Les différentes étapes de la procédure centralisée d’un médicament à usage humain en Europe

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Le document technique commun électronique (eCTD)

L’electronic Common Technical Document (eCTD) en anglais, ou Document Technique Commun au format électronique en français, permet la soumission électronique du CTD du demandeur au régulateur. Si la table des matières est conforme au CTD harmonisé, l’eCTD au format pdf, fournit une solution technique harmonisée pour la mise en oeuvre du CTD par voie électronique.(14) L’utilisation du format eCTD est obligatoire pour tous les types de soumission liés à l’AMM des produits, dans toutes les procédures de l’UE et notamment lors d’une demande d’AMM par l’intermédiaire de la procédure centralisée.

Les bases légales du dossier de demande d’AMM

Les éléments à mettre dans le dossier de demande d’AMM dépendent de la base légale applicable. Il existe différentes bases légales énumérées dans la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Les industriels peuvent être éligibles à la base légale selon un Article 8(3) (2.1), Article 10 (2.2), Article 10 bis (2.3), Article 10 ter (2.4) et Article 10 quater (2.5) que nous allons définir dans cette partie.

Article 8(3)

Dossier complet

Un dossier complet, ou full/stand-alone application en anglais, est un dossier pour lequel tous les renseignements et les documents présentés conformément à l’Annexe I de la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain doivent être soumis.
L’Article 8, paragraphe 3, de la présente Directive, établit que le demandeur présente dans le dossier les résultats des essais pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques), des essais précliniques (pharmacologiques et toxicologiques) et des essais cliniques. Tout écart par rapport à ces exigences, en particulier l’absence d’un rapport d’étude ou d’essai, nécessite une justification de la raison pour laquelle les résultats ne sont pas fournis et si les exigences de l’Annexe I de la présente Directive sont considérées comme remplies.(15) L’Article 8(3) dossier complet est la base légale usuelle notamment utilisée pour permettre l’autorisation de médicament contenant une nouvelle substance active. Il est donc nécessaire de soumettre l’intégralité des modules du dossier d’AMM au format CTD. Cette base légale confère une protection des données du dossier d’AMM de 10 voire 11 ans, en tant que médicament de référence. Cette protection est différente des protections de type brevet. C’est ce qu’on appelle la règle du 8+2+1 ans que nous détaillerons en Partie I.3.1.(16)

Principe de protection des données du dossier d’AMM et exclusivité commerciale

Le dossier d’AMM ne peut pas être rendu public pendant une période dite de protection des données. Durant cette période, les autorités réglementaires ne peuvent pas divulguer le dossier d’AMM ni autoriser une autre société à faire référence à une AMM d’un tiers pour obtenir une autorisation pour un potentiel candidat médicament.
Conformément à l’Article 14 du Règlement CE n° 726/2004, du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, « les médicaments à usage humain autorisés conformément aux dispositions du présent règlement bénéficient, sans préjudice du droit concernant la protection de la propriété industrielle et commerciale, d’une période de protection des données d’une durée de huit ans et d’une période de protection de la mise sur le marché d’une durée de dix ans portée à onze ans au maximum si le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché obtient pendant les huit premières années de ladite période de dix ans une autorisation pour une ou plusieurs indications thérapeutiques nouvelles qui sont jugées, lors de l’évaluation scientifique conduite en vue de leur autorisation, apporter un bénéfice clinique important par rapport aux thérapies existantes ».(22)(23)
Il convient de noter que la période de 8 ans, à compter de la date de l’AMM initiale du médicament de référence, fournit une période d’exclusivité des données mais ne s’applique qu’aux médicaments de référence pour lesquels la demande initiale d’AMM a été soumise après le 20 novembre 2005.(22)(23)
Conformément à l’Article L5121-10-1 du CSP, le demandeur peut se voir attribuer une période de protection de mise sur le marché de 2 ans supplémentaires (en plus des 8 ans) pendant laquelle il est possible de faire référence au dossier d’AMM, mais pendant laquelle il n’est pas possible d’obtenir une AMM sur cette base. Une période de protection d’1 an supplémentaire (par rapport au 2 ans précédent) est possible dès lors que pendant la période de protection des données de 8 ans une nouvelle indication thérapeutique est accordée au demandeur et que celle-ci apporte un avantage clinique important par rapport aux thérapeutiques existantes.(24) C’est ce que l’on appelle la règle du 8+2+1 ans.
Il est important de noter qu’il existe certains cas particuliers pour lesquels cette période d’exclusivité des données de 8 ans est remplacée par une période de protection de 10 voire 11 ans notamment pour les médicaments orphelins.

