Les différents sous-types de maladies bulleuses auto-immunes

Les différents sous-types de maladies bulleuses auto-immunes

Pemphigoïde bulleuse

Épidémiologie

La pemphigoïde bulleuse est la plus fréquente des MBAI avec une incidence de 4,5 à 14 nouveaux cas par an et par million d’habitants dans la population générale. En France l’incidence était de 21,7 cas par million d’habitants et par an en 2012 (4).
Classiquement, elle atteint des patients âgés, avec une moyenne d’âge de 75 ans, bien qu’elle puisse également survenir chez des adultes plus jeunes et des enfants (5). Des troubles neurologiques (maladie d’Alzheimer, accidents vasculo-cérébraux, maladie de Parkinson) et cardio-vasculaires sont fréquemment associés chez les patients atteints de PB (6,7).
La mortalité est élevée, estimée entre 20 et 40 % à un an. Elle est liée notamment à l’âge élevé des patients chez qui elle survient et aux comorbidités associées.

Physiopathologie

Sur le plan physiopathologique, la PB est liée à la formation d’autoanticorps ciblant deux antigènes situés sur les hémidesmosomes à la jonction dermo-épidermique : l’antigène BP180 (ou BPAG 2) et l’antigène BP230 (ou BPAG1). Les hémidesmosomes étant des complexes de jonction permettant de lier les kératinocytes de la couche basale de l’épiderme à la matrice extra cellulaire du derme, il en résulte un clivage de la jonction dermo-épidermique lors de lafixation des auto-anticorps aux antigènes cibles.

Clinique

La PB est caractérisée par l’apparition de bulles tendues sur placards érythémateux et urticariens, localisées principalement sur les faces de flexion des membres, la face antérointerne des cuisses et l’abdomen (8), avec une disposition symétrique des lésions (cf Figure 3).
Les muqueuses sont plus rarement atteintes (10-20% des cas) (1,9). Les bulles laissent ensuite place à des érosions guérissant sans cicatrice. Le prurit est quasi constant.
Cette forme clinique peut être précédée par une phase dit pré-bulleuse (10,11) pouvant durer plusieurs semaines à mois, se manifestant par la présence d’un prurit isolé, voire de lésions eczématiformes, papuleuses ou urticariennes (cf Figure 4).

Traitement

Le traitement dépend de la sévérité de la maladie (12).
Dans les formes de PB multi-bulleuse le traitement de première intention repose sur l’application d’une corticothérapie locale d’activité très forte seule (13,14), à la dose de 30 à 40 grammes par jour de propionate de clobétasol 0,05%, sur l’ensemble du tégument, poursuivie quotidiennement jusqu’à 15 jours après contrôle clinique de la maladie. Il est ensuite réalisé une décroissance progressive, par espacement des applications, sur plusieurs mois.
L’alternative thérapeutique possible est l’association du propionate de clobétasol au méthotrexate (15).
Dans les formes de PB pauci-bulleuse le traitement de première intention repose sur l’application du propionate de clobétasol 0,05% à la dose de 20 à 30 grammes par jour, sur l’ensemble du tégument, avec un schéma de décroissance identique aux formes de PB multibulleuses. Les alternatives thérapeutiques reposent sur la corticothérapie orale seule à dose moyenne (0,5 mg/kg/jour) (16,17) ou l’association du propionate de clobétasol 0,05% au méthotrexate. L’association de la corticothérapie locale à la doxycycline est réservée aux patients présentant des contre-indications à la corticothérapie systémique et au méthotrexate (18).
Dans les formes de PB localisée le traitement de première intention repose sur l’application du propionate de clobétasol 0,05% à la dose de 10 grammes par jour, sur la zone atteinte, avec schéma de décroissance identique aux autres formes de PB.
Dans les formes cortico-résistantes et/ou cortico-dépendantes de PB, il se discutera l’adjonction d’une corticothérapie orale, d’un immunosuppresseur conventionnel (19) (méthotrexate ou mycophénolate mofétil) ou plus rarement l’association à un traitement par omalizumab (20) ou rituximab (21). Les immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (IV) permettent un contrôle rapide des formes sévères et résistantes de PB, mais ne semblent pas avoir d’efficacité à long terme (22).

