Soutenance mémoire
Initiation d’un premier traitement antirétroviral
La personne asymptomatique
L’initiation d’un TAR chez une personne asympto matique prend en considération les bénéfices apportés par le contrôle de la réplication virale sur la morbi-mortalité liée à l’infection par le VIH et sur la réduction considérable du risque de transmission du virus.
Il a été clairement établi un bénéfice en terme de mortalité et/ou de progression vers le stade sida lorsqu’un TAR est initié à un nombre de lymphocytes TCD4 compris entre 350 et 500/mm3 comparé à un nombre de lymphocytes TCD4 <350/mm3 . (Blanc et al., 2018).
L’efficacité du TAR chez les PVVIH ayant un nombre de lymphocytes TCD4> 500/mm3 a été évalué par l’essai international START. Ce dernier a comparé chez des personnes asymptomatiques ayant plus de 500 CD4/mm3 l’instauration du premier TAR immédiatement, ou après baisse des CD4 àmoins de 350/mm3. (Blanc et al., 2018).
L’essai TEMPRANO ARNS, conduit dans 9 sites à Abidjan entre 2008 et 2012, a abouti à des conclusions similaires. Cet essai a inclus 2056 patients ne présentant pas de critère d’initiation d’un TAR selon les recommandations de l’organisation mondiale de la santé (OMS) en cours, avec des lymphocytes TCD4 < 800/mm3 . Les PVVIH randomisés dans le bras « TAR immédiat »avaient un risque réduit de développer un des événements du critère principalcomposite (SIDA, cancer non-SIDA, infection bactérienne invasive ou décès, dans les 30 mois suivant l’inclusion), par rapport aux PVVIH randomisées dans le bras « initiation du TAR » selon les recommandations de l’OMS. Le bénéfice du TAR immédiat était également démontré dans la sous population des patients inclus avec un taux de lymphocytes TCD4 > 500/mm3 . (Blanc et al. 2018).
A la suite de la publication de ces deux études, l’OMS a décidé de publier de nouvelles recommandations en ce qui concerne l’initiation du traitementantirétroviral. Toute personne infectée par le VIH devrait commencer le traitement antirétroviral le plus tôt possible après le diagnostic. Le traitement est désormais justifié dans toutes les populations et dans toutes les tranches d’âge. (Lindmeier, 2015). Un autre bénéfice de l’instauration précoce du TAR est la réduction de la transmission du virus, réduisant de ce fait l’incidence de la maladie dans la population.
La personne très immunodéprimée
Chez les personnes ayant un nombre de lymphocytes TCD4<200/mm3 sans infection opportuniste identifiée, il convient de débuter un TAR très rapidement. Le pronostic est d’autant meilleur que le traitement est initié à un niveau moins bas de lymphocytes TCD4. Le dépistage d’une infection opportuniste (IO) latente est recommandé pour limiter le risque de syndrome inflammatoire de restaurat ion immunitaire (IRIS) après l’initiation du TAR.(Blanc et al., 2018). Chez les patients ayant une complication liée au VIH (troubles cognitifs, encéphalopathie VIH) ou une infection ne relevant d’aucun traitement spécifique (LEMP, cryptosporidiose, microsporidiose…), le TAR doit être instauré le plus rapideme nt possible pour restaurer l’immunité spécifique contre l’agent causal des IO. (Blanc et al., 2018).
Lorsque l’IO relève d’un traitement spécifique, la situation diffère en fonction de la nature de l’IO. Dans les infections à Pneumocystis jiroveci, Toxoplasma gondii, cytomegalovirus, autres virus du groupe Herpes, le TAR doit être débuté dans les deux semaines suivant le début du traitement de l’IO, après vérification de la tolérance du traitement spécifique de l’IO. L’initiation retardée des ARV expose à un risque élevé de survenue d’autres IO, surtout si les CD4 sont < 50/mm3 . Ainsi, dans l’essai randomisé ACTG 5164, l’initiation rapide du TAR était associée à une diminution de 49 % du risque de décès ou de progression vers le SIDA par rapport à un traitement différé.
