Soutenance mémoire
Le rôle de la cellule de Schwann
Les neurofibromes et les neurofibrosarcomes sont des tumeurs hétérogènes.
Les cellules hétérozygotes participent à la tumeur, mais ne sont pas capables de la générer.
La cellule de Schwann est la cellule dont la modification génétique est la condition sine qua non à la formation des tumeurs. C’est le type cellulaire prédominant dans les neurofibromes et les neurofibrosarcomes (jusqu’à 80% du contingent cellulaire). Les cellules de Schwann isolées à partir de neurofibromes sont capables de promouvoir l’angiogenèse et sont invasives, contrairement aux autres cellules de mêmes tumeurs et aux cellules de Schwann normales.
Les nodules de Sakurai-Lisch
Les nodules de Lisch sont pathognomoniques de la maladie de Von Recklinghausen. Leur présence est un argument important pour étayer le diagnostic de la maladie qui, à l’heure actuelle, repose toujours sur un faisceau d’arguments cliniques. Ils sont facilement détectables par un examen au bio-microscope. Ils apparaissent sous forme de petites masses gélatineuses, en relief par rapport à la surface irienne. Leur couleur va de non pigmenté à très pigmenté en fonction de la couleur de l’iris. Sur les iris bleus et verts, ils apparaissent brun pâles avec des limites duvêteuses. Sur les iris marrons et noirs, ils sont de couleur marron crème, et à limites très bien définies. Ils se répartissent au hasard sur l’ensemble de la surface irienne, de la périphérie à la marge pupillaire. Leur taille est très variable au sein d’un même iris d’à peine visible au bio-microscope jusqu’à 2mm. Leur nombre peut aller d’un seul à innombrable. [43] Huson a trouvé dans sa série une moyenne de 25nodules par œil.
Les nodules de Lisch ont un aspect assez caractéristique et pourtant ils se ressemblent peu d’un iris à l’autre. En miscroscopie optique, les nodules de
Lisch sont intra stromaux à limites mal définies. Ils sont constitués de cellules fusiformes généralement plus larges que les mélanocytes de l’iris normal. Le cytoplasme de certaines de ces cellules contient de la mélanine.
Chaque nodule comprend 2 zones différentes : une plaque superficielle de cellules accumulées de façon compacte et un stroma sous-jacent où s’accumulent des cellules identiques mais nettement moins organisées.
L’atteinte orbito-temporo-faciale de la NF1
Plusieurs synonymes sont utilisés pour cette affection : neurofibromatose orbitotemporale, neurofibromatose orbitopalpébrale, neurofibromatose orbitofaciale, neurofibromatose crânio-orbitaire, neurofibromatose crânioorbito-temporale ,La variété plexiforme du neurofibrome est considérée comme pathognomonique de la NF1.
Le neurofibrome plexiforme orbito-temporal (NFP) se développe le plus souvent à partir des petits rameaux nerveux cutanés du nerf trijumeau, dont la palpation donne une sensation caractéristique à travers la peau normale de cordons durs, élastiques dits en « pelote de ficelle » ou selon certains « sac plein de vers » ou « spaghettis » en référence à l’envahissement de multiples filets nerveux, la tumeur est généralement indolore.
L’âge moyen d’apparition du NFP orbitotemporal se situe entre deux et cinq ans et la pénétrance est de près 100 % dès l’âge de cinq ans.
Selon certains auteurs, les lésions pourraient se développer in utéro. Chez les petits enfants, une hypertrophie hémifaciale doit faire suspecter ce diagnostic car les autres signes typiques de la NF1, comme les tâches café au lait, les nodules de Lisch et des lentigines aux creux axillaires et inguinaux, peuvent apparaître plus tardivement.
La majorité des NFP orbitotemporaux sont unilatéraux et la revue de la littérature met en évidence la rareté des formes bilatérales.
L’extension de la tumeur se fait par envahissement des muscles extraoculaires, des branches sensitives des nerfs de l’orbite et du globe oculaire ; elle engaine le nerf optique et déforme plus qu’elle n’envahit l’os avoisinant en déterminant une dysplasie de l’os sphénoïdal.
