vapeur [8].
La durée de contact avec la peau est un facteur important pour l’absorption cutanée des BTEX : si elle est brève, moins de 0,2 % de la dose est absorbée à cause de la volatilité si elle est supérieure à 3 heures, l’absorption est de 10 à 100 fois plus élevée [32].
L’absorption par les voies digestives est possible mais peu probable en milieu de travail. Elle peut être accidentelle ou volontaire. Les données d’absorption orale sont limitées, mais elles indiquent que l’absorption presque complète (de 87% à 92%) se produit chez les lapins.
Distribution
Chez l’humain, suite à une exposition, les BTEX se fixent sur les lipoprotéines plasmatiques et les hématies. Très lipophile, ils se distribuent via le sang dans tous les tissus riches en graisses (moelle osseuse, système nerveux, tissu adipeux…), mais également dans les liquides biologiques et plusieurs autres tissus (sang, cerveau, foie, rein, estomac, bile, placenta) où ils peuvent s’accumuler. Cependant, en cas d’intoxication aiguë, la distribution du benzène est prépondérante dans le SNC, et en cas d’intoxication chronique elle est majoritaire dans le foie et dans la moelle osseuse [18]. Les BTEX peuvent traverser la barrière placentaire. Le toluène se distribue entre le plasma et les globules rouges dans un rapport approximatif de 1/1 chez l’homme selon des données mesurées in vitro et à un rapport de 1/2 chez les rats, données mesurées in vivo. Dans les globules rouges, le toluène semble être associé à l’hémoglobine plutôt qu’aux membranes cellulaires. L’interaction du toluène avec les globules rouges augmente la quantité de toluène qui peut être acceptée par le milieu aqueux de sang et facilite le transport du toluène à tous les secteurs du corps (cerveau y compris) à un taux qui est plus élevé que si le toluène était transporté uniquement dans le plasma. Dans le cerveau, le toluène a une plus grande affinité pour les secteurs qui contiennent la matière blanche riche en lipides, telle que les noyaux centraux du cerveau et le cerveau moyen, plutôt que les secteurs comportant de plus grandes quantités de matière grise [8]. L’éthylbenzène se distribue dans tout l’organisme, les quantités les plus importantes étant situées au niveau du foie, du tractus gastro-intestinal et de la carcasse. Un taux plus faible est mesuré dans le tissu adipeux. Le xylène absorbé se diffuse également dans les tissus riches en lipides, particulièrement adipeux et au cerveau. L’absorption est d’autant plus élevée qu’elle se produit dans les organes bien irrigués tels que le foie et les reins. Les évaluations de la quantité de xylène inhalé et accumulé dans les différents types de tissus adipeux peuvent atteindre 5 à 10% de la dose absorbée. Le niveau des xylènes détectés dans les tissus fœtaux de souris (cerveau, foie, poumon, rein), qui sont pauvres en lipides, était seulement 2% par rapport à ceux trouvés dans le tissu maternel du cerveau, qui contient de grandes quantités de lipides [24].
Biotransformation
La métabolisation des BTEX est principalement hépatique. Elle est similaire chez l’humain et chez l’animal mais diffère selon qu’il s’agit du benzène, du toluène, de l’éthylbenzène ou du xylène. En effet, la biotransformation du benzène va concerner surtout le noyau benzénique avec production de métabolites réactifs et nucléophiles alors que celle de ses homologues supérieurs se fera par des réactions d’attaques de la chaine latérale avec formation de métabolites souvent hydrosolubles et toxiques.
Le benzène est principalement métabolisé au niveau du foie (qui contient une plus grande quantité de cytochromes P450) mais aussi dans les autres tissus où il se fixe, notamment la moelle osseuse. Cette métabolisation du benzène est toxifiante et se déroule en plusieurs étapes.
La première étape est catalysée par un système de mono-oxygénases à cytochromes P450 et conduit à la formation d’époxybenzène. Ce métabolite est un intermédiaire électrophile, très réactif et très instable qui pourra se fixer sur les macromolécules cellulaires (protéines, ADN,…) ou se transformer par d’autres voies (deuxième étape).
