Les cofacteurs dans la survenue de la Maladie de Kaposi 

La Maladie de Kaposi liée à une immunodépression iatrogène (corticothérapie générale, immunosuppresseurs)

Elle a été décrite initialement chez les transplantés d’organes recevant de fortes doses d’immunosuppresseurs et plus particulièrement les transplantés rénaux [29]. Elle peut également compliquer un traitement par corticoïdes ou un autre immunosuppresseur à faible dose [53]. L’âge d’apparition dépend de la durée de la transplantation, survenant le plus souvent après 40 ans. Le délai entre la transplantation et l’apparition de la MK est en moyenne de 20 mois.

La Maladie de Kaposi épidémique

Aux États-Unis, en 1980, le risque de développer une MK chez les patients ayant le sida était 20 000 fois plus important que dans la population générale, et 300 fois plus important que dans les autres populations d’immunodéprimées [7].
À la même période, dans une étude européenne, 29 % des patients atteints de SIDA avaient une MK au moment du diagnostic, ou développaient une MK durant la période de suivi [43]. La MKE survient préférentiellement chez des hommes jeunes et dans 95 % des cas chez des homosexuels aux Etats-Unis.
Une étude faite par Niang au Sénégal en 1997 portant sur 48 cas de MK a noté une fréquence hospitalière de 35% de MKE. Le sex-ratio était de 7 et la moyenne d’âge était de quarante trois (43) ans [72].
Une étude plus récente faite par Diop en 2006 avait montré que la majorité des patients était des adultes jeunes, de sexe masculin (70,59%) avec un sex-ratio de 2,4 [22].

Etiopathogénie de la Maladie de Kaposi

Rôle du HHV8

En 1994, un nouvel agent viral Kaposi’s sarcoma associated herpes virus (KSHV) ou Human Herpes Virus 8 (HHV8) est définit comme l’agent causal de la MK. Il a été découvert dans des lésions de MK d’un patient séropositif pour le virus de l’immunodéficience acquise [17]. À partir de cette date de nombreuses études reposant sur des techniques de biologie moléculaire ont montré que ce virus était associé à toutes les formes de MK ainsi qu’à la maladie de Castleman multicentrique et au lymphome primitif des séreuses.
L’HHV-8 est donc un virus de la famille des herpesviridae, de la sous-famille des Gamma herpesviridae et du genre Rhadinovirus. C’est le seul Rhadinovirus connu chez l’homme. Il s’agit d’un virus oncogène comme l’EBV, responsable de désordres lymphoprolifératifs T et capable d’immortaliser les cellules T in vitro [23, 46].
L’infection par HHV-8 précède l’apparition de la MK. Il infecte de façon latente toutes les cellules fusiformes et endothéliales du tissu kaposien ; parmi les gènes de latence exprimés, notons l’ORF73 (open reading frame) codant pour l’antigène nucléaire de latence (LANA) très utile au diagnostic, responsable du maintien de l’épisome viral et interagissant avec de nombreux facteurs transcriptionnels telle que la protéine p53. La cycline virale codée par ORF72, est une homologue des cyclines cellulaires (cyclines D) et a potentiellement un rôle dans la prolifération kaposienne, car elle active le cycle cellulaire. Enfin, le dernier homologue de cytokine viral connu est l’homologue de l’IL6 cellulaire, codé par l’ORFK2. Cette cytokine virale joue un rôle angiogène par augmentation de la sécrétion de VGEF et induit la transformation cellulaire in vitro.
Le virus latent est capable de réactivation, ce qui permet son entrée dans la phase de réplication lytique, aboutissant à la production de particules virales et à la lyse cellulaire. La protéine Rta codée par l’ORF 50 est nécessaire et suffisante pour activer le cycle lytique [35].
Les caractérisations génotypiques montrent qu’il existe cinq souches (A-E) du virus HHV-8, qui ont probablement évolué parallèlement aux migrations des populations durant les 40 000 dernières années [90].
Bien que les conséquences fonctionnelles de ces variations génotypiques ne soient pas connues, on peut noter la fréquence de la souche B (caractéristique du continent Africain) et de la branche 5 de la souche A en Afrique. Il semble que la charge virale HHV8 tissulaire et dans les cellules mononucléées du sang soit quelque peu supérieure dans la MKEn à ce que l’on observe dans la MKC, mais inférieure à celles observées dans la MKE (sans précision quant à l’origine géographique) [78].
Les techniques de PCR et de southern blot permettent la mise en évidence du virus dans les lésions de kaposi, dans les cellules sanguines périphériques mais également dans la salive, le tissu prostatique ou le liquide séminal [67, 98].
Les tissus sains des patients atteints de MK contiennent parfois une faible charge virale qui peut être mis en évidence par PCR [89]. Ces techniques restent intéressantes pour la détection de l’ADN viral sur les tissus de kaposi avec peu d’échecs et une très bonne sensibilité, selon la qualité des échantillons.
Cependant, un résultat négatif sur un tissu donné ne permet pas d’éliminer une infection par le virus.

