Les différents travaux sur l’ostéogenèse imparfaite réalisés au Sénégal

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Les protéines non collagéniques

Elles ne constituent que 10 % des tissus organiques de l’os et 2 % du poids total de l’os .On peut schématiquement classer les protéines non collagéniques en trois groupes :
Les protéines osseuses proprement dites : quantitativement les plus importantes , qui font partie intégrante de la matrice osseuse.
Certaines sont spécifiques du tissu osseux comme l’ ostéocalcine ,dont la synthèse dépend de la vitamine K ; sa concentration dans le sang circulant est utilisée comme indice de formation osseuse.
Les protéines plasmatiques : synthétisées dans d’autres organes et qui s’accumulent dans l’os à partir du plasma et des liquides interstitiels .
L’alpha 2 H 3 glycoprotéine et l’albumine sont les plus abondantes de ces protéines absorbées par l’os.
Les facteurs de croissance, dont certains ont pu être isolés dans la matrice osseuse, comme le TGF-β ou certains membres de la famille des Insulines –Like –Growth Factors (IGFs).
Les protéines non collagéniques participent non seulement à l’organisation macromoléculaire du tissu osseux,mais elles interviennent également dans de nombreux processus encore mal connus de la physiologie osseuse (mécanismes de la minéralisation, chimiotactisme cellulaire, phénomènes de couplage entre résorption et formation osseuse etc.).

La fraction minérale

La minéralisation nécessite des concentrations adéquates en minéraux et l’existence de sites de nucléation localisés au niveau des zones particulières des fibres de collagène de type I, permettant la formation des cristaux d’hydroxyapatite.
Ils sont formés de petites plaques hexagonales organisées en lamelles sur lesquelles se répartissent les ions OH- ,Ca 2+, et PO4 3-.
La maille élémentaire du cristal a une dimension de 15 – 30 A° × 50 – 100 A° × 400 – 500 A°.
Parmi les enzymes associées à la différenciation ostéoblastique, la phosphatase alcaline est responsable du clivage des liaisons organophosphorées qui libère le phosphate inorganique dans le milieu.
Elle participe vraisemblablement au processus de minéralisation; Elle est localisée dans la membrane plasmatique des ostéoblastes et son site actif est accessible à partir de la surface extracellulaire.
Cette enzyme est également libérée dans la circulation sanguine et l’augmentation de sa concentration sérique est un marqueur de l’activité ostéoblastique.

Histologie

On distingue deux catégories de cellules osseuses : les ostéoblastes et les ostéoclastes.
Les ostéoblastes ont une origine mésenchymateuse .Elles sont reliées entre elles par de gap jonctions.
Elles sont à la surface de l’os en croissance, alignées sur les surfaces des os.
Elles sont cuboïdes et présentent un gros noyau avec un diamètre de 20 micromètres, elles ont un rôle d’élaborer le tissu osseux immature encore appelé tissu ostéoide et permettent sa calcification en élaborant des protéines initiant la cristallisation et des enzymes permettant l’entretien de la calcification.
L’ostéoblaste élabore autour de lui la matrice osseuse puis il s’entoure et se transforme en ostéocyte.
Les ostéoclastes quant à elles, sont des cellules multinucléées possédant de quelques noyaux à une cinquantaine de noyaux au niveau de leur pole apical.
Elles sont responsables de la résorption osseuse en se fixant à la matrice osseuse via le développement de jonctions : les podosomes constitués par des intégrines, protéines d’adhérence, créant une zone étanche où l’action de pompe à proton diminue le PH, et la sécrétion des enzymes protéolytiques, ce qui amène la dégradation de la trame osseuse et la réabsorption de ses composants; les lacunes laissées après l’action des ostéoclastes sont appelées « lacune de Howship », elles servent notamment à déceler les cas d’hyper –résorption lorsqu’elles sont trop nombreuses .
Cette activité ostéoclastique est permanente et nécessaire au maintien de la solidité osseuse en synergie avec l’activité des ostéoblastes.