Fin de la protection du dossier AMM et existence d’un brevet

Lorsque qu’un tiers obtient une nouvelle AMM sur la base d’une AMM préexistante dont le dossier est tombé dans le domaine public, cela ne signifie pas que le tiers en question sera contrefacteur si un brevet existe et est en vigueur.

Certificat Complémentaire de Protection (CCP)

Le Certificat Complémentaire de Protection (CCP) a été créé en 1992 dans le but de compenser le temps nécessaire pour obtenir la mise sur le marché d’un médicament afin que le titulaire du brevet puisse bénéficier d’un monopole plus long du médicament commercialisé. Il constitue un droit de propriété intellectuelle permettant de prolonger la protection, la durée du brevet restant inchangée. Le CCP est harmonisé au niveau communautaire sur le fait qu’il a une validité maximale de 5 ans et qu’il harmonise l’étendue de protection des brevets.
Le CCP protège les brevets de produit (molécule ou composition pharmaceutique), de procédé (de synthèse ou de fabrication) et d’application thérapeutique (une première application thérapeutique ou une nouvelle application thérapeutique). La notion de produit désigne un principe actif ou une association de principe actif.
Conformément à l’Article 3 du Règlement (CEE) n° 1768/92 du Conseil, du 18 juin 1992, concernant la création d’un certificat complémentaire de protection pour les médicaments, « le certificat est délivré, si, dans l’État membre où est présentée la demande visée à l’article 7 et à la date de cette demande :
a) le produit (principe actif ou association de principe actif) est protégé par un brevet de base en vigueur .
b) le produit, en tant que médicament, a obtenu une autorisation de mise sur le marché en cours de validité conformément à la directive 2001/83/CE ou à la directive 2001/82/CE suivant les cas ;
c) le produit n’a pas déjà fait l’objet d’un certificat ;
d) l’autorisation mentionnée au point b) est la première autorisation de mise sur le marché du produit, en tant que médicament ».(25)
Le CCP peut être obtenu dans les limites de la protection conférée par le brevet de base qui s’étend au seul produit couvert par l’AMM du médicament. Conformément à l’Article 13 du présent Règlement, « le certificat produit effet au terme légal du brevet de base pour une durée égale à la période écoulée entre la date du dépôt de la demande du brevet de base et la date de la première autorisation de mise sur le marché dans la Communauté, réduite d’une période de cinq ans. Nonobstant, la durée du certificat ne peut être supérieure à cinq ans à compter de la date à laquelle il produit effet ».(25)
Aussi, il ne doit pas s’écouler plus de 15 ans entre la date de l’AMM du produit et la fin du CCP. Il peut arriver que ce calcul soit négatif mais le titulaire de l’AMM peut demander une prorogation du CCP par le biais d’études pédiatriques et pourra alors obtenir 6 mois de prorogation supplémentaires à condition que le produit soit éligible au CCP.(26)
Les médicaments orphelins et ceux qui ont obtenu une prolongation d’un an du fait d’une nouvelle indication thérapeutique cliniquement supérieur dans les 8 ans après l’AMM initiale, n’ont pas la possibilité d’obtenir un CCP.
Le CCP prévoit donc une protection supplémentaire pour certains produits brevetés aux entreprises pharmaceutiques basées au sein de l’UE.

La Task Force Innovation

Le demandeur peut faire appel à la Task Force de l’Innovation (ITF), dite Innovation Task Force en anglais, qui est un groupe multidisciplinaire et qui dispose de compétences scientifiques, réglementaires et juridiques. Elle a été créée pour assurer la coordination au sein de l’EMA et pour engager un dialogue précoce avec les demandeurs sur les aspects innovants du développement des médicaments.

Désignation de médicament orphelin

Le demandeur peut qualifier son médicament de médicament orphelin (MO) si celui-ci répond aux exigences d’une telle désignation. Cette demande de désignation de MO est facultative pour les médicaments à usage humain et peut être demandée à n’importe quel stade du développement du médicament avant l’obtention de l’AMM.