Les malformations et déformations de la NF1 orbitotemporale incluent les éléments suivants :
x absence partielle ou totale de la grande aile du sphénoïde ;
x élargissement du volume intra-orbitaire et conformation anormale des contours de l’orbite ;
x dislocation et amincissement en avant et surtout vers le bas des rebords orbitaires ;
x abaissement du plancher, élévation du toit et de l’arcade orbitaire;
x dysplasie et dislocation vers le bas de l’arcade zygomatique.
Dans des cas évolués, une extension des NFP à travers la base du crâne vers la fosse ptérygomandibulaire a été rapportée.
x L’augmentation de la vitesse de croissance peut se voir classiquement au moment de la puberté et durant la grossesse. À ce titre, l’immunohistochimie étudiée dans 59 neurofibromes montre une expression des récepteurs à la progestérone dans 75 % des cas et des récepteurs aux oestrogènes dans 5 % des cas. Cependant, les contraceptifs oestroprogestatifs par voie orale ne semblent pas stimuler la croissance des neurofibromes. En revanche, les doses plus importantes d’oestroprogestatifs que l’on trouve dans les préparations parentérales de type dépôt ont un effet de croissance sur les neurofibromes et cette forme galénique serait donc à proscrire.
Par la suite, la vitesse de croissance diminue en général à l’âge adulte.
Les manifestations ophtalmologiques des NFP orbitotemporaux sont variées. Le glaucome est classiquement attribué à la fermeture de l’angle iridocornéen qui est envahi par de petits NFP. Les hamartomes iriens sont considérés comme pathognomoniques de la NF1 mais n’ont pas de retentissement fonctionnel de même que l’épaississement des nerfs cornéens, infiltrés par des petits NFP. En revanche, l’infiltration palpébrale qui concerne surtout la paupière supérieure va, tôt ou tard, causer une blépharoptose et gêner la vision. Les infiltrations des muscles oculaires extrinsèques vont déterminer une atteinte plus mécanique que neurogène de l’oculomotricité. L’exophtalmie peut avoir un caractère pulsatile en cas de dysplasie sphénoïdale.
Un buphtalmos (ou buphtalmie) unilatéral peut se révéler comme le mode de présentation chez l’ophtalmologue d’une neurofibromatose orbitaire. Le buphtalmos secondaire à un glaucome unilatéral se développe chez 50 % des patients souffrant d’une neurofibromatose faciale. Cette augmentation pathologique de la taille du globe oculaire a été décrite pour la première fois par Francois et al. qui parlent d’hydrophtalmie unilatérale associée à une hypertrophie hémifaciale homolatérale dans le cadre de la NF1. Cette association est débattue sur le plan étiologique.
Hoyt et Billson pensent que cela peut traduire l’expression d’un gigantisme localisé car, dans le cas qu’ils présentent, la pression intra-oculaire n’a jamais excédé 16mmHg. Ils avancent que l’hypothèse d’un glaucome se défend difficilement, même si on peut rencontrer une infiltration de l’angle iridocornéen par du tissu neurofibromateux et par des synéchies fibrovasculaires secondaires qui peuvent empêcher la filtration normale de l’humeur aqueuse.
Dans une étude radiologique de Reed et al. in [76], concernant huit patients avec un buphtalmos et un glaucome congénital, trois ont un épaississement et une prise de contraste dans l’uvée et de la sclère, ce qui représente selon ces auteurs des petits NFP intriqués dans ces structures.
Relevons également une présentation ophtalmologique exceptionnelle sous forme d’une atteinte mécanique du muscle grand oblique, la poulie trochléaire étant repoussée par un NFP qui s’est développé dans le coin supérieur et interne de l’orbite.
Fany et al. rapportent qu’il revient à Jackson et al. d’avoir proposé une classification clinicochirurgicale de ces lésions selon le degré d’extension du NFP, l’importance des modifications des parois de l’orbite et de la fonction visuelle du côté atteint.