Dans la deuxième étape, l’époxybenzène peut être transformée de façon non enzymatique (réarrangement) en phénol. Le phénol est ensuite convertit, sous l’action du cytochrome P450, en hydroquinol et en catéchol. Ces deux composés et le phénol, lui-même, peuvent être conjugués par sulfo- ou glycuronoconjugaison en composés hydrosolubles.
Sous l’action d’époxyhydrolase, l’époxybenzène donne naissance au benzène dihydrodiol qui est rapidement biotransformé en pyrocatéchol sous l’action d’une hydrogénase cytosolique puis en acide trans, trans muconique (t, t- MA) hydrosoluble.
L’époxybenzène peut également réagir sous l’action d’une transférase avec le glutathion pour former l’acide S-phényl mercapturique (S-PMA) également hydrosoluble.
Le métabolisme du benzène dans la moelle osseuse est complet et indépendant du métabolisme dans le foie (les concentrations de phénol dans la moelle sont plus élevées que le catéchol et l’hydroquinone). La concentration des métabolites dans la moelle osseuse excède celle du sang (concentration de métabolites totaux dans le sang est de 0,215 nmol/g tandis que dans la moelle osseuse, elle est de 81,3 nmol/g). Le taux de glucuronide d’hydroquinone et d’acide muconique diminue lorsque la dose augmente [32].
La biotransformation des homologues supérieurs du benzène concernera surtout la chaine latérale. Ainsi, le métabolisme du toluène, catalysé par le système monooxygénasique à cytochrome P450 se fait par hydroxylation de la chaine latérale pour former l’alcool benzylique, suivi d’une oxydation en acide benzoïque. La majeure partie de l’acide benzoïque se combine alors avec de la glycine pour former l’acide hippurique, bien que certains combinaisons puissent se faire avec l’uridine-5′-diphosphate (UDP)- glucuronate pour former l’acyle-glucuronide [8]. L’alcool déshydrogénase et l’aldéhyde déshydrogénase interviennent également dans le métabolisme du toluène. La conjugaison de l’acide benzoïque avec l’acide glucuronique ne survient que lorsque le mécanisme de conjugaison avec la glycine est saturé en cas d’exposition intense au toluène. Une très faible fraction seulement du toluène absorbé (moins de 1%) est hydroxylée en ortho- et para-crésol, via un époxytoluène [104].
L’éthylbenzène, en présence de mono-oxygénases à cytochrome P450, subit d’abord une oxydation progressive de sa chaîne latérale puis des conjugaisons menant à un grand nombre de métabolites (figure 3). Le métabolisme de l’éthylbenzène n’est pas différent après exposition aérienne ou orale ; cependant, le pourcentage de chaque métabolite varie avec l’espèce et le sexe [64].
Chez l’homme, le métabolisme des xylènes se produit principalement par oxydation hépatique du cytochrome P450 en catalysant un groupe méthylique de chaîne latérale synthétisant des acides methylbenzoique (o-, m- ou les acides p-toluiques), qui sont combinés avec de la glycine pour former les acides méthylhippurique. Les CYP2E1 et CYP2B1 sont des isozymes impliquées dans la methylhydroxylation. La métabolisation en acides methylhippuriques explique pourquoi la presque totalité (plus de 90%) de la dose absorbée chez l’homme, est indépendant de l’isomère administré, de la dose ou de la durée d »exposition. Les voies métaboliques mineures qui reçoivent moins de 10 % de la dose absorbée par l’homme incluent le xylène exhalé sans modification par expiration, et les alcools de méthylbenzyl, le glucuronide acide o-toluique, l’acide mercapturic de xylène, et les xylénols (dimethylphenols) dans l’urine. Le CYP1A2 semble être impliqué dans la formation des métabolites phénoliques mineurs [8].