OSTEOGENESE IMPARFAITE

Historique [62]

Cette pathologie osseuse constitutionnelle a eu divers autres noms au fil des années et dans différents pays; les plus connues parmi ces alternatives de rechange nominatives ont été le syndrome d’Ekman-Lobstein, le syndrome de Vrolik, Maladie des os de verre qui est la plus familière en France.
Le nom d’ostéogenèse imparfaite remonte en 1895 et a été le terme médical le plus utilisé jusqu’à nos jours.
Le système de classification à quatre types a commencé avec David Sillence en 1979;un ancien système de classification qualifiait d’ostéogenèse imparfaite tardive les formes les moins sévères et d’ostéogenèse imparfaite congénitale les formes les plus sévères.
Mille ans avant J-C, une momie de la Nécropole de Béni-Hassan, découverte près du fleuve Nil en 1907,présente des signes de la maladie (elle est déposée au British Muséum et a été étudiée par Gray en 1969).Le prince Ivar de Danemark (Figure 5), allait au combat porté par ses hommes tant ses os étaient fragiles ; il serait, de ce fait, porteur d’ostéogenèse imparfaite.
Les premières études ont été réalisées par le suédois Olof Jakob Ekman en 1788, il a décrit dans sa thèse de doctorat l’état de cette maladie osseuse constitutionnelle et a mentionné les cas remontant à 1678.
En 1831, Edmund Axmann de Westhein en Allemagne décrit la maladie dont il souffre lui-même ainsi que ses deux frères, mentionnant qu’ils ont une sclérotique bleue et une tendance à faire des fractures aux traumatismes minimes.
En 1835, Jean Frédéric Lobstein, Médecin accoucheur strasbourgeois, décrit en détail le syndrome de l’ostéogenèse imparfaite sous le nom de l’ostéogenèse idiopathique.
En 1849, William Wrolik, médecin hollandais, observant de nombreuses fractures sur le squelette d’un nouveau-né, distingue nettement
l’ostéogenèse imparfaite du rachitisme utérin, lui donnant le nom actuel d’ostéogenèse imparfaite. En 1889, Stilling établit les premières données histologiques précises de l’ostéogenèse imparfaite. En 1894, Porak et Durante, rapportent une observation de l’ostéogenèse imparfaite avec la prédominance des altérations périostales dans le trouble de l’ossification.
La même année, Moreau soutient sa thèse sur la maladie de Lobstein.
Et l’idée que les formes adultes étaient l’évolution naturelle des formes néonatales, est venu de Martin Benno Schmidt en 1897.
En 1900, Eddowes décrit l’élément sclérotique bleue dans cette pathologie osseuse constitutionnelle.
En 1918, Apert propose le terme , très utilisé en France , de maladie des os de verre.
En 1933, Danielus établit le premier diagnostic radiologique in utéro ; il décrit ainsi son désarroi devant une patiente ,enceinte de 32 semaines , dont les radiographies montraient un fœtus « invisible »
Entre 1951 et 1959, Sofield et Millar décrivent la technique d’enclouage centromédullaire utilisé dans le traitement chirurgical actuel visant à prévenir les fractures itératives dans cette pathologie osseuse constitutionnelle.
En 1969, Bailey et Dubow mettent au point la technique d’enclouage télescopique centromédullaire.
En 1979, David Sillence ,médecin australien propose une classification en quatre types.
Entre 1981 et 1982,un clonage des gènes a été réalisé par Ramirez, Procope et Bayer .
En 1984, a eu lieu la première identification de la mutation .
En 1987, Jean Paul Métaizeau décrit la technique d’embrochage fasciculé élastique stable.
En 1990, mise en évidence du mosaïsme.
En 1998, Francis Glorieux publie les résultats du traitement par le pamidronate chez l’enfant.

