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Les dendrimères dans « le monde nano »
«Le monde nano»
La nanoscience est la science basée sur l’étude fondamentale et appliquée de très petits objets ou de matériaux structurés à l’échelle de quelques nanomètres (10⁻⁹ mètres). La nanoscience est rattachée à différents domaines scientifiques comme la chimie, la biologie ou la physique. La nature des objets appartenant à la nanotechnologie est aujourd’hui discutée et étudiée avec le développement croissant de leurs études et de leurs applications .
Les organismes comme la FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis ou l’EMA (European Medicines Agency) en Europe, appellent un objet nano-objet lorsque sa taille est comprise entre 1 et 1000 nm ou si sa taille est inférieure à 1000 nm respectivement . Une définition plus détaillée a été formulée par la Commission Européenne. D’après elle, un nanoobjet est une entité naturelle, fortuite ou synthétisée, sous forme libre ou agrégée, où au moins 50% de ses composants font entre 1 à 100 nm⁶ . Cette gamme de taille est également utilisée par l’association nationale américaine dans leur définition et le développement de nanotechnologies . Ces objets peuvent avoir plusieurs aspects : sphérique ou cylindrique comme les fullerènes, les nanoparticules d’or ou d’argent, étoilés comme les dendrimères ou comporter une coque lipidique ou protéique comme les micelles, les liposomes ou les « virus like particle » .
Les polymères
Dans les années 1920, Hermann Staudinger s’intéresse à la famille de composés nommée « macromolécules ». Son premier article intitulé « Uber polymerisation » publié en 1920 , décrit une nouvelle manière de constituer des macromolécules comme un assemblage d’entités plus petites. Ce travail continué par Staudinger sur plusieurs années donna naissance à une nouvelle famille de molécules: les polymères . En 1953, son travail fut notamment récompensé par le premier prix Nobel dans le domaine des polymères « for his discoveries in the field of macromolecular chemistry » .
Appelé « Polymer therapeutics » , le développement commercial des polymères en médecine commence en 1990 avec le premier polymère approuvé par l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux. Ce polymère nommé PEG ADA est dit de type linéaire et est composé de PolyEthylene Glycol (PEG) conjugué à une protéine. Il est utilisé pour traiter les patients déficients pour une enzyme nommée adénosine désaminase. Ce syndrome est responsable d’une déficience partielle ou totale du système immunitaire .
Les dendrimères
L’histoire
Les dendrimères sont une classe de molécules multi-branchées, globulaires ayant une structure en trois dimensions. La source du terme dendrimère vient de sa dénomination grecque où « dendri- » du grec dendros, fait référence à l’arbre et où « -mère » du grec meros correspond à « une partie de ». Le concept de molécule dendritique est décrit par Vögtle en 1978. Il s’agit du premier article employant des groupements chimiques de manière répétitive lors d’une synthèse. Cette synthèse a été appelée synthèse en cascade. Les premiers dendrimères en tant que tels ont été synthétisés par deux groupes de chercheurs. Le premier est le groupe de D. Tomalia qui, en 1985, dénomma ses molécules comme « starburst – dendritc macromolecules » . Le second groupe de G. Newkome les baptisa « arborols » .
La structure
Les dendrimères sont composés de 3 parties. De l’intérieur vers l’extérieur, la structure d’un dendrimère est composée d’un cœur, d’une cavité interne où sont présentes les branches et de groupements terminaux en périphérie. Au niveau du cœur, des parties identiques sont branchées, appelées « dendrons ». Leur nombre dépend de la multivalence du cœur utilisé. La jonction entre le cœur et les branches est réalisée par l’intermédiaire de groupements chimiques appelées points de divergence. Des points de divergence sont aussi retrouvés aux extrémités des branches. Ils permettent l’addition itérative d’une seconde série de branches ou le greffage des groupements terminaux. Cette croissance arborescente augmente à chaque cycle le nombre de groupements de surface pouvant être greffés à l’extrémité de la molécule. Le nombre de ramifications successives allant du cœur vers la périphérie de la molécule détermine la génération du dendrimère .
La synthèse
La synthèse des dendrimères se fait classiquement suivant deux méthodes.
Les synthèses de type divergent
Historiquement, les premières synthèses dite de type divergent ont été développées par D. Tomalia et G. Newkome . Elles démarrent à partir d’un cœur multivalent et se caractérisent par l’ajout d’une ou de plusieurs séries de branches jusqu’à arriver à la génération désirée. Les branches ajoutées comportent d’un côté un groupement réactif et de l’autre 2 à 3 groupements protégés ou non réactifs. Ils seront ensuite activés ou déprotégés afin de continuer la synthèse (Figure 6). D’un point de vue pratique, la synthèse divergente nécessite souvent² un excès de réactif ainsi que de nombreuses étapes de purifications. Afin d’optimiser cette voie, deux méthodes de synthèse divergente ont été imaginées.
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Table des matières
Introduction
I- Les dendrimères dans « le monde nano »
I.1 «Le monde nano»
I.2 Les polymères
I.3 Les dendrimères
I.3.1 L’histoire
I.3.2 La structure
I.3.3 La synthèse
I.3.3.a Les synthèses de type divergent
Synthèse de type « Lego »
Synthèse de type « Click chemistry »
I.3.3.b Les synthèses de type convergente
Classique
Double stage
I.3.3.c La synthèse de type « oignon »
II-Caractéristiques des dendrimères
II.1 Propriétés physico-chimiques et méthodes d’analyses
II.1.1 La composition chimique
II.1.2 La multivalence
II.1.3 Le coefficient de partition
II.1.4 La charge
II.1.5 La taille et le poids moléculaire
II.1.6 La structure 3D et la modélisation
II.2 Paramètres biologiques
II.2.1 La biodistribution
II.2.2 La toxicité
II.2.3 Les cibles cellulaires
III-Interactions dendrimères/cellules
III.1 Types d’interactions et techniques d’analyse
III.1.1 Adsorption
III.1.1.a Principes
III.1.1.b Applications aux dendrimères
III.1.2 Liaison covalente
III.1.3 Liaison de type ligand/récepteur
III.2 Analyses d’interactions spécifiques
III.2.1 Notions de pharmacologie
III.2.2 Méthodes d’analyses d’une fixation spécifique
III.2.2.a Molécules marquées
III.2.2.b Molécules non marquées
IV-Applications des dendrimères en biologie
IV.1 Dendrimères conjugués
IV.1.1 Les dendrimères dans l’imagerie médicale
IV.1.1.a Dendrimères comme agents de contraste
IV.1.1.b Dendrimères comme molécules fluorescentes
IV.1.2 Dendrimères comme agents de transfection : « gene delivery »
IV.1.2.a Agents de transfection
V.1.2.b siRNA
IV.1.2.c Application en « gene delivery »
IV.1.3 Dendrimères comme transporteurs de médicaments
IV.1.3.a La solubilisation de médicaments
IV.1.3.b La spécificité d’action
IV1.3.c Diminuer les effets secondaires
IV1.3.d Biodispersité
IV1.3.e Biodistribution
IV.1.4 Les dendrimères utilisés en vaccination
Conclusion