Mode de transmission du HHV-8

La transmission de HHV8 semble se faire essentiellement par voie sexuelle comme en témoigne la prévalence élevée des anticorps anti-HHV8 en cas d’infections sexuellement transmissibles (20%) et en cas d’homosexualité (40%). La présence d’ADN viral dans les sécrétions salivaires et la séropositivité chez l’enfant âgé de moins de 12 ans ont suggéré que d’autres voies de transmission étaient possibles en dehors de la voie sexuelle telles qu’une transmission materno-fœtale et une transmission par voie salivaire [8,45].

La transmission par voie sexuelle

Les comportements sexuels à risque

L’augmentation de la séroprévalence pour l’HHV-8 a été associée à de nombreux facteurs de risque comportementaux. Il s’agit:
– de la promiscuité,
– de la prostitution,
– de la durée d’activité homosexuelle,
– des antécédents d’autres maladies sexuellement transmissibles,
– du nombre croissant de partenaires,
– des contacts orogénitaux chez les individus VIH négatifs,
– des rapports sexuels (passifs ou actifs) génitoanaux et anobuccaux.
La transmission de l’HHV-8 pendant les contacts sexuels joue donc un rôle important dans la dissémination du virus [63].

L’homosexualité

Dans les pays de faible endémie à HHV-8 (États-Unis et Europe du Nord entre autres), la majorité des individus infectés sont des homosexuels.
Dans une étude américaine, la séroprévalence du HHV-8 a été de 6% parmi les hétérosexuels et 39% parmi les homosexuels. Chez ces derniers, la séroprévalence augmente en fonction du nombre de partenaires sexuels [63].

La transmission materno-fœtale

Dans les zones de forte endémie à HHV-8, l’épidémiologie du virus et ses modes de transmissions sont différents. En effet, la séroprévalence HHV-8 est élevée dans l’enfance et atteint des taux souvent proches des maxima avant la fin de la puberté. Des cas de MK non associées au VIH ont été décrits chez de jeunes enfants d’Afrique Centrale. La séropositivité à HHV-8 chez la femme enceinte est décrite comme facteur déterminant dans l’infection des enfants et dans la diffusion de l’infection dans l’entourage.
La contamination mère-enfant est d’ailleurs une des principales voies de transmission dans les pays de forte endémie [42].

La transmission par voie salivaire

La transmission d’HHV-8 en Afrique se fait principalement de la mère à l’enfant et au sein d’une fratrie, faisant sans doute intervenir la salive [82]. Ce mode de transmission a été retrouvé aussi dans une étude menée en Afrique centrale et en Amérique latine expliquant ainsi la prévalence élevée de la maladie dans ces régions dés l’adolescence [83].

Les cofacteurs dans la survenue de la Maladie de Kaposi

Rôle de l’immunité

L’immunodépression est un facteur important dans le développement de toutes les formes de MK et favorise la séroconversion du HHV-8. L’utilisation de médicaments immunosuppresseurs au cours de la transplantation d’organes favorise l’apparition de la MK. L’arrêt de ce traitement contribue habituellement à la régression des lésions de MK [58].
L’infection à VIH est aujourd’hui la plus grande cause d’immunodépression responsable de la survenue d’une MK. Le déficit immunitaire dans la MKEn est non détectable avec nos moyens actuels [31].

Les facteurs hormonaux

La forte prédominance masculine de la MK dans toutes ses formes a fait évoquer l’existence d’un ou de plusieurs facteurs hormonaux. Elle serait liée au dysfonctionnement du macrophage induit par la testostérone. Une hypothèse hormonale suggère que l’excès en androgènes peut influencer la prolifération des lymphocytes et la production des interleukines renforçant ainsi la suppression des fonctions des cellules T d’où la progression de la MK [18].
En 1994, une étude in vitro suggérait que la βHCG puisse avoir une action inhibitrice sur la croissance de cellules kaposiennes en culture.
Dans un essai randomisé, l’injection de βHCG s’est avérée efficace avec un effet dose dépendant [37].