La pathogénie et l’anatomopathologie [38]

La pathogénie (tableau I) [66] L’échelon moléculaire

L’ostéogenèse Imparfaite résulte de la réduction de production du collagène de type I ou alors d’une production d’un collagène anormal.
Le collagène de type I est la principale protéine que l’on trouve dans l’os, la dentine, la peau, les ligaments et la sclérotique, parois vasculaires,ce qui explique la variabilité des manifestations cliniques de la maladie.
Le collagène de type I est constitué de deux chaines alpha 1 et alpha 2 associées en triple hélice grâce à la présence répétitive des résidus glycines.
Des nombreuses mutations ont été décrites dans les gènes codant pour ce collagène de type I, s’associant dans 90% des cas à l’ostéogenèse Imparfaite.
Les conséquences phénotypiques sont fonction de la localisation de la mutation, de la nature de l’acide aminé substitué et du type de chaine concerné.
La majorité des patients porteurs d’une ostéogenèse de type I ont une mutation pour un des gènes codant pour les chaines alpha 1 (chromosome 17) et alpha 2 (chromosome 7) du collagène de type I, la transmission obéit à un mode dominant.
Les mutations entrainent une anomalie soit quantitative du collagène I (ostéogenèse Imparfaite légère et intermédiaire ) soit qualitative par mutation ponctuelle sur le codon glycine ( ostéogenèse Imparfaite sévère et létale ).
Les mutations portant sur la chaine alpha 2 sont en général plus sévères que celles portant sur la chaine alpha 1, puisqu’il y a une seule chaine alpha 2 et deux chaines alpha 1 dans le pro-collagène.
Par ailleurs , la relation génotype /phénotype n’est pas établie ,des études récentes montrent une variabilité phénotypique pour une même mutation .
L’échelon génétique
Les gènes codant pour les chaines pro-alpha 1, COL 1 A 1, pro-alpha 2, COL 2 A 2 qui sont clonés, sont respectivement localisés en 17q21-22 et 7q 21-22.
Les différentes mutations au niveau de ces gènes expliquent les formes cliniques variées de l’ostéogenèse imparfaite.
En effet, la plupart de ces mutations sont dominantes, mais des mutations récessives exceptionnelles ont été observées chez des individus atteints d’ostéogenèse de type II ou III, tous issus des parents consanguins.
Plus de cent mutations ont déjà été identifiées dans les gènes du collagène :10% produisent le syndrome d’Ehler Danlos par l’altération du site de clivage du pro-collagène I-N peptide.
La présence de molécules qui ont gardé leurs aminopeptides confère à la personne une hyperlaxité ligamentaire.
Les autres mutations qui produisent l’ostéogenèse imparfaite peuvent être classées en deux grands groupes selon que leur incidence est qualitative ou quantitative ;
Les mutations responsables d’un défaut quantitatif du collagène sont retrouvées dans les formes légères ou intermédiaires.
Les mutations qui aboutissent à un défaut qualitatif du collagène sont souvent rencontrées dans les formes sévères et létales, mais la distinction entre les deux types n’est pas absolue (Tableau I).

Le diagnostic [38, 48,55]

Le diagnostic positif

Le diagnostic de l’ostéogenèse imparfaite est clinique et repose sur des signes squelettiques et extra squelettiques décrits plus hauts. La sclérotique bleue et /ou la dentinogenèse imparfaite peuvent classiquement aider au diagnostic mais ces critères ne sont pas obligatoires. L’analyse radiologique des canaux pulpaires peut être contributive.
Le diagnostic est très probable lors d’une histoire familiale positive mais peut être difficile quand la fragilité osseuse n’est pas franche et sans signes extra squelettique . La difficulté du diagnostic est reflétée par le fait qu’aucun consensus n’existe sur les critères diagnostiques. L’évaluation rigoureuse de la densité osseuse peut contribuer au diagnostic. Il n’existe cependant pas de corrélation stricte entre l’atteinte clinique et le degré d’ostéogénie. L’étude en biologie moléculaire, longue et coûteuse, n’est actuellement pas proposée en routine. L’absence de mutation n’élimine, cependant pas le diagnostic [51].