Avis scientifique

Conformément à l’Article 57-1 (n) du Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, « l’Agence donne aux États membres et aux institutions de la Communauté les meilleurs avis scientifiques possibles sur toute question relative à l’évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité des médicaments à usage humain ou vétérinaire qui lui est soumise conformément aux dispositions de la législation communautaire relative aux médicaments ».(34)
L’avis scientifique ou scientific advice (SA) en anglais, a pour objectif de vérifier que le demandeur qui souhaite déposer le dossier de demande d’AMM, effectue les études adéquates pour le développement du candidat médicament ou vaccin afin de ne pas soulever d’objections majeures lors de l’évaluation future du dossier d’AMM.
Le CHMP dispose d’un comité qui est un groupe de travail sur les avis scientifiques, ou Scientific Advice Working Party (SAWP) en anglais, dont la seule mission est de fournir des conseils scientifiques ou une assistance au protocole (nom donné à la procédure de conseil scientifique pour les produits ayant une désignation orpheline) aux demandeurs. À la lumière des connaissances scientifiques actuelles, il incombe au SAWP et au CHMP de fournir des conseils scientifiques aux demandeurs en répondant à leurs questions sur la base de la documentation fournie par le demandeur. En revanche, le rôle du CHMP n’est pas de se substituer à la responsabilité de l’industriel dans le développement de ses produits. Un dialogue précoce entre le demandeur et l’EMA par le biais d’avis scientifique proposé par le CHMP permet de garantir que les données sont robustes et répondent aux exigences d’une demande d’AMM.
L’avis scientifique peut être demandé à toutes les étapes de développement du médicament mais reste facultatif. Pour avoir un avis scientifique, le demandeur doit fournir à l’EMA une lettre d’intention de soumission de demande d’avis scientifique au moins 30 à 60 jours avant le début de cette procédure. L’avis scientifique sera rendu au mieux en 40 jours en l’absence de question auprès du demandeur, sinon en 70 jours. La demande d’un avis scientifique ne présage pas de l’obtention d’un avis favorable lors de l’évaluation du dossier de demande d’AMM.(36)

AMM sous Circonstances Exceptionnelles

Comme le prévoit l’Article 22 de la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, telle que modifiée et décrit dans l’Annexe I, Partie II, rubrique 6, l’AMM sous circonstances exceptionnelles peut être envisagée lorsque le demandeur peut démontrer qu’il n’est pas en mesure de fournir l’ensemble des données complètes concernant l’efficacité et la sécurité du médicament dans les conditions normales d’utilisation.(15)
Ce dernier peut l’expliquer au regard des raisons suivantes :
– « Les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets
– l’état d’avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets, ou
– des principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements ».(15)
Conformément à l’Article 14, paragraphe 8, du Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant les procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, il apparaît que « dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandeur, l’autorisation peut être accordée sous réserve de l’obligation pour le demandeur de mettre en place des procédures spécifiques, concernant notamment la sécurité du médicament, la notification aux autorités compétentes de tout incident lié à son utilisation et les mesures à prendre. Cette autorisation ne peut être accordée que pour des raisons objectives et vérifiables et doit être fondée sur l’un des motifs énoncés à l’annexe I de la directive 2001/83/CE, telle que modifiée ».(34)
Pour obtenir une AMM sous circonstances exceptionnelles et conformément à l’Annexe I, partie II de la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, telle que modifiée, le demandeur est soumis au respect de certaines obligations spécifiques suivantes :
– « Le demandeur doit mener un programme d’études précis dans un délai spécifié dont les résultats serviront de base à une réévaluation du profil bénéfice/risque,
– Le médicament ne peut être délivré que sur prescription médicale et ne peut, dans certains cas, être administré que sous surveillance médicale, éventuellement en milieu hospitalier et, dans le cas d’un médicament radio-pharmaceutique, par une personne autorisée,
– La notice comme toute information médicale doivent attirer l’attention du médecin ou professionnel de santé sur le fait que les renseignements disponibles concernant le médicament en question sont encore insuffisants sur certains points précis ».(15)
Une AMM sous circonstances exceptionnelle est autorisée pour 5 ans, renouvelable. Une demande de renouvellement doit être soumise à l’Agence au plus tard 9 mois avant la date d’expiration de l’AMM. Le processus d’évaluation du PRAC/CHMP peut prendre jusqu’à 120 jours. Le processus décisionnel pour les procédures de renouvellement est de 67 jours. Si un titulaire d’AMM ne soumet pas la demande de renouvellement, l’AMM expirera le dernier jour de sa validité.
Aussi, conformément à l’Article 14, paragraphe 8, du Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant les procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, et à l’Article 22 de la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, telle que modifiée « le maintien de l’autorisation est lié à la réévaluation annuelle de ces conditions ».(34)(15)

L’Agence Européenne des Médicaments (EMA)