Maladie de kaposi classique

L’atteinte cutanée est constante, caractérisée par des papules et des nodules violacés, fermes, indolores, parfois ulcérés [92]. Elle siège électivement sur la portion distale d’un ou de plusieurs membres, notamment à la plante des pieds.
Elle est d’évolution lente et relativement de bon pronostic. Le diagnostic est souvent tardif parce que les lésions maculeuses sont peu visibles initialement (Cf fig 5).

Maladie de kaposi et immunodépression iatrogène

Elle atteint les greffés rénaux ou cardiaques sous immunosuppresseurs au long court, les malades atteints de lymphome sous chimiothérapie ou bien lors d’une corticothérapie générale prolongée. Il n’y a pas de particularités sémiologiques.
L’apparition des lésions et leur sévérité sont variables selon le type d’immunosuppresseur utilisé, la posologie et la date de début du traitement.
Elles sont régressives à l’arrêt du traitement. La localisation est ubiquitaire. Du fait du phénomène de Koebnër, les lésions peuvent se localiser sur des cicatrices en particulier celles de la transplantation posant un problème de diagnostic différentiel avec les chéloïdes [58].

Les atteintes ganglionnaires

À l’histologie il s’agit soit d’une hyperplasie non spécifique réactionnelle au processus cutané, soit plus rarement une adénopathie relevant du processus Kaposien. Toutes les chaines peuvent être atteintes (aires inguinales, axillaires, cervicales, plus rarement épitrochléennes, sou- claviculaires et sous-maxillaires) [25]. Dans la MKEn, l’atteinte ganglionnaire est particulièrement fréquente. Chez l’enfant, elle peut présenter la seule manifestation clinique révélatrice c’est la forme lymphadénopathique [20, 75, 84].
Dans la MKE, les atteintes ganglionnaires sont présentes dans plus de 50% des cas et peuvent précéder l’atteinte cutanée. Elles sont typiquement généralisées, pouvant intéresser toutes les aires ganglionnaires [39].

Les atteintes cardiaques

Les atteintes cardiaques d’origine Kaposienne sont très rares. Elles atteignent volontiers le sujet jeune. Elles peuvent toucher le myocarde et le péricarde. Une péricardite avec épanchement xanthochromique ou hémorragique d’installation rapide souvent associée à une pleurésie peut être observée. L’évolution se fait parfois vers une tamponnade avec une issue fatale [30].

Pronostic

La classification de Kriegel, mise en place depuis 1983, est la plus communément utilisée pour stadifier toutes les formes de la MK exceptée celle associée à l’infection à VIH.
Elle permet d’apprécier la gravité de la MK et d’orienter la stratégie thérapeutique. Elle décrit quatre stades [54] :
– Stade I ou forme cutanée pure, localisée, peu agressive sur le plan histologique,
– Stade II ou forme cutanée localement agressive avec ou sans adénopathies loco régionales,
– Stade III ou forme cutanéo-muqueuse généralisée et/ou ganglionnaire,
– Stade IV ou forme viscérale.
L’évolution de la MKEn est variable et capricieuse. Elle dépend de l’âge de survenue, de l’état immunitaire des malades et du type de présentation de la maladie. Dans la forme nodulaire l’évolution est indolente et de bon pronostic, contrairement à la forme floride, infiltrante et lymphadénopathique où le pronostic est sombre.
Le classement pronostique de la MKE est clinico-immunologique et utilise laclassification TIS des essais ACTG (Aids Clinical trials group) [56].

Diagnostic étiologique

La cause la plus commune de la MK est l’infection par le HHV-8 sur un terrain d’immunodépression comme c’est le cas avec une infection par le VIH ou un traitement immunosuppresseur après une greffe d’organe.

Techniques sérologiques

Les techniques sérologiques utilisent des anticorps (Ac) spécifiques et sont plus sensibles, notamment dans la détection d’une exposition antérieure.

Immunofluorescence indirecte

Les différentes techniques d’IFI utilisent des lignées de lymphomes des séreuses, porteuses d’HHV-8. Elles détectent des Ac dirigés contre des antigènes (Ag) latents ou induits. Les Ag sont les suivants :

Protéine nucléaire de latence LANA

La protéine nucléaire de latence appelée LANA est codée par le gène ORF 73, spécifique de HHV-8. Les différentes techniques ont été élaborées à partir des lignées cellulaires infectées de façon latente par l’HHV-8 non infectées par l’EBV [33, 51]. On obtient ainsi une fluorescence en mottes intranucléaires caractéristique.
Les différentes études montrent une grande sensibilité du test avec des résultats similaires : 70-80% de positivité dans la MKE et 85-100% chez les immunocompétents [59].