Dans cette étude, alors que la réponse thérapeutique était très rapidement observée, l’incidence des IRIS était faible (7 %), principalement parce que les personnes atteintes de tuberculose étaient exclues de l’étude. Dans la tuberculose sans localisation méningée, le délai d’initiation du TAR dépend du degré d’immunodépression. Le bénéfice d’un traitement précoce, initié deux semaines après le début du traitement antituberculeux, est d’autant plus important que le nombre de CD4 est < 50 CD4/mm3 , même si le risque d’IRIS est plus important chez les patients très immunodéprimés. Lorsque le déficit immunitaire est moins important (CD4 > 50/mm3 ), le bénéfice d’un traitementprécoce est moins clair et celui-ci peut être différé de deux à quatre semaines. Dans la tuberculose méningée et la cryptococcose neuroméningée, le délai recommandé entre le traitement de l’IO et le TAR est d’au moins quatre semaines, sous réserve d’une bonne évolution clinique et de la négativation des cultures dans la cryptococcose. L’objectif est ici de baisser la surmortalité immédiate en réduisant le risque d’IRIS grave. (Blanc et al., 2018).
La charge virale VIH doit être indétectable
La réplication virale doit être contrôlée tout au long de la prise en charge du cancer, quel que soit le type de tumeur. Un traitement antirétroviral doit être initié chez les patients non traités et optimisé chez les patients sous ARV en fonction du traitement carcinologique et des effets secondaires attendus (Blanc et al., 2017). Si besoin est, l’optimisation du traitement antirétroviral devra prendre en compte : les interactions médicamenteuses entre la chimiothérapie et les antirétroviraux ; le risque de surtoxicité (hématologique, neurologique, cardiologique et rénale) ; le profil de résistance du virus (analyse des mutations archivées) ; les antécédents éventuels d’intolérance aux antirétroviraux ; le statut sérologique vis-à-vis du VHB (AgHbs+ , AcHBc isolé). (Blanc et al., 2017).
Suivi de l’adhésion au traitement antirétroviral
Pour les PVVIH atteints d’un cancer de la tête ou du cou, empêchant une alimentation normale, il faut préférer les ARV sous forme de sirop ou dispersibles, afin d’en faciliter la prise. Il n’existe pas de recommandation à ce jour, concernant les comprimés des molécules antirétrovirales non dispersibles. Ainsi en l’absence d’alternative, cette pratique devra faire l’objet d’une surveillance pharmacologique stricte. (Blanc et al., 2017).
Analyse en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) des interactions médicamenteuses
Il faut prendre en compte les médicaments d’appoint et de support (antiémétique, antidouleur, antifongique, antibiotique etc…) aussi bien du traitement antirétroviral que du traitement carcinologique. (Blanc et al., 2017)
Les patients co-infectés VIH/VHB (Ag HBs+) ou porteur d’un anticorps HBc isolé doivent maintenir un traitement antirétroviral actif contre l’hépatite B.
Les patients ayant une hépatite B chronique (Ag HBs+) doivent maintenir un traitement actif sur le VHB pour éviter toute hépatite de réactivation au cours de la chimiothérapie et particulièrement en cas de traitement par rituximab. (Blanc et al., 2017).
QUELQUES SITUATIONS PARTICULIERES POUR LE CHOIX DU PREMIER TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
La Femme
En matière d’infection par le VIH, les femmes sont une population particulière car bien que très touchées, elles sont sous représentées dans les études d’enregistrement des produits. 54 % des personnes infectées par le VIH dans le monde sont et un tiers des personnes infectées en Europe sont des femmes. En France, en 2014, le nombre de femmes vivants avec le virus est estimé à 40000. Un tiers des 6000 cas d’infection VIH découverts en 2011 sont des femmes, originaires pour la plupart d’Afrique subsaharienne ou vivant dans les départements français d’outre-mer. (Karmochkine, 2014)..
Face à cette prépondérance de l’infection au VIH chez les femmes, il est évident que lutter contre l’infection chez les femmes constitue sans doute une des meilleures manières de combattre durablement le VIH. La réponse immunovirologique est identique chez l’homme et la femme, le choix du premier traitement chez la femme doit toutefois prendre en compte le désir de grossesse.
En cas de désir de grossesse clairement exprimé et en l’absence d’utilisation d’une contraception il faut privilégier un schéma sans INNTI, en raison du risque neurologique associé à l’exposition embryonnaire à l’Efavirenz, du risque d’hypersensibilité et d’hépatotoxicité de la Névirapine, et de l’absence d’expérience avec la Rilpivirine en début de grossesse. Dans la classe des INI, seul le Raltégravir bénéficie d’une expérience suffisante permettant son utilisation au cours de la grossesse. (Blanc et al., 2018). En l’absence de désir de grossesse chez une femme utilisan t une contraception oestroprogestative ou un traitement hormonal substitutif, il faut vérifier les interactions potentielles avec les œstroprogestatifs oraux dont l’efficacité peut être diminuée par les IP/r et les INNTI, ou la toxicité majorée par exemple lerisque thromboembolique. (Blanc et al., 2018).