Elimination
Après absorption, les BTEX sont en partie éliminés sous forme libre dans les urines et dans l’air expiré selon l’activité physique et l’importance du tissu adipeux. Environ le tiers est excrété dans les urines après biotransformation sous forme de phénols conjugués avec l’acide glucuronique, l’acide sulfurique et des dihydroxyphénols pour le benzène ; sous forme d’acide hippurique, de benzoylglucuronide, d’acides mercapturiques ou crésols conjugués pour le toluène ; sous forme d’acides mandélique et phénylglyoxylique pour l’éthylbenzène et sous forme d’acides méthylhippuriques pour le xylène. À l’arrêt de l’exposition, l’élimination urinaire d’acides méthylhippuriques se fait en deux phases, l’une rapide, l’autre lente. Cette dernière correspond au relargage des xylènes qui sont distribués dans les tissus graisseux (dont la demi-vie d’élimination est d’environ 60 heures). Quant au benzène, l’élimination se poursuit pendant 24 à 36 heures. Le taux d’excrétion du benzène est plus grand durant la première heure. Il y a seulement 0,07 à 0,2 % du benzène retenu qui est éliminé dans l’urine.
Les BTEX sont également éliminés par voie pulmonaire. La vitesse et le pourcentage d’excrétion pulmonaire dépendent de la dose et de la voie d’exposition. L’élimination des BTEX des voies pulmonaires varie entre 10 et 50 % de la quantité absorbée (elle est fonction de la concentration sanguine et de la rapidité d’absorption) lors d’une exposition chronique. Elle se poursuit pendant au moins 24 heures après l’arrêt de l’exposition. La proportion de benzène absorbé excrétée dans l’air expiré varie de 8 à 39 %. Les temps de rétention et d’élimination des BTEX sont influencés par la concentration et la durée de l’exposition. L’élimination par voie métabolique est saturable. L’élimination du toluène stocké dans les tissus adipeux est beaucoup plus rapide chez l’homme. L’alcool éthylique inhibe la majorité des voies métaboliques du toluène, provoquant une diminution de l’excrétion d’acide hippurique et une augmentation de l’élimination de toluène inchangé dans l’air exhalé. Une co-exposition toluène/xylène provoque, par compétition métabolique, une augmentation des concentrations sanguines et cérébrales de toluène.
Mécanisme de toxicité
Doses toxiques
Pour évaluer un risque d’intoxication à un toxique donné, il faut pouvoir identifier et quantifier ce risque, ce qui requiert la connaissance de la relation entre l’intensité d’exposition (doses) et les effets qu’elle engendre et de celle entre l’intensité d’exposition et la réponse. La connaissance de la dose toxique est une aide à la décision pour la prise en charge des intoxiqués en milieu non professionnel (hospitalisation, médicalisation du transport, antidotes, …).
A côté de la dose toxique, il existe des indices toxicologiques applicable en milieu professionnel que sont la valeur toxicologique de référence (VTR), la valeur limite d’exposition (VLE), la valeur moyenne d’exposition (VME), … Ces valeurs sont établis par des instances internationales comme l’OMS ou des structures nationales telle que ATSDR, US EPA, Health Canada, RIVM,…Elles s’appuient sur des résultats d’études expérimentales in vivo et éventuellement in vitro et sur des études épidémiologiques. Elles sont généralement spécifiques d’un effet donné, d’une voie et d’une durée d’exposition [107].
L’établissement des VTR diffère en fonction des connaissances ou des hypothèses formulées sur les mécanismes d’action des substances et donc peuvent varier d’une société à une autre. Ces VTR visent à protéger les travailleurs contre des effets aigus ou les effets d’une exposition momentanée estimée préjudiciable à moyen ou à long terme Elles sont donc utilisées dans le cadre de la protection de la santé et de la sécurité des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques sur le lieu de travail [133 ; 38].
Les tableaux ci-dessous donnent les VTR par inhalation des BTEX selon les différents organismes de santé publique et/ou santé environnementale. Il existe 4 VTR à seuil pour le benzène par la voie d’inhalation décrite dans le tableau II. Les 5 VTR chroniques pour le toluène sont décrites dans le tableau III. Il existe 3 VTR à seuil pour l’éthylbenzène décrites dans le tableau IV. Les 5 VTR chroniques pour le xylène sont récapitulées dans le tableau V.