Créée le 1er janvier 1995 à Londres, l’EMA est aujourd’hui établie à Amsterdam. L’EMA est une Agence décentralisée de l’UE et ne fait pas partie de la CE. Après évaluation d’un dossier d’AMM, elle adopte des opinions sur la base de critères scientifiques et les transmet à la CE, son autorité de tutelle.
Les missions de l’EMA sont de favoriser l’excellence scientifique dans l’évaluation et la surveillance des médicaments, au bénéfice de la santé publique et animale au sein de l’UE.
L’EMA a diverses responsabilités comme :
– évaluer les demandes d’AMM soumises par les laboratoires pharmaceutiques pour certains types de produits ;
– coordonner les inspections dans le cadre de l’évaluation des demandes AMM ;
– coordonner la pharmacovigilance au niveau européen ;
– fournir des avis scientifiques sur le développement de médicaments ;
– évaluer les demandes de désignation orpheline dans l’UE ;
– évaluer les PIP ;
– fournir une information indépendante sur l’évaluation des médicaments aux patients et aux professionnels de santé ;
– publier des lignes directives, guidelines en anglais, concernant les prérequis de qualité, sécurité et efficacité.
En revanche, « le mandat de l’Agence n’englobe pas tous les aspects de la réglementation relative aux médicaments dans l’UE. L’EMA n’est pas compétente pour :
– évaluer la demande initiale d’autorisation de mise sur le marché de tous les médicaments dans l’UE […] ;
– évaluer les demandes d’autorisation d’essais cliniques […] ;
– évaluer les dispositifs médicaux. Les dispositifs médicaux sont régulés par les autorités nationales compétentes en Europe. L’EMA participe à l’évaluation de certaines catégories de dispositifs médicaux […] ;
– mener des recherches ou développer des médicaments […] ;
– prendre des décisions concernant le prix ou la disponibilité des médicaments. Les décisions relatives au prix et au remboursement sont prises au niveau de chaque État membre, compte tenu du rôle et de l’utilisation potentiels du médicament dans le cadre du système national de santé du pays considéré […] ;
– contrôler la publicité relative aux médicaments. Le contrôle de la publicité relative aux médicaments en vente libre dans l’UE est principalement effectué sur la base de l’autorégulation par les organisations du secteur, soutenue par la mission statutaire des autorités nationales de régulation des États membres ;
– contrôler ou obtenir des informations relatives aux brevets pharmaceutiques. Les brevets ayant effet dans la plupart des pays européens peuvent être obtenus soit à l’échelle nationale, auprès des offices nationaux des brevets, soit à travers un processus centralisé auprès de l’Office européen des brevets ;
– élaborer des lignes directrices relatives aux traitements. Les gouvernements nationaux ou les autorités sanitaires des différents États membres de l’UE élaborent des lignes directrices relatives aux décisions en matière de diagnostic, de gestion et de traitement dans des domaines spécifiques des soins de santé […] ;
– dispenser des conseils médicaux […] ;
– élaborer des lois concernant les médicaments. La Commission européenne élabore la législation de l’Union européenne sur les médicaments, qui est ensuite adoptée par le Parlement européen et le Conseil de l’Union européenne. La Commission européenne définit également les politiques de l’UE concernant les médicaments à usage humain ou vétérinaire et la santé publique […] ;
– délivrer des autorisations de mise sur le marché. La décision légale d’octroyer, de suspendre ou de retirer une autorisation de mise sur le marché d’un médicament relève du mandat de la Commission européenne pour les produits autorisés selon la procédure centralisée, et des autorités nationales compétentes des États membres de l’UE pour les produits autorisés selon la procédure nationale ».(47)
Pour atteindre ces objectifs, l’EMA utilise un large éventail de mécanismes réglementaires, qui sont constamment revus et améliorés. Les comités scientifiques dont dispose l’EMA fournissent des recommandations indépendantes sur les médicaments à usage humain et vétérinaire, basées sur une évaluation scientifique complète des données. L’Agence est chargée de coordonner les ressources scientifiques existantes mises à sa disposition par les États membres en vue de l’évaluation, de la surveillance et de la pharmacovigilance des médicaments.