Classification des patients de la série Genève-Lausanne 1961– 2009 selon IT Jackson (Jackson et al., 1993).
-Groupe I: atteinte des tissus mous (blépharoptose) sans lésion osseuse majeure. Vision préservée.
Ce type est caractérisé par l’atteinte palpébrale, habituellement la paupière supérieure, bien que la paupière inférieure puisse également être atteinte.
Le neurofibrome envahi l’orbite. La grande aile du sphénoîde est absente.
L’enophtalmie est variable. La taille de l’orbite est légèrement différente par rapport au coté controlatéral.
-Groupe II: atteinte des tissus mous, dysplasie de l’os sphénoïdal significative. Vision préservée ou diminuée.
Ce type est caractérisé par l’atteinte de la paupière et des tissus mous intraorbitaires. L’enophtalmie est généralement sévère. L’importance du défect de la paroi postérieure de l’orbite est variable, de même que celle de la hernie du lobe temporal. L’élargissement de l’orbite est présent, de même que la dépression d’un plancher orbitaire. Les examens radiographiques confirment également l’absence de la grande aile du sphénoîde. L’IRM et le scanner précisent la position et la taille de la tumeur, la position du lobetemporal et la présence éventuelle de citernes arachnoîdiennes.
-Groupe III: atteinte importante des tissus mous, dysplasie de l’os sphénoïdal significative. Vision abolie.
Dans ces cas très sévères, la lésion touche l’orbite et la région temporale. Il existe en général une enophtalmie pulsatile sévère en raison d’un large défect postérieur accompagné d’une volumineuse hernie du lobe temporal ou des citernes arachnoîdiennes. L’œil est aphaque et peut être très augmenté de volume en raison de l’envahissement tumoral (buphtalmie).
Les paupières sont fermées en permanence en raison de l’envahissement massif de la paupière supérieure à l’origine d’un ptosis sévère et d’une incapacité de mouvement. L’orbite est très élargi et prend typiquement la forme d’un œuf. Le zygoma est hypoplasique. L’infiltration massive et extensive touche le muscle temporal lui-même. Les examens radiographiques confirment l’absence de la grande aile du sphénoîde. L’IRM et le scanner en 3D précisent la position et la taille de la tumeur, position du globe oculaire, la taille du défect postérieur et la hernie du lobe temporal, la taille de l’orbite comparée avec le côté sain.
-Éléphantiasis neuromata(non inclus dans la classification de Jackson).
Elle associe une macro-orbite, des déformations de la mandibule, et un neurofibrome plexiforme diffus étendu à toutes les régions anatomiques del’hémiface concernée. Des déformations majeures s’installentprogressivement.
Les atteintes cutanées
Les tâches café au lait (TCL)
Les TCL sont les premières manifestations de la NF1, elles sont souvent congénitales et apparaissent rarement après l’âge de deux ans [1,97].Elles sont retrouvées dans 99% des cas dès l’âge de 1 an.
Il s’agit de lésions marrons plus ou moins foncées à contours nettement tracés, dont le nombre et la taille régressent avec l’âge et deviennent souvent plus pâles ou disparaissent. Leur diamètre varient de 0,5 à 50cm,mais la majorité mesure moins de 10cm.
Ces lésions ne sont pas spécifiques de la NF1 : 10 à 25% des enfants de la population générale sont porteurs d’une à trois TCL [22], d’où l’importance de leur taille et leur nombre dans le diagnostic de la NF1 : les TCL de taille supérieure à 0,5cm dans l’enfance et d’au moins 1,5cm après la puberté ont une valeur diagnostique à condition que leur nombre soit supérieur ou égal à 6. [54,68]
Les anomalies histologiques se résument à une forte hyperpigmentation en foyer de la membrane basale. En microscopie éléctronique, les mélanosomes sont très fréquents mais sont considérés aujourd’hui comme peu spécifiques.