L’examen clinique

L’ostéogenèse imparfaite est caractérisée par son polymorphisme clinique.
L’interrogatoire
Il va rechercher les motifs de consultation du patient qui sont le plus souvent à type de déformation de membres, de fracture ou de douleur.
Il va aussi s’intéresser aux antécédents du malade en déterminant la notion de fractures antérieures répétitives au décours de traumatismes minimes.
En fin, l’interrogatoire va faire une enquête familiale à la recherche de cas similaires et de décès pendant la période néonatale.
L’examen physique
Les signes squelettiques se caractérisent par :
– une petite taille avec une rhizomélie;
– une déformation de membres (déformations des fémurs en « crosse », déformation des tibias en « lame de sabre »). Cette déformation est mobile et douloureuse en cas de fracture récente. Les anomalies de courbure du rachis sont à type de cyphose ou de scoliose;
– une hypotrophie musculaire ;
Les signes extra squelettiques se manifestent par :
– une coloration bleutée des sclérotiques ;
– une dentinogenèse imparfaite ;
– des manifestations neurologiques à type de céphalées, d’hyperréflexie, et d’hydrocéphalie avec dilatation ventriculaire, ces manifestations sont dues à l’impression basilaire,
– une hyperlaxité ligamentaire,
– des déformations thoraciques.

L’examen paraclinique [38]