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Table des matières

Partie I : Construction du dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) d’un médicament à usage humain en Europe et protection des données
1. Structure du dossier d’AMM
1.1. Le Document Technique Commun (CTD)
1.1.1. Mise en place du format CTD
1.2. Structure du format CTD
1.2.1. Module 1 du CTD
1.2.2. Module 2 du CTD
1.2.3. Module 3 du CTD
1.2.4. Module 4 du CTD
1.2.5. Module 5 du CTD
1.3. Le document technique commun électronique (eCTD)
2. Les bases légales du dossier de demande d’AMM
2.1. Article 8(3)
2.1.1. Dossier complet
2.1.2. Dossier mixte
2.2. Article 10
2.2.1. Article 10(1) : Générique
2.2.2. Article 10(3) : Hybride
2.2.3. Article 10(4) : Biosimilaire
2.3. Article 10 bis : Usage médical bien établi
2.4. Article 10 ter : Association fixe
2.5. Article 10 quater : Consentement du titulaire
3. Protection du dossier d’AMM
3.1. Principe de protection des données du dossier d’AMM et exclusivité commerciale
3.2. Protection et AMM globale
3.3. Fin de la protection du dossier AMM et existence d’un brevet
3.4. Certificat Complémentaire de Protection (CCP)
Partie II : Les différentes étapes de la procédure centralisée d’un médicament à usage humain en Europe
1. La procédure centralisée
1.1. Fondement juridique
1.2. Principe et champ d’application
1.3. Étapes de pré-soumission et dépôt du dossier de demande d’AMM
1.3.1. Statut de l’entreprise
1.3.2. La Task Force Innovation
1.3.3. Désignation de médicament orphelin
1.3.4. Avis scientifique
1.3.5. Soumission du Plan d’Investigation Pédiatrique
1.3.6. Demande d’éligibilité à la procédure centralisée
1.3.7. Évaluation de la dénomination d’un médicament
1.3.8. Lettre d’intention
1.3.9. Désignation du rapporteur, co-rapporteur et pair évaluateur
1.3.10. Réunion de pré-soumission
1.3.11. Demande d’instruction accélérée
1.4. Évaluation du dossier de demande d’AMM
1.4.1. Évaluation standard
1.4.1.1. Étapes d’évaluation du dossier de demande d’AMM
1.4.1.2. Processus décisionnel
1.4.2. Instruction accélérée : Accelerated Assessment
1.4.3. Évaluation continue : Rolling Review
1.5. Les différentes AMM délivrées
1.5.1. AMM Standard
1.5.2. AMM sous Circonstances Exceptionnelles
1.5.3. AMM Conditionnelle
2. Le rôle des organes décisionnels
2.1. Organes décisionnels Européens
2.1.1. L’Agence Européenne des Médicaments (EMA)
2.1.1.1. Le Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP)
2.1.2. La Commission Européenne (CE)
2.2. Organes décisionnels en France
2.2.1. L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM)
2.2.2. La HAS, le CEPS et l’UNCAM
Partie III. État des lieux de la procédure centralisée en Europe en période de pandémie liée à la COVID-19 et étude de cas d’une demande d’AMM d’un vaccin contre le virus SARS-CoV-2
1. État des lieux de la procédure centralisée en Europe entre 2019 et 2021
1.1. Place de la procédure centralisée en Europe en 2019
1.2. Place de la procédure centralisée en Europe en 2020
1.3. Place de la procédure centralisée en Europe en 2021
2. Contexte de la demande d’AMM du vaccin Spikevax®
2.1. Menace sanitaire émergente
2.1.1. Urgence sanitaire liée à la COVID-19
2.2. Plan de l’EMA pour les menaces sanitaires émergentes
2.2.1. Création du plan pour les menaces sanitaires émergentes
2.2.2. Actions de l’EMA face aux menaces sanitaires émergentes
2.2.3. Niveaux d’activation du plan pour les menaces sanitaires émergentes
3. Adaptation de la procédure centralisée en période de pandémie liée à la COVID-19
3.1. Étapes de pré-soumission et d’évaluation du dossier d’AMM du vaccin Spikevax®
3.1.1. Demande d’avis scientifique rapide
3.1.2. Soumission du PIP
3.1.3. Évaluation accélérée du dossier d’AMM du vaccin Spikevax®
3.2. AMMc du vaccin Spikevax®
3.2.1. Essais cliniques supportifs de la demande d’AMMc du vaccin Spikevax®
3.2.2. Obtention et conditions d’octroi de l’AMMc du vaccin Spikevax®
3.2.3. Les obligations spécifiques et exigences de l’AMMc du vaccin Spikevax®
3.2.3.1. Les obligations spécifiques de l’AMMc du vaccin Spikevax®
3.2.3.2. Les exigences de l’AMMc du vaccin Spikevax®
3.2.4. Dérogations spécifiques
3.2.5. Renouvellement de l’AMMc
3.2.6. Extension d’indication et variations d’AMM
3.2.7. Surveillance du vaccin après l’AMM
4. Mise à disposition du vaccin Spikevax® en France
4.1. Rôle de la HAS
4.2. Stratégie vaccinale en France
Conclusion
Annexes
Bibliographie