Les lentigines
Les lentigines ont l’aspect de TCL de petite taille, ce sont des macules de 1 à 3cm de diamètre, localisées préférentiellement au niveau des plis axillaires ou leur spécificité est la plus grande, dans les plis inguinaux et sous mammaires.
Elles peuvent toucher la nuque, l’espace sous mentonnier ou encore être diffuses.
Rarement présentes avant l’âge de 2ans, leur prévalence est d’environ 80% à l’âge de 6ans.
Elles constituent un signe capital dans l’enfance qui permet souvent de poser le diagnostic chez un jeune enfant porteur de nombreuses TCL.
Les neurofibromes plexiformes
Ces tumeurs sont le plus souvent congénitales, elles sont différentes des neurofibromes cutanés cliniquement et histologiquement et sont présentes chez presque 30% des patients.
Les neurofibromes plexiformes diffus, nommés autrefois « tumeurs royales » ou « névromes plexiformes » sont des tuméfactions cutanées ou sous-cutanées de taille variable, la peau en regard est toujours anormale, faite d’un mélange d’hypertrophie, d’hypertrichose et de pigmentation marron souvent proche de celle des TCL.
Ils sont le plus souvent mous, de texture irrégulière et se localisent sur le tronc, les membres, le cou et la tête. Leur taille est très variable : de quelques centimètres à plusieurs dizaines de centimètres, pouvant même être étendues à tout un segment corporel.
Ils sont toujours présents avant 5ans et tendent à se développer à partir de l’adolescence. Une transformation maligne de ces tumeurs est possible, estimée entre 8 à 12% des cas, l’apparition d’une douleur ou une croissancerapide de la tumeur sont des signes prédictifs de transformation.
Leur retentissement esthétique et mécanique peut être considérable.
Les atteintes osseuses spécifiques
Les manifestations osseuses sont présentes chez 50 à 70% des patients atteints de neurofibromatose.
Les dysplasies des ailes sphénoïdes
La question de savoir si la dysplasie sphénoïdale et les pertes de substance au niveau du squelette crâniofacial résultent d’une anomalie primaire de l’os ou si elles sont secondaires à une contrainte extrinsèque est débattue depuis de nombreuses années.
– Arguments en faveur d’une étiologie acquise (dysplasie sphénoïdale acquise) :
Jacquemin et al. in [57] ont étudié cette maladie particulièrement sous l’angle de la dysplasie sphénoïdale. Pour eux, les modifications orbitaires rapportées sont en faveur du concept d’une dysplasie secondaire dans laquelle l’accroissement des NFP et d’autres processus expansifs intraorbitaires tel qu’un gliome du nerf optique influencent directement le développement du squelette orbitaire et crânien.
Macfarlane et al. in [57] ont fait remarquer que l’os sphénoïdal provient d’un seul noyau d’ossification et que le défect osseux que l’on observe cliniquement dans la dysplasie sphénoïdale ne suit pas un pattern particulier d’altération de cette séquence du développement osseux. Pour eux, ce que l’on constate provient d’une étiologie acquise et non congénitale, comme les déformations osseuses que l’on peut rencontrer chez les enfants en regard des kystes arachnoïdiens, des hématomes sousduraux chroniques et des encéphalocèles temporales antérieures.
– Arguments en faveur d’une cause intrinsèque (dysplasie primaire):
Des souris transgéniques, chez lesquelles on a désactivé le gêne NF1 dans les cellules mésenchymateuses indifférenciées qui sont l’origine de la croissance des membres, montrent des modifications avec raccourcissement et aspect arqué des tibias tel qu’on le voit dans la NF1.
Ces aspects sont dus à une augmentation de la porosité de l’os, une rigidité diminuée, une réduction du contenu minéral ainsi qu’une hyperostéoïdose.
Il faut donc concevoir que cette hypoplasie ou dysplasie sphénoïdale puisse apparaître d’elle même comme anomalie d’origine mésodermique.
Alwan et al. inessaient de concilier les causes extrinsèques et intrinsèques en supposant que dans la NF1, il existe un os haploinsuffisant qui réagit anormalement à des forces mécaniques extérieures.