Mécanisme d’action toxique
Pour mieux comprendre le mécanisme d’action du benzène et de ses homologues supérieurs, il est nécessaire de tenir compte des voies de métabolisme et de détoxication de ces produits comme détaillées ci-dessus et qui peuvent conduire à l’apparition de métabolites intermédiaires particulièrement toxiques.
Le groupe des BTEX est constitué de composés qui sont des solvants et donc qui vont agir par effet membranaire ou effet solvant. Cette action va entrainer la désorganisation de la double couche phospholipidique des membranes cellulaires avec une perte de l’intégrité physique des membranes cellulaires et une augmentation de la fluidité causant une fuite des constantes cellulaires et une modification du fonctionnement des protéines [14]. Ils vont ainsi exercer au niveau du système nerveux central une action dépressive aboutissant, dans des expositions massives, à des effets centraux. Sur les muqueuses, en plus de l’effet solvant, leur forte liposolubilité leur confère une action dissolvante à l’origine des effets irritants et sensibilisants. Si cet effet solvant est le principal mécanisme d’action des homologues supérieurs du benzène, la toxicité de ce dernier est surtout sous tendue par son activation métabolique en espèces réactivés et la production de métabolites. En effet, l’activation métabolique du benzène en espèces réactives va entrainer une fixation de ces métabolites de manière covalente à des macromolécules cellulaires inhibant la synthèse de l’ARN des macrophages, bloquant l’hématopoïèse et supprimant la synthèse protéique intracellulaire [2]. La toxicité des métabolites actifs du benzène s’observe surtout au niveau de la moelle osseuse où la biotransformation de ce solvant en dérivés toxiques est beaucoup plus importante que celle qui se déroule au niveau hépatique. L’époxybenzène se fixe sur les groupements thiols des protéines cellulaires, formant ainsi des adduits aux protéines. Il peut aussi inhiber l’ADN polymérase avec des erreurs de transcription et des phénomènes de mutation. L’action du cytochrome P450 s’accompagne de formation d’espèces réactives oxygénées avec des phénomènes de lésions de l’ADN. Les benzoquinones sont capables d’inhiber la formation d’interleukine 2, facteur de croissance des cellules T ; justifiant une diminution des immunoglobulines T dépendantes telles les IgA, les IgG et les IgE et donc un déficit du système immunitaire. Les différentes lésions causées par les métabolites du benzène expliquent l’action myélotoxique, génotoxique et cancérogène du benzène ; d’où sa classification dans le groupe I du CIRC (cancérogène avéré pour l’homme) [69]. Cette fixation sur l’ADN des cellules en reproduction serait probablement en cause dans les anémies aplasiques et les leucémies benzéniques [72]. La toxicité médullaire spécifique des métabolites du benzène est favorisée par une concentration élevée en O2 et une absence de la SOD (superoxyde dismutase) pour réduire l’oxygène et inhiber les réactions radicalaires [15].
Les études in vivo chez l’animal de la toxicité de l’éthylbenzène au niveau cellulaire indiquent que des modifications des taux de dopamine et d’autres altérations biochimiques au niveau cérébral, ainsi que l’activité électrique dans le cerveau pourraient être impliquées dans la toxicité de l’éthylbenzène sur le système nerveux central. Les études in vitro du mécanisme toxique de l’éthylbezène ont mis l’accent sur les effets au niveau des membranes cellulaires, en particulier sur la membrane de l’astrocyte. Plusieurs études suggèrent que les modifications de la structure et de l’intégrité de la membrane cellulaire après répartition de l’éthylbenzène dans la bicouche lipidique pourraient constituer un mécanisme de neurotoxicité. Ces modifications seraient en effet susceptibles d’affecter les propriétés fonctionnelles de la membrane : rôle de barrière ou dans la transduction d’énergie [37].