Primo infection= phase précoce d’invasion du virus dans l’organisme
Le choix du traitement au moment de la primo-infection comporte quelques particularités tenant compte du court délai d’initiation de celui-ci et de l’épidémiologie des résistances. Dans ce contexte où le traitement doit être débuté rapidement, on ne dispose généralement pas des résultats de la recherche de l’allèle HLA-B*5701 ni du test génotypique de résistance. Le choix d’une trithérapie privilégiera donc l’association deTénofovirDF/Emtricitabine, en l’absence de maladie rénale, et d’un IP/r, ce d’autant que la CV est élevée. (Blanc et al., 2018). La discussion du 3ème agent doit prendre en considération la tolérance immédiate de la molécule prescrite, sa puissance virologique, sa barrière génétique et les risques d’observance non optimale en l’absence d’éducation thérapeutique préalable.(Blanc et al., 2018). Les IP/r ont été les plus étudiés au moment de la primo-infection. On ne dispose pas de résultats d’essai avec un INI utilisé comme 3ème agent en primo-infection mais les résultats des essais réalisés chez les patients naïfs ayant une charge virale élevée peuvent sans doute être transposés dans la situation particulière de la primoinfection, conduisant à favoriser le Dolutégravir comme alternative aux IP/r.(Blanc et al., 2018). Une trithérapie comportant TénofovirDF/Emtricitabine + Darunavir/r ou Dolutégravir ou Bictégravir est recommandée en 2017. L’ajout d’un ARV supplémentaire n’est pas recommandé. Le schéma thérapeutique ultérieur sera adapté en fonction du profil de résistance, avec un relais si possible par un schéma simplifié.(Blanc et al. 2018).
Diagnostic et traitement d’une infection opportuniste majeure
Le choix repose sur les mêmes options en tenant compte des niveaux de CD4 et de CV, des effets indésirables immédiats et des interactions possibles entre le traitement de l’infection opportuniste et le traitement antiviral.
En cas de tuberculose traitée par rifampicine, les options pour le 3ème agent sont l’Efavirenz à dose standard (600 mg/j), le Raltégravir à dose standard (400 mg deux fois/j) ou le Dolutégravir à double dose (50 mg 2 fois par jour). La prescription de Darunavir/r impose de remplacer la rifampicine par la Rifabutine à dose réduite (150 mg tous les deux jours) et doit do nc être évitée dans la mesure du possible. (Blanc et al., 2018). La prescription d’autres ARV (Rilpivirine, Etravirine, Elvitégravir) n’est pas recommandée en raison d’une forte diminution des concentrations d’ARV, comportant un risque d’inefficacité virologique, que ce soit en association avec Rifampicine ou Rifabutine. (Blanc et al., 2018)
Dans les infections opportunistes autres que la tuberculose, le choix du 3ème agent procède de la même démarche que chez les patients très immunodéprimés. Le risque d’interactions entre certains traitements des infections opportunistes et les ARV constitue une indication de d osage des concentrations des ARV à visée d’adaptation posologique. (Blanc et al., 2018).
La personne à risque hépatique
L’introduction de la trithérapie antirétrovirale, en 1996, a transformé le traitement de l’infection par le VIH. Mais la survie prolongée des patients repose sur la prise, à vie, d’ARV administrés en multithérapie. De ce fait, les effets secondaires des ARV deviennent une cause croissante de morbidité au cours de l’infection VIH. L’hépatotoxicité tient, parmi ces effe ts secondaires, une place importante. C’est une cause d’interruption précoce du traitement . (Gervais, 2009). Le risque d’hépatotoxicité est plus marqué avec les INNTI de première génération et les IP. L’utilisation d’un IP/r ne semble pas augmenter le risque d’hépatotoxicité par rapport à l’IP seul. Le risque semble faible avec les INTI (hors Stavudine et Didanosine qui ne doivent plus être utilisés), le Raltégravir, le Dolutégravir et l’Enfuvirtide, et ne semble pas majoré avec le Maraviroc.
Le critère premier de choix des ARV doit rester l’efficacité attendue, et non le risque hépatotoxique éventuel, même si celui-ci doit être pris en compte dans la réflexion. (Blanc et al., 2018). Chez les personnes co-infectées par le VHB (Ag HBs positif ou Ac anti-HBc isolé), sauf contre-indication, le TAR doit comporter du Ténofovir avec de la Lamivudine ou de l’Emtricitabine, en raison de leur activité anti-VHB. (Blanc et al., 2018). Chez les personnes coinfectées par le VHC, le TAR devra prendre en compte les interactions pharmacologiques attendues avec les médicaments anti-VHC. (Blanc et al., 2018).