Des antigènes lytiques

Ils sont exprimés lorsqu’une réplication virale lytique est induite par les phorbol esters ou le n butyrate de sodium. L’utilisation de tests sérologiques dirigés contre ces protéines virales « lytiques » comporte un risque de reconnaissance de protéines cellulaires et donc de faux positifs.

Western Blot et ELISA

Elles utilisent des antigènes latents ou lytiques. Elles sont basées sur la reconnaissance d’antigènes exprimés par les cellules lymphomateuses [32] ou de peptides recombinants de la capside, codés par l’ORF 65 ou de la protéine transmembranaire, codés par l’ORF K8.1 [62].
La protéine LNA codée par l’ORF73 est également reconnue en Western Blot, elle fait partie de LANA.
La sensibilité de cas techniques, de l’ordre de 80à 90%, est améliorée par la combinaison d’Ag recombinants latents ou lytiques [96].
Les Ac peuvent être détectés quelques années avant le début de la MK, ils persistent longtemps après la séroconversion initiale [32] mais peuvent disparaître dans les phases terminales de SIDA ou en cas d’immunosuppression sévère [4, 62]. Ces techniques ne permettent cependant pas de dater l’infection par le virus. On utilise actuellement les techniques d’immunofluorescence « latente » éventuellement associées à d’autres techniques comme la technique ELISA qui permettent d’obtenir une meilleure sensibilité notamment dans les études épidémiologiques.

Immunohistochimie et hybridation in situ

Elles permettent la détection du virus sur les différents tissus. Il a ainsi été démontré que dans les lésions de kaposi, le virus se localise dans les cellules endothéliales, la majorité des cellules fusiformes et les monocytes des lésions de kaposi nodulaires. La présence du virus, en immunohistochimie, dans les cellules des tumeurs vasculaires apparaît spécifique de la MK [21].

Traitement

Le choix du traitement est fonction du nombre de lésions et du développement de la maladie, et fait appel à diverses méthodes locales, régionales ou systémiques.

But du traitement

Il s’agit d’améliorer la survie, le confort du patient et d’éviter la récidive des lésions.

Moyens

Moyens généraux

Monochimiothérapie

La Bléomycine

La posologie est de 15 mg tous les 15 jours à raison de 3 injections de 5 mg pendant 3 jours de suite, sans dépasser la dose totale cumulée de 300 mg [12].
Les principaux effets indésirables sont cutanés avec la possibilité de pigmentations flagellées caractéristiques en rapport avec la toxicité de la bléomycine. La toxicité pulmonaire est le plus souvent tardive. Au début du traitement il s’agit surtout d’une fibrose aigue. La surveillance de la fonction respiratoire avec la pratique d’une radiographie pulmonaire et l’épreuve fonctionnelle respiratoire sont nécessaires.

La vincristine 

Elle est prescrite à la posologie de 2 mg par semaine en IV. L’effet secondaire principal est une neurotoxicité. Elle donne des réponses partielles dans 60 à 80% des cas au cours de la MKE [66].

La vinblastine (Velbé)

La posologie est de 4 a 8 mg tous les 7 jours en IV avec comme effets secondaires une neurotoxicité et une myélosupression.

L’étoposide (VP16)

Il est administré à raison de 150 mg/m2 durant 3 jours toutes les 4 semaines. Une rémission partielle est obtenue dans 36% des cas avec l’étoposideperos à des posologies variant de 150 mg à 400 mg par semaine [76].
L’efficacité de cette drogue a été rapportée avec des posologies moins élevées au cours de la MKC [9]. La toxicité est essentiellement hématologique à type de neutropénie et gastro-intestinale.

Les anthracyclines liposomales

Elles permettent d’obtenir une meilleure pharmacocinétique avec une élimination plus lente et une forte concentration dans les lésions par rapport aux molécules non liposomales. Deux formes sont actuellement disponibles :
La daunorubicine liposomale (Daunoxomet)
La doxorubicine liposomale pégylée (Doxil ou Caelyxt)
La daunorubicine liposomale (daunoxone ® ) est administrée à la dose de 20 mg/m2 toutes les 2 à 3 semaines. Elle est plus ou moins efficace que la polychimiothérapie traditionnelle de la MK associant l’adriamycine, la vincristine et la bléomycine (ABV) [38].
Elle est particulièrement indiquée dans les formes résistantes aux autres monochimiothérapies et dans les formes œdémateuses. L’effet myélosuppresseur limite cependant son emploi.
 Les taxanes (Paclitaxel, Taxol®) et autres inhibiteurs de la polymérisation des microtubules comme le docétaxel (Taxotère®)
Ces molécules ont montré leurs efficacités dans le traitement des MK résistantes aux chimiothérapies traditionnelles [88]. La toxicité de ces molécules est essentiellement cutanée, médullaire et neurologique.