Les dysplasies des os longs
Elle est congénitale et peut atteindre environ 14% des patients ayant une NF1. [26,32]Ces dysplasies sont souvent révélées par des fractures avec pseudarthrose secondaire.
La dysplasie vertébrale
C’est un signe très évocateur de la NF1, il peut s’agir d’une accentuation de la concavité postérieure ou antérieure de certains corps vertébraux (aspect en feston ou scalloping), un amincissement des pédicules ou unélargissement des trous de conjugaison.
Les signes radiologiques
Ils existent des lésions dysplasiques et des lésions tumorales.
Les lésions tumorales
Elles se manifestent par un élargissement du canal optique et de la gouttière chiasmatique en avant de la selle turcique.
L’atteinte bilatérale des nerfs optiques quelle que soit leur portion est un signe pathognomonique de la NF1.
L’atteinte des voies optiques rétro chiasmatiques est plus rare.
Les neurinomes de la huitième paire crânienne sont rares chez l’enfant atteint de NF1.
D’autres tumeurs peuvent survenir chez l’enfant. Les aspects de ces tumeurs ne présentent pas de particularité par rapport aux mêmes lésions de survenue isolée avec un rehaussement variable après injection deproduit de contraste.
Les complications de la NF1
Cette pathologie représente le lit de plusieurs complications pouvant faire partie de ses manifestations:
Les complications ophtalmologiques
La principale complication ophtalmologique de la NF1 est le gliome des voies optiques (GVO). [48]
Environ 50% des patients ont des anomalies de l’examen ophtalmologique au moment du diagnostic du gliome. Une action thérapeutique ne s’envisage qu’en cas de gliome des voies optiques symptomatique et évolutif.
De nombreuses autres lésions peuvent être retrouvées : lésions choroïdiennes hamartomateuses (35 à 50% des cas), hypertrophie des nerfs cornéens (15% des cas), ptose palpébrale isolée (9% des cas) ou associée à un neurofibrome palpébral ou orbitaire, anomalies de convergence, glaucome congénital (0,5% des cas) souvent associé à un neurofibrome plexiforme palpébral.
Cancer et NF1
Les tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN)
Les TMGN anciennement appelées neurofibrosarcomes, se développent à partir de cellules de Schwann ou de fibroblastes du périnerve. Elles représentent environ 10% des sarcomes des tissus mous, mais sont étroitement liées à la NF1 et représentent ainsi la principale complication de la NF1 à l’âge adulte.
Cinquante à soixante pourcents des patients avec TMGN sont atteints de NF1. La prévalence des TMGN dans les cohortes de malades atteints de NF1 est de l’ordre de 3 à 4%. Les TMGN surviennent au cours de la 3ème décennie dans la NF1 et sont de haut grade de malignité dans 85% des cas.
Elles se développent à partir des neurofibromes plexiformes ou des neurofibromes nodulaires.
Les signes prédictifs de leur survenue sont les douleurs en rapport avec la masse tumorale, les signes neurologiques à type de paresthésies et l’augmentation rapide de la taille d’une tumeur généralement préexistante.[72]L’apparition de l’un des signes d’appel doit faire pratiquer une biopsie chirurgicale, répétée si le doute persiste.
Autres cancers
Certains autres cancers ont une prévalence accrue au cours de la NF1: les glioblastomes cérébraux, les leucémies, les rhabdomyosarcomes, les adénocarcinomes ou tumeurs carcinoïdes du duodénum, les phéochromocytomes malins, les neuroblastomes et les tumeurs de Wilms.
Les femmes atteintes de NF1 semblent avoir également une incidence accrue du cancer du sein.