MOTIFS DE READAPTATION DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
Dans la prise en charge de l’infection par le VIH, le suivi médical étroit des personnes séropositives constitue le meilleur moyen de prendre le dessus sur l’infection. En effet, dès lors qu’un évènement quel qu’il soit, est susceptible d’avoir une influence quelconque sur l’efficacité du traitement antirétroviral, l’équipe médicale en charge du patient, décide en RCP de mesures adéquates afin d’optimiser le TAR. La finalité étant de maîtriser la réplication du virus et descendre en dessous de son seuil de détection plasmatique. Il existe une diversité de motifs emmenant à une réadaptation du traitement antirétroviral. Nous allons aborder les plus fréquents dans ce chapitre.
Echec virologique
Quel que soit le traitement antirétroviral en place (première ligne, deuxième ligne ou troisième ligne), l’objectif doit être, en toute situation, l’obtention et le maintien d’une charge virale (CV) < 50 copies/ml, ce qui maximalise la restauration immunitaire, minimalise le risque de sélection de virus résistants et réduit la morbidité associée au VIH. (Blanc et al., 2016).
Les situations d’échec virologique doivent être détectées par des contrôles réguliers de la CV (M1, M3, M6 puis tous les 6 mois), les causes identifiées et corrigées précocement pour rétablir le succès virologique et prévenir l’accumulation de mutations de résistance. L’émergence de mutations de résistance sous traitement antirétroviral a largement diminué au cours des 15 dernières années du fait de la puissance des ARV actuels et du contrôle virologique régulier. (Blanc et al., 2016). L’échec virologique sous traitement antirétroviral est un phénomène multifactoriel, qui apparaît davantage lié à des problèmes d’observance et d’efficacité antivirale non optimale qu’ à la survenue de mutations conférant une résistance au VIH. (Brun-vézinet, 2000).
Toxicité des antirétroviraux
L’introduction des antirétroviraux en 1996 a révolutionné le traitement de l’infection par le VIH, en ce sens qu’il a prolongé l’espérance de vie des sujets séropositifs. En revanche, le fait de devoir prendre à vie un traitement multithérapie, expose les patients à un risque réel d’effets indésirables de degré de gravité variable. Ces effets indésirables représentent une cause croissante de morbidité au cours de l’infection par le VIH. L’hépatotoxicité tient, parmi ces effets secondaires, une place importante. C’est une cause d’interruption précoce du traitement. (Gervais, 2009). Cette hépatotoxicité a pour origine plusieurs mécanismes physiopathogéniques : la restauration immune à l’introduction des antirétroviraux, la toxicité mitochondriale des nucléosides, l’immunoallergie induite par certaines molécules et la toxicité directe dose-dépendante de certains antirétroviraux à métabolisme hépatique. (Gervais, 2009). Par exemple, L’immunoallergie décrite avec les INNTI, plus fréquente pour la névirapine que l’éfavirenz, peut être à l’origine d’hépatite fulminante nécessitant une transplantation. Elle s’accompagne parfois de rash, fièvre, hyperéosinophilie, le plus souvent une hyperbilirubinémie est associée à l’augmentation des transaminases. (Gervais, 2009).
Le principal risque hépatique sous inhibiteur de protéase ou sous éfavirenz (INNTI) est la survenue d’une toxicité hépatique dose -dépendante, avec une augmentation des transaminases. Parfois, des signes digestifs (diarrhée, nausées) permettent de suspecter le surdosage, qui doit être confirmé par le dosage des antirétroviraux qui est largement accessible désormais. Ce qu’il faut retenir c’est que devant toute anomalie du bilan hépatique chez des sujets VIH+ traités par antirétroviraux il faut rechercher systématiquement les causes en réalisant un bilan hépatique complet : dépistage du virus de l’hépatite C (VHC), dépistage du virus de l’hépatite B (VHB), recherche de la prise régulière d’alcool…. En procédant par élimination, si l’hépatotoxicité des antirétroviraux est retenue, il convient de procéder à une réadaptation des schémas thérapeutiques selon les recommandations suivantes : (Gervais, 2009).
Origine de la RCP
Les RCP ont vu le jour au début des années 2000 avec le premier Plan Cancer destiné à optimiser et à standardiser la prise en charge des patients atteints de cancer. (Solé, 2018). Dès lors, elles ont été adoptées et appliquées par beaucoup d’autres domaines de la médecine, en particulier chez les patients présentant une maladie chronique grave ou complexe. (Solé, 2018).
