Soutenance mémoire
Le diabète représente à l’heure actuelle un des enjeux majeurs de santé publique. C’est une pandémie mondiale, en constante croissance depuis les dernières décennies. Les sujets atteints de diabète sont exposés à des complications rénales, ophtalmologiques, nerveuses et cardio-vasculaires, pouvant altérer de manière significative la qualité et l’espérance de vie.
Depuis les années 90, la classification du diabète a progressé à mesure que nous comprenons de mieux en mieux sa physiopathologie. De la séparation dichotomique entre diabète de type 1 (DT1) et diabète de type 2 (DT2) dans les années 1990, la classification du diabète s’est enrichie de nouvelles entités nosologiques, au fil des progrès scientifiques : diabète atypique à tendance cétosique (DATC), diabètes monogéniques, le diabète de type 1 lent ou LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adulthood), diabète fulminans, etc. Elle constitue une étape fondamentale dans la prise en charge des patients atteints de cette maladie.
Pour différencier les différents types de diabète, la compréhension de la physiopathologie est primordiale. De ces connaissances découlent des marqueurs diagnostiques, qui viennent en complément du sens clinique du praticien, au travers des éléments anamnestiques et physiques, des éléments biologiques et immunologiques, permettant de choisir le traitement le mieux adapté pour chaque patient diabétique.
La plupart de ces patients sont dépistés par leur médecin traitant, surtout en ce qui concerne le DT2. Ce dernier, d’apparition progressive et insidieuse, au pronostic cardiovasculaire particulièrement sombre, provoque macroangiopathie (athérosclérose accélérée avec accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myocarde, artérite oblitérante des membres inférieurs) et microangiopathie (néphropathie diabétique à l’origine d’insuffisance rénale, rétinopathie diabétique, pouvant être responsable d’une cécité, neuropathie périphérique à l’origine de maux perforants plantaires). Souvent de découverte fortuite, son dépistage et son suivi sont surtout assurés par les médecins généralistes. Ces derniers suivent seuls, sans recours au diabétologue, 87% de ces patients. Entre 2001 et 2007 (étude ENTRED), les traitements antidiabétiques se sont intensifiés, et les choix thérapeutiques s’accordent de plus en plus avec les recommandations actuelles sur le sujet. Toutefois, le contrôle glycémique est encore insuffisant pour 41 % des personnes atteintes de DT2, qui ont une hémoglobine glyquée (HbA1c) qui reste supérieure à 7 %.
Métabolisme du fer
Les différentes sources du fer
Le fer est un élément essentiel à la vie. Utilisé le plus souvent sous la forme Fe2+ (ferreux) ou Fe3+ (ferrique) via des réactions chimiques d’oxydo-réduction, il remplit les fonctions de captage et de transport d’oxygène, participe à la croissance et à la différenciation cellulaire, la synthèse d’acide désoxyribonucléique (ADN), et également de beaucoup d’autres processus métaboliques clés (Fernández-Real, 2015). L’organisme dispose de plusieurs sources de cet élément .
La phagocytose des érythrocytes par les macrophages
En grande majorité, le fer provient d’érythrocytes sénescents, ou endommagés. En dégradant l’hémoglobine, les marcophages libèrent le fer sous forme ferreuse, par l’action de l’hème oxygénase. Une fois oxydé par la céruléoplasmine, le fer est finalement exporté dans le sang circulant grâce à la ferroportine.
L’absorption duodénale entérocytaire
Il s’agit d’une source minoritaire en comparaison du recyclage des érythrocytes, qui représente environ 1 à 2mg de fer par jour. Dans le bol alimentaire, le fer est le plus souvent présent sous forme non héminique, à savoir ferrique (Fe3+) ou ferreuse (Fe2+). L’absorption se fait via la forme ferreuse, par l’intermédiaire du transporteur membranaire DMT1 (Divalent Metal Transporter 1). La fraction ferrique est quant à elle réduite par l’action de la cytochrome B réductase duodénale. Concernant l’absorption de la forme héminique du fer, celle-ci est encore mal connue. Anderson GJ et son équipe ont évoqué l’hypothèse d’une absorption transmembranaire avec l’HCP1 (Heme Carrier Protein 1), suivi d’une libération intracytosolique par HO-1 (Hemoxygenase 1).