Pemphigus

Physiopathologie

Le pemphigus est caractérisé par la formation d’auto-anticorps dirigés contre des protéines d’adhésion de la membrane cytoplasmique des kératinocytes. Les deux protéines majoritairement ciblées sont la Desmogléine 1 (Dsg 1) et la Desmogléine 3 (Dsg 3). La fixation de ces auto-anticorps entraine une perte de cohésion entre les kératinocytes et un phénomène d’acantholyse à l’origine de la formation de bulles intra-épidermiques.
Il existe deux types de pemphigus (23,24) : les pemphigus vulgaires (PV) et les pemphigus superficiels (PS). Des formes plus rares sont également décrites tel que le pemphigus à IgA, le pemphigus végétant, le pemphigus herpétiforme ou le pemphigus paranéoplasique.

Epidémiologie

L’âge moyen de début de la maladie se situe entre 45 et 65 ans. Le PV et le PS peuvent être associés à d’autres maladies auto-immunes, au psoriasis, à des maladies neurologiques et psychiatriques ainsi qu’à certaines maladies tumorales (25). La mortalité estimée dans le pemphigus varie selon les études, allant de 5 à 30% (23,25–28). Elle est due majoritairement aux complications infectieuses liées au traitement (23).

Formes cliniques

Pemphigus vulgaire (PV)

Le PV survient majoritairement entre la 4ème et la 5 ème décennie, bien qu’il puisse également se voir plus rarement chez les enfants ou les personnes âgées. La prévalence était estimée en 2014 à 95 cas par millions d’habitants (23).
Cliniquement, le PV peut se révéler uniquement par une atteinte muqueuse (par présence d’anticorps anti-DSG3) ou par une atteinte cutanéo-muqueuse (par présence en général d’anticorps anti-DSG1 et anti-DSG3).
Les lésions muqueuses sont classiquement buccales (23,29), à type d’érosions douloureuses et traînantes (cf Figure 5). Les autres muqueuses (génitale, nasale, conjonctivale, et pharyngolaryngées) peuvent également être atteintes.
Les lésions cutanées sont des bulles flasques, à contenu clair, se rompant rapidement avec formation d’érosions (30). Elles se situent majoritairement au niveau du scalp, du cou, du thorax et en région axillaire (cf Figure 6). Il s’y associe un signe de Nikolsky. Une atteinte unguéale est possible (31,32).

Pemphigoïde des muqueuses

Épidémiologie

La pemphigoïde des muqueuses (MMP), anciennement appelée pemphigoïde cicatricielle, est une forme rare de MBAI dont l’incidence est estimée à environ 2 nouveaux cas par an et par million d’habitants en France (41). Elle atteint en général des patients âgés, avec une moyenne d’âge estimée entre 60 et 80 ans.

Physiopathologie

Cette maladie est due à la formation d’auto-anticorps dirigés contre différents composants de la jonction dermo-épidermique, induisant la formation d’un décollement sous-épidermique (42). Les protéines les plus souvent ciblées sont la BP180 et la laminine-332, et plus rarement le collagène de type VII.