Le mécanisme d’action proposé concernant les altérations fonctionnelles du SNC possiblement observées suite à une exposition aiguë, ou chronique au toluène serait lié à une altération de la membrane et des canaux membranaires, des dommages directs des cellules nerveuses par stress oxydant et/ou apoptose, altération de la synthèse des neurotransmetteurs, de leur libération, de leur dégradation, et de leur liaison aux récepteurs de l’axe hypothalomo-hypophysaire [5].
Impacts sanitaires et écotoxicologique des BTEX
Les effets toxiques varient considérablement selon la nature, la voie de pénétration, l’organe cible et le mécanisme d’action de ces xénobiotiques. Une meilleur connaissance de leur caractéristiques peut améliorer l’évaluation des risques potentiels pour la santé et facilité le développement de mesures rationnelles sur le plan préventif et thérapeutique. Tous les effets toxiques sont la résultante d’interactions biochimiques entre la molécule toxique (et/ou ses métabolites) et des structures de l’organisme.
Impacts sanitaires
Toxicité aigue
Les intoxications aigues aux substances BTEX sont rares et surtout rapportées dans le cadre d’intoxications professionnelles. La gravité des cas d’intoxication est directement liée à la nature des composés, à la durée de l’exposition mais surtout à la voie de pénétration du toxique dans l’organisme [122].
Des effets aigus ont été observés à la suite de l’inhalation ou l’ingestion de BTEX, soit des troubles digestifs (douleurs abdominales, nausées et vomissements), des troubles neurologiques (troubles de conscience, ivresse puis somnolence pouvant aller jusqu’au coma et convulsions à très fortes doses) et une pneumopathie d’inhalation due à l’inondation des voies respiratoires par le produit et aggravée par les vomissements éventuels [65]. Les troubles du système nerveux central peuvent s’accompagner de convulsions et la mort résultera d’une dépression respiratoire [61]. Il est d’actualité de signaler la pratique, dans le domaine de la toxicomanie, de « sniffage » de mélange de solvants contenant souvent du benzène ou du toluène, particulièrement dans les colles ou solvants vendus dans le commerce.
Le toluène a une faible toxicité aiguë ; sa cible principale est le système nerveux central. Des expositions à des concentrations comprises entre 281 et 562 mg/m³ induisent des maux de tête, des vertiges, des muqueuses irritées et une somnolence. Chez l’humain comme chez l’animal, les troubles sont généralement réversibles en quelques heures après l’arrêt de l’exposition. L’inhalation de fortes concentrations peut entraîner la stupeur, la parésie et l’amnésie et, à de très fortes concentrations, peut provoquer la perte de conscience et la mort [32].
Dans le cas de l’intoxication aiguë aux xylènes, les premiers signes sont radiologiques : dans les huit heures suivant l’ingestion, des opacités floconneuses apparaissent avec un bronchogramme aérien évoquant un œdème interstitiel et alvéolaire ; elles sont souvent localisées aux lobes moyen et inférieur droits mais parfois diffuses dans les deux champs pulmonaires. Les signes cliniques les plus tardifs sont la toux, la dyspnée et la fièvre régressant en deux ou trois jours en l’absence de surinfection [14].
En application cutanée, les BTEX sont irritants. La projection oculaire de leurs solutions entraîne une sensation modérée de brûlure mais seulement des lésions peu importantes et transitoires des cellules épithéliales. La projection oculaire s’accompagne d’une sensation de brûlure avec une atteinte légère et transitoire de l’épithélium, rapidement réversible [37]. Après un contact répété ou prolongé, l’éthylbenzène exerce une action dégraissante sur la peau; il peut causer des rougeurs et des fissurations [36].