Indications

Les moyens thérapeutiques utilisés sont fonction de la forme clinique et du stade de la MKEn.
La radiothérapie est utilisée en cas de formes plantaires invalidantes. La prescription de bas de contention est nécessaire en cas de lymphœdème résiduel.
Dans les formes locales agressives, il faut le plus souvent recourir à l’association chimio-radiothérapie. Le pronostic est réservé, avec un recours à des amputations délabrantes.
Dans les formes plus étendues, on peut opter pour une monochimiothérapie avec une préférence pour la vinblastine ou la bléomycine. Une surveillance étroite des effets secondaires spécifiques est nécessaire. L’IFN à des doses de 3 à 5 millions d’unités semble relativement bien toléré et constitue une alternative possible à la monochimiothérapie.
Dans les formes pédiatriques de pronostic très sombre, il faut d’emblée recourir à une polychimiothérapie de type ABV. L’IFN peut être une alternative intéressante.

Table des matières
INTRODUCTION 
PREMIERE PARTIE RAPPELS 
I .Historique de la Maladie de Kaposi
II. Épidémiologie de la Maladie de Kaposi
III. Etiopathogénie de la Maladie de Kaposi
III.1. Rôle du HHV8
III.2. Mode de transmission du HHV-8
III.2.1. La transmission par voie sexuelle
III.2.2.La transmission materno-fœtale
III.2.3. La transmission par voie salivaire
III.3. Les cofacteurs dans la survenue de la Maladie de Kaposi
III.3.1. Rôle de l’immunité
III.3.2. Les facteurs hormonaux
III.3.3. Maladie de Kaposi et néoplasies
IV. Signes cliniques de la Maladie de Kaposi
IV.1. Manifestations cutanéo-muqueuses
IV.1.1. Manifestations cutanées
IV.1.2. Manifestations muqueuses
IV.2. Manifestations extra-cutanées
IV.2.1. Les atteintes digestives
IV.2.2. Les atteintes broncho-pulmonaires
IV.2.3. Les atteintes osseuses
IV.2.4. Les atteintes ganglionnaires
IV.2.5. Les atteintes cardiaques
V. Pronostic
VI. Diagnostic
VI.1. Diagnostic positif
VI.1.3. Les explorations paracliniques
VI.1.3.1. Les explorations biologiques
VI.1.3.2. L’imageries médicales
VI.1.3.3. Les explorations endoscopiques
VI.2. Diagnostic différentiel
VI.3. Diagnostic étiologique
VI.3.1. Techniques sérologiques
VI.3.1.1. Immunofluorescence indirecte
VI.3.1.2. Western Blot et ELISA
VI.3.1.3. Immunohistochimie et hybridation in situ
VII. Traitement
VII.1. But du traitement
VII.2. Moyens
VII.2.1. Moyens généraux
VII.2.1.1. Monochimiothérapie
VII.2.1.2. Polychimiothérapie
VII.2.1.3. Autres traitements
VII.2.2. Moyens locaux
VII.3. Indications
DEUXIEME PARTIE 
NOTRE ETUDE 
I. Matériels et Méthodes
1. Cadre d’étude
2. Population d’étude
2.1. Le type d’étude
2.2. Les patients
3. Matériels
4. Méthodes
5. Analyse statistique
II. Résultats
II.1. Etude épidémiologique
II.1.1. La fréquence
II.1.2. Répartition selon l’âge
II.1.3. Répartition selon le sexe
II.1.4. Répartition géographique
II.1.5. Répartition selon la situation matrimoniale
II.1.6. Répartition selon la profession
II.2. Données cliniques
II.2.1. Délai de consultation
II.2.2. Antécédents et terrains
II.2.3. Manifestations cutanéo-muqueuses
II.2.4. Manifestations extracutanées
II.3. Données paracliniques
II.3.1.Histologie
II.3.2. Biologie
II.3.3. L’imagerie médicale
II.4. Les aspects évolutifs
II.4.1. Durée d’hospitalisation
II.4.2. Le traitement
II.4.3. L’évolution
DISCUSSION
I. Aspects épidémiologiques
II. Aspects cliniques
1. Les manifestations cutanéo-muqueuses .
2. Les manifestations extra-cutanées
III. Les aspects étiologiques
IV. Aspects évolutifs
Conclusion 
REFERENCES 

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