Clinique

La muqueuse buccale est la muqueuse la plus fréquemment atteinte, dans 80-90 % des cas, avec des lésions à type de gingivite érosive (43). Les autres muqueuses peuvent également être atteintes. L’atteinte oculaire est présente dans environ 70 % des cas, et se manifeste par une sécheresse oculaire ou une conjonctivite chronique (44) (cf Figure 10). Une atteinte génitale est rapportée dans environ 15 % des cas.
Il peut s’y associer une atteinte cutanée à type d’érosions post-bulleuses (2), souvent peu nombreuses, ne prédominant pas sur l’atteinte des muqueuses. Elles se localisent préférentiellement sur la partie supérieure du thorax et le chef. Les lésions laissent ensuite place à des cicatrices atrophiques et des grains de millium. L’atteinte du cuir chevelu peut entraîner une alopécie cicatricielle (45).
Il existe une forme cutanée pure, appelée pemphigoïde de Brunsting-Perry, caractérisée par une atteinte cutanée limitée au chef et à la partie supérieure du tronc sans lésions des muqueuses associées (cf Figure 11).
Il s’agit d’une maladie chronique dont la sévérité est variable d’un patient à l’autre. Le risque majeur résulte dans l’évolution cicatricielle des lésions. Dans certains cas, l’atteinte se limitera à des érosions orales guérissant spontanément. A l’inverse dans d’autres cas et en l’absence de diagnostic et de traitement précoce, des complications sévères telle qu’une cécité oculaire, des sténoses fibrosantes de l’œsophage, du pharynx et du larynx, peuvent apparaître au cours de l’évolution de la maladie, conditionnant tout le pronostic.

Autres maladies bulleuses auto-immunes

Dermatose à IgA linéaires (DigAL)

Il s’agit de la MBAI la plus fréquente chez l’enfant. Il existe deux pics d’apparition au cours de la vie : vers 4-5 ans et après l’âge de 60 ans (55).
Il existe certaines formes induites par une prise médicamenteuse (56), les médicaments les plus fréquemment décrits étant la vancomycine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
Elle se présente classiquement par des bulles ou vésicules apparaissant sur peau saine ou érythémateuse et regroupées en rosette ou en bouquet herpétiforme (cf Figure 9). L’atteinte cutanée est principalement localisée au visage et la région périnéale chez l’enfant, tandis que chez l’adulte l’atteinte sera située majoritairement sur le tronc et les membres (57). Il peut s’y associer une atteinte des muqueuses, principalement chez l’adulte, à type d’érosions buccales.
Le diagnostic sera confirmé par l’examen histologique et l’étude en IFD mettant en évidence des dépôts linéaires d’IgA le long de la membrane basale épidermique.
L’évolution de la maladie est en générale bénigne. Le traitement de la maladie repose le plus souvent sur la corticothérapie locale associée à la dapsone et à l’arrêt du médicament en cause en cas de forme médicamenteuse (58). Certaines formes sont sévères et nécessitent un recours aux traitements immunosuppresseurs (59).

Épidermolyse bulleuse acquise

Il s’agit d’une forme très rare de MBAI, induite par la production d’anticorps ciblant le collagène VII (2).
Elle se manifeste par l’apparition de lésions bulleuses reposant sur une peau saine, localisées sur les zones de frottements (par exemple : dos des mains, coudes et genoux) (cf Figure 11).
Elles guérissent fréquemment en laissant des cicatrices atrophiques (63,64). Il peut s’y associer une atteinte des muqueuses avec risque de cicatrices séquellaires similaires aux MMP.
Le traitement de première intention repose généralement sur la corticothérapie orale (65). Dans les formes graves ou réfractaires, un traitement par immunosuppresseur (ciclosporine, mycophénolate mofétil), Ig IV ou rituximab est indiqué (66–68).

Pemphigoïde gravidique

La pemphigoïde gravidique est induite par la formation d’anticorps ciblant la protéine BP180, plus rarement la protéine BP230. Elle apparaît au cours de la grossesse, le plus souvent au deuxième ou troisième trimestre, ou dans les quatre semaines suivant l’accouchement (69).
Cliniquement elle se révèle par des lésions papuleuses et des plaques érythémateuses, urticariformes, prurigineuses, débutant à la région péri-ombilicale puis s’étendant au tronc et aux cuisses avec apparition de bulles tendues (70,71).
L’évolution est en générale bénigne, se résolvant dans les mois suivant l’accouchement. Les récidives sont fréquentes lors des grossesses suivantes, dans près de 90% des cas. Rarement l’éruption persiste et devient une véritable forme de pemphigoïde bulleuse.
Le traitement repose le plus souvent sur la corticothérapie locale (1). Certaines formes réfractaires nécessitent un traitement par corticothérapie orale et/ou immunosuppresseur à l’image de la pemphigoïde bulleuse.