Une insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire secondaire à une rhabdomyolyse avec myoglobinurie a été rapportée au cours d’une intoxication aiguë survenue après exposition accidentellement à partir d’un tuyau contenant du toluène pur [104].
l’intoxication aiguë aux homologues supérieurs du benzène ont ainsi des symptômes identiques à ceux décrits pour le benzène mais la moindre volatilité de ces homologues supérieurs les rend moins dangereux [109]. Ils ont une faible toxicité aiguë. Les principaux effets consécutifs à une exposition aiguë au toluène correspondent à des effets irritants locaux et des effets neurologiques (céphalées, vertiges, nausées) réversibles à l’arrêt de l’exposition. L’aspiration dans les poumons peut provoquer une pneumonie chimique. L’exposition à de hauts niveaux peut entraîner une dysrythmie cardiaque et une perte de connaissance [67]. Une exposition accidentelle à plus de 10 000 ppm pendant quelques minutes est responsable initialement d’euphorie et d’hallucination, puis de troubles de la conscience et de coma [66]. Les conséquences de ces expositions aiguës au toluène sur l’activité électroencéphalographie sont diversement appréciées selon les études; quand des altérations existent, elles sont toujours mineures. Des troubles de la mémoire et des changements de la personnalité peuvent être observés.
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE I : GENERALITES SUR LES BTEX
I/ PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
II/ SOURCES D’EXPOSITION AU BENZENE ET A SES HOMOLOGUES SUPERIEURS
II.1/ Exposition en milieu professionnel
II.2/ Exposition en milieu non professionnel
III/ TOXICITE DES BTEX
III.1/ Toxicocinétique
III .1.1/ Absorption
III.1.2/ Distribution
III.1.3/ Biotransformation
III.1.4/ Elimination
III.2/ Mécanisme de toxicité
III.2.1/ Doses toxiques
III.2.2/ Mécanisme d’action toxique
IV/ IMPACTS SANITAIRES ET ECOTOXICOLOGIQUE DES BTEX
IV.1/ Impacts sanitaires
IV.1.1/ Toxicité aigue
IV.1.2/ Toxicité chronique
IV.2/ Impacts écotoxicologique
IV.2.1/ Pollution de l’air
IV.2.2/ Pollution de l’eau
IV.2.3/ Pollution des sols
V/ PRISE EN CHARGE DE L’INTOXICATION AUX BTEX
V.1/ Prise en charge de l’intoxication aigue
V.1.1/ Traitement évacuateur
V.1.2/ Traitement symptomatique
V.1.3/ Traitement spécifique (antidotique)
V.2/ Prise en charge de l’intoxication chronique
V.3/ Prévention des risques liés à l’exposition aux BTEX
V.3.1/ Techniques collectives
V.3.2/ Techniques individuelles
V.3.3/ Surveillance médicale
CHAPITRE II : LES DIFFERENTS TYPES DE BIOMARQUEURS DE L’EXPOSITION AUX BTEX
I/ NOTION DE BIOMARQUEUR
I.1/ Définition
I.2/ Intérêts des biomarqueurs
I.3/ Classification des biomarqueurs
II/ BIOMARQUEURS D’EXPOSITION
II.1/ Le phénol urinaire
II.2/ Le benzène dans le sang ou les urines
II.3/ l’acide trans, trans muconique (t, t-MA) urinaire
II.4/ L’acide S-phénylmercapturique (S-PMA) urinaire
II.5/ recherche et dosage des homologues supérieurs du benzène et de leurs métabolites
II.5.1/ Pour le Toluène
II.5.1.1/ Dosage du toluène sanguin
II.5.1.2/ Dosage de l’ortho-crésol urinaire
II.5.1.3/ Dosage de l’acide hippurique
II.5.2/ Pour l’éthylbenzène
II.5.2.1/ Dosage de l’éthylbenzène dans le sang
II.5.2.2/ Dosage de l’acide mandélique et de l’acide phénylglyoxylique urinaires
II.5.3/ Pour les xylènes
II.5.3.1/ Dosage des acides methylhippuriques urinaires
III/ BIOMARQUEURS D’EFFET
III.1/ Biomarqueurs de l’atteinte de la moelle osseuse
III.1.1/ La lignée myéloïde
III.1.2/ La lignée lymphoïde
III.2/ Biomarqueurs du stress oxydant
III.2.1/ Définition du stress oxydant
III.2.2/ La 8-oxo-Guanine (8-oxoG)
III.2.3/ Les altérations cytogénétiques
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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