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Table des matières
Introduction
Première partie : Revue de la littérature
I. Historique
II. Pathogénie
II.1. Le gène NF1 : transmission et isolement
II.2. Le produit de NF1
II.3. Les mutations de NF1
II.4. Le rôle de NF1
II.5. Le rôle de la cellule de Schwann
III. Les signes cliniques
III.1. Les manifestations oculaires de la NF1
III.1.1. Les nodules de Sakurai-Lisch
III.1.2. L’atteinte orbito-temporo-faciale de la NF1
III.1.3. Le gliome des voies optiques
III.2. Les atteintes cutanées
III.2.1. Les tâches café au lait (TCL)
III.2.2. Les lentigines ou éphélides
III.2.3.Les neurofibromes
III.3. Les atteintes osseuses spécifiques
III.3.1. Les dysplasies des ailes sphénoides
III.3.2. Les dysplasies des os longs
III.3.3.Les dysplasies vértébrales
IV. Les manifestations radiologiques
IV.1. Les lésions tumorales
IV.2. Les lésions dysplasiques
IV.2.1. Les lésions crânio-encéphaliques
IV.2.2. L’atteinte rachidienne
IV.2.3. Les lésions du bassin et des membres
IV.2.4. Les lésions viscérales
V. Les complications de la NF1
V.1. Les complications ophtalmologiques
V.2. Les complications neurologiques et neuropsychiques
V.3. Les complications endocriniennes
V.4. Les complications orthopédiques
V.5. Les comlications cardiovasculaires
V.6. Les complications gastro-intestinales
V.7. Les complications pulmonaires
V.8. Les complications de l’appareil urinaire
V.9. Les complications cutanées
VI. Cancer et NF1
VI.1. Les tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN)
VI.2. Autres cancers
VII. Diagnostic positif de la NF1
VIII. Evolution et gravité
IX. Diagnostics différentiels
IX.1. Syndrome de Mc Cune Albright
IX.2. Syndrome Léopard
IX.3. Syndrome de Carney
IX.4. Syndrome de Protée
IX.5. Autres affections
X. Prise en charge et suivi des patients atteints de NF1
X.1. Intérêt du suivi
X.2. Nature du suivi
X.3. PEC des manifestations ophtalmologiques
X.3.1. PEC de l’atteinte orbito-temporo-faciale
X.3.2. PEC du gliome des voies optiques
X.4. PEC des autres manifestations
X.4.1. Traitement des manifestations cutanées
X.4.2. Traitement des complications
Deuxième partie: Notre étude
I.Patients et méthodes
I.1. Cadre d étude
I.1.1. Bâtiment principal
I.1.2. Bâtiments annexes
I.2. Type et durée de l’étude
I.3. Patients
I.3.1. Les critères d’inclusion
I.3.2. Les critères de non inclusion
I.4. Recueil des données
I.5. Les limites de l’étude
II. Résultats
II.1. Aspects épidémiologiques
II.1.1. Fréquence
II.1.2. Age
II.1.3. Sexe
II.1.4. Notion de NF1 familiale
II.1.5. Notion de scolarisation
II.2. Manifestations cliniques
II.2.1. Répartition des patients selon les circonstances de découverte de la maladie
II.2.2. Répartition des patients selon les signes ophtalmologiques
II.2.2.1. Les nodules de Lisch
II.2.2.2. Le névrome de la paupière supérieure
II.2.2.3. Association des nodules de Lisch et des névromes de la paupière
II.2.3. Répartition des patients selon les signes extra-oculaires
II.2.3.1. Répartition des patients selon les signes dermatologiques
II.2.3.2. Répartition des patients selon les signes neurologiques
II.2.3.3. Répartition des patients selon les signes orthopédiques
II.2.3.4. Répartition des patients selon les complications
II.3. Manifestations paracliniques
II.4. Prise en charge
II.4.1. Traitement
II.4.2. Evolution
III. Discussion
III.1. Au plan épidémiologique
III.2. Au plan clinique
III.2.1. Les signes ophtalmologiques
III.2.2. Les signes dermatologiques
III.2.3. Les signes orthopédiques
III.2.4. Les signes neurologiques
III.2.5. Les complications
III.3. Au plan paraclinique
III.4. Prise en charge des patients
III.4.1. Traitement
III.4.2. Evolution
III.4.4. Suivi multidisciplinaire
Conclusion
Bibliographie
Annexes