Le but du jeu est de rassembler les professionnels de santé participant à la prise en charge d’un patient en vue d’optimiser la démarche diagnostique et thérapeutique, réduire les inégalités de prise en charge, et permettre l’accès aux thérapeutiques innovantes. (Solé, 2018). La RCP requiert une organisation rigoureuse afin d’assurer sa pérennité. (Solé, 2018). Pour l’heure, ces RCP n’ont d’existence légale qu’en oncologie mais les autorités de santé souhaitent les développer dans les autres domaines. Les maladies rares chroniques sont de très bonnes candidates au développement des RCP car leur prise en charge n’est pas toujours bien codifiée. Cela permet au patient d’accéder à des techniques diagnostiques ou thérapeutiques coûteuses et complexes ne relevant pas des réseaux de soins courants et dont la prise en charge par les caisses de Sécurité sociale ne pourrait pas se faire sans cela.(Solé, 2018).
En oncologie, la RCP s’impose pour la prise de décision concernant tous les malades et se déroule dans un établissement de santé, un groupement d’établissements de santé, un réseau de cancérologie ou dans le cadre des centres de coordination en cancérologie. La concertation pluridisciplinaire dans la prise en charge initiale d’un patient atteint de cancer est un élément spécifique, garant de la qualité de la prise en charge ultérieure. (HAS, 2017).
Un des objectifs du plan cancer 2003 était de faire bénéficier l’intégralité des nouveaux patients atteints de cancer d’une réunion de concertation autour de leur dossier. (HAS, 2017).
Dans les autres disciplines, notamment pour des prises en charge complexes (par exemple : insuffisance respiratoire chronique grave, sclérose en plaques, chirurgie bariatrique et en ce qui nous concerne, l’ infection par le VIH…) il est nécessaire que soient représentées toutes les disciplines indispensables pour le diagnostic et pour le traitement.
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Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE 1 : GENERALITES SUR L’INFECTION PAR LE VIH ET SON TRAITEMENT
I. REGLES GENERALES DE PRESCRIPTION DES ANTIRETROVIRAUX
1.1 Initiation d’un premier traitement antirétroviral
1.1.1 La personne asymptomatique
1.1.2 La personne très immunodéprimée
1.1.3 La Personne atteinte d’un cancer
II. QUELQUES SITUATIONS PARTICULIERES
2.1 La femme
2.2 Primo-infection
2.3 Diagnostic et traitement
2.4 La Personne à risque hépatique
III. MOTIFS DE READAPTATION
3.1 Echec virologique
3.2 Non adhésion au traitement
3.3 Toxicité des antirétroviraux
3.4 La grossesse
PARTIE 2 : GENERALITES SUR LES RCP
I. HISTOIRE DE LA MISE EN PLACE DE LA RCP
1.1 Définition
1.2 Origine de la RCP
1.3 Organisation d’une RCP
1.4 Avantages et inconvénients
II. CAS DE LA RCP VIH HAUTE-NORMANDIE
PARTIE 3 : RESULTATS
I. PRESENTATION DES RESULTATS
1.1 Epidémiologie : description des patients
1.2 Epidémiologie : description des 460 dossiers présentés en RCP
1.2.1 Répartition des dossiers par tranche d’âge
1.2.2 Répartition des RCP par année
1.2.3 Répartition des dossiers par profil de co-infection
1.3 Les motifs de recours aux RCP
II. Les décisions prises en RCP
2.1 Les décisions de RCP par année : cas particuliers de la simplification par STR et du switch par INI
2.1.1 Simplification par STR par année
2.1.2 Switch par INI par année
2.2 Application de la décision
2.3 Explication des données manquantes de l’application de la décision RCP
2.4 Situation actuelle des patients présentés en RCP
PARTIE 4 : DISCUSSION DES RESULTATS
I. EPIDEMIOLOGIE
1.1 Les motifs des RCP
1.2 Les décisions des RCP
1.2.1 La décision de poursuite du traitement antirétroviral
1.2.2 La décision de switch thérapeutique
1.2.2.1 La décision de switch hors INI
1.2.2.2 La décision de switch pour INI
1.2.3 La décision d’allègement ou simplification thérapeutique
1.2.4 La décision de simplification hors STR et bithérapie
1.2.5 La décision de simplification par le Single Tablet Regimen (STR)
1.2.6 La décision de simplification par une bithérapie
1.2.7 La décision d’initiation d’un traitement antirétroviral
1.2.8 La décision de reprise d’un traitement antirétroviral
II. APPLICATION OU NON DE LA DECISION PRISE EN RCP ET SITUATION ACTUELLE DES PATIENTS
2.1 Application ou non de la décision prise en RCP
2.2 Situation actuelle des patients présentés en RCP
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