Une fois absorbé, le fer est soit stocké dans la ferritine, via l’action de la protéine chaperonne PCBP1 (poly(rC) binding protein 1), soit libéré dans le sang circulant grâce à la ferroportine, après avoir été oxydé au préalable par l’héphaestine (HEPH). Il est alors transporté par la transferrine vers les tissus cibles.
La fraction liée à la transferrine
La transferrine est la protéine de transport du fer dans l’organisme (et plus accessoirement du zinc et du cuivre). Avec un poids moléculaire de 80kDa, elle fait partie de la grande famille des transporteurs anioniques des protéines. Synthétisée sous la forme d’un précurseur de 698 acides aminés (AA), principalement par le foie, sa demi-vie plasmatique est d’environ huit jours. Elle présente un polymorphisme génétique qui se traduit par une forte hétérogénéité moléculaire, avec l’existence de nombreux variants. Sur le plan structural, elle comprend deux domaines globulaires de 340 AA chacun, composés de séries d’hélices alpha qui entourent leur feuillet beta respectif. Les domaines N et C terminaux sont les lieux de captage du fer ferrique (Fe3+). L’apotransferrine (transferrine libre de fer) capte un atome de fer aux domaines N et C terminaux pour former l’holotransferrine, sa forme di-ferrique. Par son domaine C-terminal, elle se lie à son récepteur (récepteur de type 1 de la transferrine) à la surface des cellules, où elle est internalisée au sein d’endosomes. Le fer se dissocie alors de la transferrine, puis est transporté dans le cytosol sous forme ferreuse (Fe2+). L’apotransferrine est alors recyclée vers la membrane cellulaire, où le pH neutre permet sa séparation du récepteur de la transferrine (l’acidité renforçant considérablement l’affinité de l’apotransferrine pour son récepteur, permettant de la conserver au sein de l’endosome et donc son recyclage).
La transferrine assure la distribution du fer, principalement pour l’érythropoïèse. Elle transporte aussi le fer vers l’hépatocyte pour sa mise en réserve et permet la mobilisation des réserves de fer. Sa synthèse par l’hépatocyte est inversement proportionnelle à la quantité́ de fer intracellulaire. Une diminution des réserves en fer entraine ainsi une augmentation de sa synthèse. La transferrine joue aussi un rôle dans l’absorption intestinale du fer : le pourcentage de fer alimentaire absorbé dépend du degré́de saturation de la transferrine. D’un point de vue pathologique, la transferrine diminue en cas d’hémochromatose (génétique ou secondaire), de réactions inflammatoires (c’est l’une des trois protéines dites « négatives » de l’inflammation avec l’albumine et la préalbumine). Elle diminue par hypercatabolisme protéique au profit de la synthèse de protéines dites «positives» de l’inflammation (comme la CRP, l’haptoglobine et l’orosomucoïde), l’insuffisance hépatocellulaire, les états de dénutrition, les fuites protéiques rénales et/ou digestives et, de façon plus exceptionnelle, elle est effondrée au cours de l’atransferrinémie congénitale, qui est une pathologie très rare.
La fraction liée à la ferritine
La ferritine est une protéine ubiquitaire, constituée de 24 sous-unités réalisant une sphère creuse afin de stocker le fer sous forme ionisée. Elle existe sous deux formes, influant sur leur demi-vie plasmatique. La forme glycosylée, qui représente de 50 à 81% de la ferritine circulante, a une demi-vie plasmatique plus longue que sa forme non-glycosylée (environ 50 heures, contre 5 heures pour la forme non glycosylée). Avec l’hémosidérine, elle constitue la réserve spécifique en fer des cellules. L’enveloppe protéique sphérique, pouvant englober jusqu’à 4000 atomes de fer, protège les cellules des effets toxiques des formes ionisées du fer. Son aptitude à stocker le fer lui confère donc une double fonction de réserve et de détoxification du fer. La concentration de ferritine dans le sang évolue parallèlement à̀ celle de la ferritine tissulaire et est donc un bon reflet des réserves en fer de l’organisme, directement mobilisables. En tant que protéine de la phase aiguëde l’inflammation, sa production augmente en cas d’activation macrophagique, mais également dans d’autres circonstances, notamment en cas de cytolyse hépatique ou de tumeur. La circonstance la plus connue reste l’hémochromatose génétique.