Retentissement sur la qualité de vie

La qualité de vie a été défini en 1994 par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) comme la « perception qu’a un individu de sa place dans l’existence, dans le contexte de la culture et du système de valeurs dans lesquels il vit, en relation avec ses objectifs, ses attentes, ses normes et ses inquiétudes ». Cette définition prend en compte plusieurs dimensions tel que le bien-être physique, psychologique, les interactions sociales et le statut socio-économique.
Bien qu’en général les dermatoses mettent rarement en jeu le pronostic vital, leur impact sur la qualité de vie est non négligeable. Par exemple, il a été démontré que le psoriasis impactait laqualité de vie de manière similaire à d’autres maladies chroniques tel qu’un cancer, une insuffisance cardiaque ou un diabète (73). Or, l’impact des maladies dermatologiques sur la qualité de vie des patients et leur association à des troubles dépressifs et à une anxiété sont souvent sous-estimés par les cliniciens (74,75).
Les MBAI sont ainsi associées à une altération de la qualité de vie (QDV) comme cela a été rapporté dans plusieurs études via l’utilisation de questionnaires de qualité de vie (76–78).
L’impact sur la qualité de vie a en particulier été évalué chez les patients atteints de pemphigus (79–82). Par exemple dans l’étude de Ghodsi et al (79), ayant inclus des patients atteints de PV, le DLQI moyen des patients atteints de pemphigus était de 10 ± 6.9. Ces résultats étaient concordants avec une étude menée en Allemagne (80) sur les PV où le DLQI moyen était de 10 ± 6.7. Les données dans la littérature sont bien plus rares concernant les autres MBAI.
Les patients atteints de MBAI présentent fréquemment un prurit invalidant, notamment dans la PB où il est quasi-constant, ce qui est un facteur majeur impactant leur qualité de vie (83). Des brûlures, des picotements ou une sensation d’inconfort cutané sont également fréquemment rapportés. Lorsque les lésions bulleuses laissent place aux érosions cutanées les douleurs sont fréquentes. Les lésions cutanées apparaissant lors de poussées de la maladie, notamment en cas de localisation aux zones visibles tel que le visage, sont quant à elles sources de complexes pour certains patients craignant le jugement d’autrui et entraînant un risque de repli sur soi-même et de perturbation des relations sociales. L’atteinte des muqueuses, tel que des érosions jugales, de la langue ou du pharynx, peut être source de douleurs à l’alimentation entraînant alors une anorexie. L’impact sur la qualité de vie est également majeur en cas d’évolution cicatricielle des lésions tel que dans la MMP. Il existe un risque de cécité en cas d’atteinte oculaire, de difficultés respiratoires en cas d’atteinte de la trachée ou du larynx et de difficultés alimentaires en cas d’atteinte du pharynx ou de l’œsophage. Ces lésions synéchiantes grèvent le pronostic fonctionnel mais aussi parfois vital et sont à risque de perte d’autonomie du patient. Ces facteurs peuvent entraîner une véritable anxiété chez ces patients, craignant une rechute de la maladie, même lorsque la maladie apparait stabilisée. Plusieurs études ont ainsi démontré que les patients suivis pour une MBAI étaient sujets à présenter des troubles dépressifs ou des troubles anxieux (84,85). Par exemple une étude récente menée à Taiwan par l’équipe de Hsu et al (86), ayant comparé des patients suivis pour un pemphigus à un groupe contrôle, a mis en évidence qu’il existait une association significative entre pemphigus et dépression (risque 2.02 fois et 1.91 fois plus élevé, respectivement chez les femmes et chez les hommes, de souffrir de dépression parmi les patients atteints de pemphigus).
Enfin, bien que les dimensions physiques et émotionnelles soient rapportées comme étant les versants les plus impactés dans les études, les MBAI retentissent également sur la productivité au travail (87,88). La fatigue induite par la maladie et les traitements peut en partie expliquer ces résultats.

