Soutenance mémoire
Les cyclopentènes spirooxindoles
Structure et activités biologiques
Les spirooxindoles sont des hétérocycles comportant un noyau oxindole et qui ont pour originalité la présence d’un atome de carbone spiranique sur la position 3 . Cette famille regroupe un large éventail de composés, qui peuvent se classer selon la nature du cycle joint au noyau oxindole. Il peut s’agir par exemple d’un cyclopropane, d’un cyclopentane, d’un cyclohexène ou d’un hétérocycle azoté comme une pyrrolidine ou une pipéridine. Notre collaborateur, Jean-François Brière, a déjà montré un intérêt pour ce type de structures en développant une méthodologie organocatalysée d’accès à des époxydes spirooxindoles.
On rencontre la base structurale spirooxindole dans de nombreux produits naturels. Des analogues synthétiques ont été développés en chimie médicinale pour des applications dans des domaines thérapeutiques variés (anticancéreux, antibactériens, anti-inflammatoires, antalgiques, antiviraux…). Des composés synthétiques ont également montré des aptitudes à inhiber l’acétylcholinestérase.
Deux composés spirooxindoles, présentant une activité anticancéreuse, La spirotryprostatine B a été le premier spirooxindole isolé et caractérisé. Sa structure comporte en plus du noyau oxindole, un motif 2,3-dihydro 1H-pyrrole. Cette molécule a été extraite en 1996 par l’équipe d’H. Osada à partir de la fermentation du champignon microscopique Aspergillus Fumigatus. Elle est capable d’inhiber les cellules cancéreuses humaines K562 impliquées dans la leucémie myéloïde chronique. Son efficacité est similaire à celle du cisplatine, utilisé en chimiothérapie (CI50, respectivement de 35,0 et 26,1 µM). En 2015, l’équipe de N. Shankaraiah a développé un spirooxindole, incluant un cycle morpholine. Il inhibe les cellules cancéreuses humaines A549, impliquées dans le cancer du poumon, avec une efficacité identique à celle de la doxorubicine (respectivement CI50 = 1,87 et 1,98 µM).
En 2018, l’équipe d’A. Marinetti a élaboré une structure apparentée de l’anticancéreux MI-888, développé auparavant par l’équipe de S. Wang. Le motif cyclopentène remplace alors le motif pyrrolidine originel . Le bénéfice de cette modification structurale est une meilleure stabilité thermodynamique. Elle empêche notamment une étape d’isomérisation observée lors de la synthèse du composé avec l’hétérocycle (épimérisation du centre carboné spiranique selon un processus d’ouverture et de fermeture du cycle pyrrolidine, accompagnée de la diminution de l’activité thérapeutique). Ces deux analogues inhibent les interactions protéine protéine P53-MDM2 détectées dans de nombreux cancers.
Méthodes d’accès par une organocatalyse covalente
Bien que la chimie des spirooxindoles soit relativement récente, il existe des méthodes variées pour accéder aux dérivés cyclopentènes et nous avons recensé une cinquantaine de publications. Mais dans un souci de clarté et pour éviter une abondance d’informations, nous avons fait une sélection. Nous ne considèrerons pas les approches qui consistent en la dérivatisation d’une structure déjà spiranique. Parmi les approches qui aboutissent à l’élaboration du centre spiranique, nous nous limiterons aux activations covalentes (grâce à l’action d’une phosphine, d’une amine ou d’un NHC). Ces travaux sont directement en lien avec notre sujet, qui implique l’activation d’une allényl sulfone par un sulfinate. Ainsi, nous ne considérerons pas les procédés stœchiométriques , ni les méthodes métallocatalysées (palladium, scandium ou rhodium) ou organocatalysées non covalente (liaisons hydrogène). Les méthodologies seront listées en fonction de la nature du substrat qui est activé par le catalyseur. Nous débuterons avec les méthodes développées à partir d’allénoates, puis celles impliquant des réactifs de Morita-Baylis-Hillman. Nous poursuivrons avec les procédés réalisés à partir d’alcynes et d’alcènes et nous finirons avec le cas des aldéhydes.
|
Table des matières
Introduction générale
Chapitre A : Bibliographie
Partie I : Les cyclopentènes spirooxindoles
I – 1. Structure et activités biologiques
I – 2. Méthodes d’accès par une organocatalyse covalente
I – 2.1. À partir d’allénoates
I – 2.2. À partir de réactifs Morita-Baylis-Hillman
I – 2.2.a. Réactifs de MBH portant le noyau oxindole
I – 2.2.b. Réactifs de MBH ne portant pas le noyau oxindole
I – 2.3. À partir d’alcynes et d’alcènes
I – 2.4. À partir d’aldéhydes
I – 3. Conclusion
Partie II : Les ions sulfinates RSO2–
II – 1. Généralités
II – 2. Utilisations en synthèse
II – 3. Les ions sulfinates comme base de Lewis en organocatalyse
II – 3.1. Principe de l’organocatalyse
II – 3.2. Exemples d’organocatalyse par les ions sulfinates
II – 3.3. Cas particulier de l’activation d’allényl sulfones
II – 3.3.a. Travaux pionniers du groupe du groupe d’A. Padwa
II – 3.3.b. Extensions
II – 3.3.c. Utilisation de paires d’ions sulfinate/ammonium
Partie III : Conclusion
Chapitre B : Résultats et discussions
Partie I : Réactivité des allényl sulfones non substituées
I – 1. Préparation des précurseurs
I – 1.1. Préparation des allényl sulfone
I – 1.2. Préparation des dérivés oxindoles
I – 2. Étude préliminaire
I – 3. Optimisation
I – 3.1. Variation du sel d’ammonium et du solvant
I – 3.2. Variation de l’accepteur de Michael et de l’allényl sulfone
I – 4. Exemplification
I – 4.1. Accepteurs de Michael de type « dicyano »
I – 4.2. Extension en série cyanoester
I – 4.2.a. Étude préliminaire
I – 4.2.b. Optimisation
I – 4.2.c. Exemplification
I – 4.2.d. Provenance de la diastéréosélectivité
I – 5. Proposition de cycles catalytiques
I – 5.1. Cyclopentène spirooxindole A
I – 5.2. Cyclopentène spirooxindole B
I – 6. Conclusion
Partie II : Réactivité des allényl sulfones alpha substituées
II – 1. Préparation des allényl sulfones
II – 2. Étude préliminaire
II – 3. Études complémentaires
II – 3.1. Variation du sel d’ammonium et du solvant
II – 3.2. Variation de l’allényl sulfone
II – 4. Étendues et limites
II – 5. Proposition d’un cycle catalytique
II – 6. Vers une version énantiosélective
II – 7. Conclusion
Partie III : Réactivité des allényl sulfones gamma substituées
III – 1. Préparation des allényl sulfones
III – 2. Étude en série gamma disubstituée
III – 3. Extension en série gamma mono substituée
III – 4. Proposition d’un cycle catalytique
III – 5. Conclusion
Conclusion générale