 Les signes biologiques [31, 35, 39, 44, 50]
• Les signes non spécifiques
Hypercalciurie est présente dans 36% des cas d’ ostéogenèse imparfaite, son importance est corrélée à la gravité de la maladie.
La calcémie ,la phosphoremie et les phosphatases alcalines sont souvent normaux.
• Les signes spécifiques
 L’étude du collagène :
• La biopsie cutanée
C’est un examen de débrouillage; elle permet surtout de faire un conseil génétique.
• La biopsie des villosités choriales
Elle permet un diagnostic anténatal précoce entre la 7ème et la 12ème semaine d’aménorrhée, cette biopsie se fait par voie basse trans-cervicale à l’aide d’une pince à biopsie sous contrôle échographique.
• L’analyse moléculaire de l’ADN
L’ ADN amplifiée par PCR permet la détection de mutations ponctuelles, de délétions et d’insertions chez certains individus ainsi que chez leurs parents, permettant alors de certifier le diagnostic suspecté cliniquement et de pouvoir établir un conseil génétique.
L’étude moléculaire complexe n’est proposée en anténatal que lorsque l’anomalie moléculaire a déjà été identifiée pour des couples souhaitant recourir au diagnostic prénatal .
La mutation sera recherchée sur l’ADN fœtal provenant soit des cellules trophoblastiques prélevées à 12 semaines d’aménorrhée soit sur des amniocytes recueillies par amniocentèse à partir de la 17ème semaine d’aménorrhée.
 L’imagerie médicale
 La radiographie standard [15]
Lors des premières fractures, les modifications radiologiques des os longs peuvent être très discrètes et seules, une légère ostéoporose, un amincissement de la corticale, permettront parfois d’ évoquer le diagnostic.
Bien souvent, celui-ci sera seulement affirmé par la répétition des fractures.
A ce stade, il est donc nécessaire de faire un examen complet du squelette dès qu’une fragilité osseuse est suspectée cliniquement ou radiologiquement.
Une discrète ostéoporose vertébrale avec une réduction de la hauteur des corps vertébraux, un aspect en mosaïque de la voute crânienne sont en effet des éléments très importants pour confirmer un diagnostic hésitant.
A un stade plus avancé de la maladie, les images sont plus évidentes.
La transparence des os longs est excessive, la trame est anormalement visible et ses mailles sont trop larges; parfois, une image en « pop-corn » est réalisée : clartés festonnées, limitées par un liséré plus dense, visibles dans la métaphyse et les épiphyses, surtout aux membres inférieurs, la corticale est mince. Toutefois cette réduction de la corticale disparait dans la concavité des incurvations et dans les zones où siègent les fractures.
Celles-ci atteignent généralement le milieu de la diaphyse et elles consolident normalement. Aux membres inférieurs, le fémur est le plus souvent atteint; les fractures sont plus rares aux membres supérieurs où l’olécrane parait un siège d’élection.
Les os sont grêles, en particulier le péroné qui a souvent un aspect filiforme. La déformation peut être secondaire aux fractures, mais elle est souvent due à la malléabilité anormale du squelette . C’est le cas de la déformation antérieure du tibia qui simule celle dite « en lame de sabre ». La hauteur des vertèbres est toujours réduite par un aspect « en lentille biconcave », parfois généralisé. Certains corps vertébraux peuvent être déformés en coin, probablement à la suite d’une fracture passée inaperçue.
Sur le bassin, une protrusion acétabulaire est fréquente.
La voute du crâne est élargie transversalement et allongée d’avant en arrière, avec une dépression supérieure à l’union de l’écaille de l’occipital et des pariétaux. D’autre part, les os wormiens sont anormalement nombreux et, dans les cas les plus typiques, ils réalisent un véritable aspect en mosaïque . Enfin, il faut souligner la fréquence de l’impression basilaire dans l’ostéogenèse imparfaite, puisqu’elle est présente dans un tiers des cas environ .
Néanmoins, il faut insister sur certaines images qui peuvent induire en erreur, tels sont le défaut du modelage métaphysaire, les irrégularités épiphysaires, l’épaississement de la voute du crâne, l’aspect à double contour des vertèbres parfois visible chez le jeune enfant.
 La Pangonométrie
La pangonométrie ou téléradiométrie est essentielle dans le diagnostic de l’ostéogenèse imparfaite car elle permet de mesurer de manière complète les déformations des membres inférieurs( des hanches aux chevilles)et permet leur correction chirurgicale.
 L’échographie [4]
Le diagnostic peut être suspecté sur l’échographie anténatale, les formes sévères sont visibles avant la 20ème semaine d’aménorrhée mettant en évidence un crâne mou déprimé par la sonde d’échographie, déformations thoraciques, brièveté et fractures des os longs.
L’ échographie peut ne pas détecter les types d’ostéogenèse imparfaite plus modérés (signes discrets ou absents) la brièveté des os longs et leur incurvation permettant d’évoquer le diagnostic.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE :GENERALITES
I. RAPPELS
1. L’architecture et le développement du squelette osseux
2. L’organisation du tissu osseux et son rôle
2.1. L’organisation structurale
2.1.1. La Structure Primaire
2.1.2. La Structure secondaire
2.2. L’organisation architecturale
2.3. Les rôles du tissu osseux
2.4. La composition du tissu osseux
2.4.1. La matrice osseuse
2.4.2. Les fibres de collagène
2.4.3. Les protéines non collagéniques
2.4.4. La fraction minérale
3. Histologie
II.OSTEOGENESE IMPARFAITE
1. Historique
2. La pathogénie et l’anatomopathologie
2.1. La pathogénie
2.2. L’anatomo-pathologie
3. Le diagnostic
3.1. Le diagnostic positif
3.2 Le diagnostic différentiel
3.2.1. Les fractures multiples sans ostéoporose
3.2.2. Les ostéoporoses primitives de l’enfant
3.2.3. Les ostéoporoses secondaires
3.2.4. Le rachitisme vitamino-resistant
4. Le traitement de l’ostéogenèse imparfaite
4.1. Les buts
4.2. Les moyens et méthodes
4.3. Les indications thérapeutiques :
5. les complications de l’ostéogenèse imparfaites
1. Les complications respiratoires
2. Les complications cardio-vasculaires
3. Les complications neurologiques
6. Le pronostic
DEUXIEMEPARTIE . :NOTRE TRAVAIL
I. MATERIEL ET METHODE D’ETUDE
1. Cadre d’étude
2. Matériel et Méthode d’étude
2.1. Matériel d’étude
2.2. Méthodes
II.RESULTATS
1.1. Les différents travaux sur l’ostéogenèse imparfaite réalisés au Sénégal
1.2. La répartition des patients selon l’âge
1.3. Répartition des patients selon le sexe
1.4. La répartition des patients selon leurs antécédents
2. Les données Cliniques
3. Les données paracliniques
4. La répartition des patients selon la classification de Silence et Glorieux
5. Les aspects évolutifs sous traitement
5.1. Les résultats fonctionnels
5.2. Les complications
6. Evolution spontanée (Naturelle)
CONCLUSION
REFERENCES

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