Scores de qualité de vie

L’évaluation de l’impact de la maladie sur la QDV est essentielle actuellement lors de la prise en charge des patients. De nombreux guidelines nationales et internationales recommandent l’utilisation de questionnaires de QDV dans la pratique courante afin d’évaluer si les traitements entrepris sont efficaces en permettant une amélioration de la QDV des patients (97). Ils sont ainsi fréquemment utilisés dans les études thérapeutiques. Leur évaluation peut également rentrer en compte dans la prise de décision thérapeutique. Par exemple dans le psoriasis, le DLQI (Dermatologie Life Quality Index) est un critère utilisé pour la décision d’introduction d’une biothérapie en cas de contre-indication ou d’inefficacité de deux traitements immunosuppresseurs (biothérapie indiquée si DLQI > 10).

DLQI

Développé initialement en 1994 par Finlay et Khan (98), le DLQI est le questionnaire de QDV le plus couramment utilisé actuellement en dermatologie, applicable pour la majorité des maladies de peau. Ce questionnaire d’utilisation simple et rapide, comprend 10 questions se rapportant sur les symptômes ressentis par le patient sur les 7 derniers jours (cf Annexe 4). Il évalue différents aspects de la QDV : physique et émotionnel (items 1 et 2), activités quotidiennes et loisirs (items 3 à 6), travail (item 7), relations sociales (items 8 et 9) et l’impact du traitement (item 10). Chaque item est côté de 0 à 3, les réponses possibles étant « pas du tout », « un peu », « beaucoup », « énormément » ou « non concerné ». La somme de chaque item donne un score final, allant de 0 à 30, un score plus élevé indiquant une altération de la QDV plus élevée.

ABQOL et TABQOL

L’ABQOL (Autoimmune Bullous Disease Quality of Life) et le TABQOL (Treatment of Autoimmune Bullous Disease Quality of Life) sont des scores spécifiques aux MBAI. Initialement développés par une équipe Australienne en 2013 (99,100), ces scores ont par la suite été traduits et validés dans de nombreux pays (101–105). En France, ces questionnaires ont été validés dans l’étude de Ferries et al (106). Ces études ont montré qu’il s’agissait de scores robustes et aussi sensibles que le DLQI.
Ces questionnaires comprennent 17 items, côtés de 0 à 3. Le questionnaire ABQOL comprend 8 items se rapportant aux symptômes (items 1 à 8) dont 3 spécifiques aux muqueuses (items 6 à 8), 3 items se rapportant aux émotions (items 9 à 11), 4 items se rapportant aux relations sociales (items 12 à 15) et 2 items se rapportant sur le travail et les études (items 16 à 17) (cf Annexe 5). Le questionnaire TABQOL comprend de nombreux items similaires mais avec cette fois des questions centrées sur l’impact du traitement sur la QDV du patient (cf Annexe 6). La somme de chaque item donne un score final, allant de 0 à 51 pour chaque questionnaire, avec un score plus élevé indiquant une altération de la QDV plus élevée.
Ces questionnaires présentent l’avantage de comprendre des items spécifiques aux muqueuses, contrairement au DLQI, permettant une évaluation plus précise du retentissement sur la QDV, de nombreuses MBAI présentant une atteinte des muqueuses.

Rationnel de l’étude

L’amélioration de la qualité de vie des patients suivis pour une MBAI est primordiale, l’impact de la maladie pouvant être notable.
Bien que quelques études aient mis en évidence que les MBAI étaient associées à une altération non négligeable de la QDV (76–78), il n’a cependant encore jamais été étudié à notre connaissance si la qualité de vie de ces patients s’améliorait sous traitement.
Or, nous avons pu constater lors de consultations de suivi de MBAI que de nombreux patients décrivent une altération majeure de leur QDV alors même qu’il est objectivé une amélioration clinique voir une rémission de la maladie sous traitement. Ce ressenti nous semble particulièrement fort chez les patients atteints de MMP qui rapportent régulièrement une impression d’absence d’amélioration de leur état de santé. Devant la présence de ce contraste lors du suivi entre atteinte clinique objectivée et ressenti de la maladie perçue par le malade, nous souhaitions déterminer qu’elle était vraiment l’évolution de la QDV de ces patients.
Pour cela, nous nous sommes intéressés spécifiquement à trois groupes de MBAI : la pemphigoïde bulleuse, le pemphigus et la pemphigoïde des muqueuses, s’agissant soit de MBAI fréquentes soit de MBAI dont le retentissement clinique peut être sévère.
L’objectif de ce travail était alors d’évaluer l’évolution de la qualité de vie sous traitement des patients atteints de MBAI et d’évaluer si elle était corrélée à l’évolution clinique de la maladie.