Le fer libre intracytosolique
Cette fraction constitue une source de stress oxydatif pour la cellule, car elle participe à la formation d’espèces réactives de l’oxygène. Elle regroupe les atomes ionisés de fer libérés de ses protéines de transport (exportation des endosomes par le DMT1, captation de l’holotransferrine avec le TfR1 (Transferrin Receptor 1), libération par l’hème oxygénase dans le réticulum endoplasmique lors de la dégradation de l’hème) et de stockage (dégradation de la ferritine dans les lysosomes et les protéasomes), pour se répartir entre trois compartiments principaux : le noyau cellulaire (où il participe à la synthèse de l’ADN), la ferritine (pour y être stocké et éviter la formation d’espèces réactives de l’oxygène), et les mitochondries, qui l’utilisent pour la synthèse de l’hème (Breuer W et al, 2008).
La régulation cellulaire : le système IRP / IRE
Le taux de fer cytosolique dépend des protéines d’importation (DMT1, récepteur de la transferrine), d’exportation (ferroportine) et de stockage (ferritine) du fer ionisé. Les IRP (Iron Regulatory Protein) assurent la régulation au niveau cellulaire, épigénétique, de l’homéostasie du fer, en interagissant avec leurs protéines cibles, les IRE (Iron Responsive Elements), situées en 5’ et en 3’ des ARN messager (ARNm) des protéines qui participent aux mouvements intracellulaires du fer et à son stockage. Les IRP bloquent l’initiation de la traduction de l’ARNm de la ferritine, de la ferroportine, ainsi que des facteurs d’hypoxie en se liant à leur extrémité 5’UTR. Par opposition, la liaison des IRP aux IRE situés en région 3’ UTR des ARNm de DMT1 et du récepteur de la transferrine inhibe la dégradation de ces protéines.
La carence martiale, et l’hypoxie cellulaire favorisent la liaison entre les IRP et les IRE, tandis que la surcharge martiale la réprime, permettant ainsi une régulation post-transcriptionnelle des facteurs médiateurs du métabolisme du fer.
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Table des matières
Introduction
Chapitre I : Métabolisme du fer
Les différentes sources du fer
La phagocytose des érythrocytes par les macrophages
L’absorption duodénale entérocytaire
La fraction liée à la transferrine
La fraction liée à la ferritine
Le fer libre intracytosolique
La régulation cellulaire : le système IRP / IRE
La régulation systémique : l’hepcidine
La régulation de l’expression d’hepcidine
Régulation par la quantité de fer systémique disponible et par les stocks hépatiques de fer
Régulation par l’érythropoïèse et l’hypoxie
Régulation par les stimuli inflammatoires
Interactions entre régulation cellulaire et régulation systémique du fer
Chapitre II – Diabète de type 1 et 2 : épidémiologie, histoire et physiopathologie
Diabète de type 1
Épidémiologie
Particularités et histoire clinique
Physiopathologie
Diabète de type 2
Épidémiologie
Dépistage et diagnostic
Physiopathologie
À propos de l’insulinopénie et de l’insulinorésistance
Chapitre III – Interactions entre métabolisme du fer et du glucose
Fer, sensibilité à l’insuline et insulinorésistance
Fer et fonction bêta-pancréatique
Surcharge martiale et DT2
Fer et tissu adipeux
À propos de l’adiponectine
Chapitre IV – Bilan martial à la découverte du diabète : notre étude
Matériel et méthodes
Résultats
Caractéristiques de la population
Fréquence et distribution des anomalies retrouvées
Analyse en sous-groupe, avec perturbations du bilan martial
Construction du modèle statistique et des courbes ROC
Modèle statistique final
Corrélations avec la transferrine
Corrélations avec la ferritine
Discussion
Hypotransferrinémie et DT1
Insulinopénie et métabolisme du fer
Apport du bilan martial dans la classification du diabète
Points positifs et limitants de l’étude
Chapitre V – perspectives
Conclusion
Un nouvel élément de prise en charge aigue
Perspectives d’étude future
Bibliographie
Résumé