MATERIEL ET METHODES

Population d’étude et critères d’inclusion

Nous avons réalisé une étude multicentrique prospective sur quatre hôpitaux français, ayant inclus entre Avril 2015 et Février 2021 des patients atteints de PB, de pemphigus ou de MMP.
Les critères d’inclusion dans notre étude étaient :
– Un diagnostic de pemphigus ou de PB ou de MMP.
– Et une évaluation à l’inclusion de la qualité de vie et de la sévérité objective de la maladie.
Les critères d’exclusion étaient :
– L’absence de mesure de la sévérité objective de la maladie et/ou de la qualité de vie à l’inclusion.
– L’absence de mesure de la sévérité objective de la maladie et/ou de la qualité de vie au 6 ème mois chez les patients incidents.
Parmi les patients inclus nous avions deux types de patients :
– Des patients incidents avec un diagnostic récent de la maladie à l’inclusion.
– Et des patients prévalents qui étaient déjà suivis et traités au moment de l’inclusion.

Mesures

Nous avons réalisé plusieurs mesures :
– Des mesures sur la sévérité objective de la maladie via les scores BPDAI (en cas PB), MMPDAI (en cas MMP) et PDAI (en cas de pemphigus).
– Des mesures sur la qualité de vie via les scores DLQI, ABQOL et TABQOL.
Une évaluation des scores objectifs de sévérité de la maladie et des scores de qualité de vie était réalisée chez les patients incidents à l’inclusion (M0) et à 6 mois (M6) tandis que les patients prévalents étaient évalués une seule fois à un moment variable de leur suivi.

Analyses statistiques

Nous avons pour chaque groupe de MBAI (PB, pemphigus et MMP), comparé les scores objectifs de sévérité de la maladie et les scores de qualité de vie entre patients incidents et prévalents, d’une part et entre patients incidents à baseline et au 6 ème mois, d’autre part.
Nous avons également évalué s’il existait une corrélation entre les scores de qualité de vie et les scores objectifs de sévérité de la maladie.
Les données quantitatives ont été exprimées en moyenne ± écart-type (DS) ou en médiane avec quartiles (Q1-Q3). Les données qualitatives ont été exprimées en effectif (n) et pourcentage entre parenthèses (%).
Nous avons utilisé le t-test de Student pour comparer les variables quantitatives et la méthode de Bootstrap pour comparer les améliorations de score entre chaque groupe de MBAI et estimer les coefficients de corrélation de Pearson.
Une valeur de p ≤ 0,05 était considérée comme significative.

Table des matières
TABLE DES ABREVIATIONS 
TABLES DES FIGURES 
TABLE DES TABLEAUX 
TABLES DES ANNEXES 
I. INTRODUCTION 
1. Généralités sur les maladies bulleuses auto-immunes
2. Les différents sous-types de maladies bulleuses auto-immunes
3. Retentissement sur la qualité de vie
4. Scores objectifs de sévérité de la maladie et scores de qualité de vie
5. Rationnel de l’étude
II. MATERIEL ET METHODES
III. RESULTATS 
1. Caractéristiques des patients
2. Scores objectifs de sévérité de la maladie
3. Scores de qualité de vie
4. Corrélation des scores
IV. DISCUSSION 
1. Évolution des scores objectifs de sévérité de la maladie
2. Évolution des scores de qualité de vie
3. Corrélation des scores
4. Forces de l’étude
V. CONCLUSION
REFERENCES 
RESUME 

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