Soutenance mémoire
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Généralités sur les vaccins
Définition
Le Larousse (http://www.larousse.fr/dictionnaires/francais/vaccin/80859) définit le vaccin de la manière suivante :« Substance d’origine microbienne (microbes vivants atténués ou tués, substances solubles) qui, administrée à un individu ou à un animal, lui confère l’immunité à l’égard de l’infection déterminée par les microbes mêmes dont elle provient et parfois à l’égard d’autres infections. »
L’OMS (http://www.who.int/topics/immunization/fr/) considère que « *…+ les vaccins, qui stimulent le système immunitaire, prémunissent la personne d’une infection ou d’une maladie. »
La vaccination a donc pour effet d’activer le système immunitaire du sujet, et notamment d’induire des cellules lymphocytaires dites « mémoires » qui persistent dans l’organisme. De ce fait, lorsque l’infection « naturelle » par le pathogène contre lequel l’individu a été préalablement vacciné se présente, le système immunitaire reconnaîtra -par l’intermédiaire de ces cellules mémoires- le pathogène et l’éliminera avant que ce dernier ne devienne nocif. En d’autres termes, un vaccin mime l’infection contre laquelle il protège, agissant en quelque sorte comme un leurre pour le système immunitaire, mais qui lui permettra de « mémoriser » l’infection comme dans le cas d’un « vrai » pathogène.
Propriétés du vaccin
En conséquence, pour qu’un vaccin soit intéressant, il lui faut trois propriétés principales :
1. Induire une réponse immunitaire forte.
En effet, si les vaccins composés de bactéries ou virus entiers sont susceptibles d’induire une immunité pouvant dans certains cas perdurer le temps d’une vie, d’autres, composés de sous unités protéiques ou d’ADN, présentent des capacités plus réduites à stimuler le système immunitaire et doivent être suppléés par des adjuvants pour être efficaces.
2. Induire une réponse immunitaire adaptée.
Il ne suffit pas d’obtenir une réponse forte, il faut aussi qu’elle soit adaptée. En effet, le système immunitaire est -comme nous le détaillerons par la suite dans ce manuscrit- un processus complexe qui peut réagir de différentes manières en fonction du type d’infection ou de lésion. Malheureusement, ce dernier peut commettre certaines erreurs. Par ailleurs, au cours de leur évolution, la plupart des microorganismes ont développé de nombreux outils pour contourner le système immunitaire des hôtes qu’ils infectent. Dans le cadre de la vaccination, certains adjuvants permettent d’aider le système immunitaire à réagir de manière plus appropriée contre certaines infections.
3. Être inoffensif.
La réponse du système immunitaire contre le vaccin doit être maîtrisée. Ainsi ils doivent être très bien tolérés par l’ensemble de la population. De ce fait, avant sa mise sur le marché, l’innocuité de chaque vaccin est surveillée de près. Et même après sa distribution, un suivi rigoureux des effets secondaires engendrés par le vaccin est mis en place.
Il peut être dans certains cas difficile de concilier l’efficacité avec l’innocuité. En effet, un vaccin très immunogène est susceptible d’induire une importante inflammation. Cependant, une forte réaction inflammatoire peut être également douloureuse pour l’individu vacciné, et constitue de ce fait un effet secondaire délétère.
Il s’agira donc de soigneusement évaluer la balance bénéfice/risque et également de choisir judicieusement les ingrédients qui composent le vaccin. C’est pourquoi, les mécanismes d’action des différents composants d’un vaccin doivent être connus le mieux possible, afin de pouvoir trouver la meilleure association.
Les types de vaccins
Pour ôter les risques que représentent l’utilisation directe d’une bactérie ou d’un virus pathogène, il est possible le « tuer » avec des composés chimiques ou à la chaleur pour ainsi produire un vaccin dit inactivé. Ces vaccins présentent l’avantage de ne pas être dangereux pour l’organisme hôte. En revanche, ils risquent d’induire une réponse immunitaire plus limitée. Une autre stratégie consiste à rendre le pathogène moins virulent en le soumettant à des conditions particulières pour en faire un vaccin dit atténué. Par la suite, un procédé consistant à forcer le virus ou la bactérie à se multiplier un très grand nombre de fois in vitro a été utilisé. En effet, à chaque multiplication, à cause des rares imperfections du matériel cellulaire de la cellule hôte exploitée par le microorganisme, ce dernier perd une (infime) partie de son génome. Ces mutations ont un effet négligeable après seulement quelques cycles de multiplication, en revanche sur du plus long terme, ce procédé devient incroyablement efficace pour obtenir une version du microorganisme d’origine appauvrie de nombreuses de ses propriétés.
Par exemple :
Le Bacille de Calmette et Guérin (BCG) constitue le seul vaccin disponible contre la tuberculose. Il a été mis au point à partir d’une souche de Mycobacterium bovis -un cousin proche du Mycobacterium tuberculosis responsable de la tuberculose- initialement virulente mais qui a subi 13 années de passages in vitro pour donner le jour à une version très atténuée3.
Le Modified Vaccinia-virus Ankara (MVA) constitue un autre exemple. Il s’agit cette fois ci d’une version atténuée du virus de la vaccine qui a subi 530 passages consécutifs in vitro sur des fibroblastes d’embryons de poulet4. Ce vaccin sera l’objet d’une attention particulière, puisqu’il s’agit du principal modèle d’étude utilisé dans cette thèse. Il constitue également un vecteur viral d’intérêt dans le développement de futurs vaccins.
Outre le temps et la patience que cette stratégie nécessite, une autre interrogation réside dans notre méconnaissance des sites précis qui ont été sujets à des modifications lors des passages. Les effets sont donc évalués uniquement de manière empirique : on peut tout à fait rendre le produit créé moins immunogène, c’est-à-dire qu’il stimule trop peu le système immunitaire, ou encore lui faire conserver certaines capacités délétères.
C’est pourquoi avec les progrès du génie génétique et moléculaire, on cherche aujourd’hui à affaiblir le microorganisme d’une manière plus rationnelle, en supprimant spécifiquement les gènes codants des facteurs de virulence du microorganisme. Cependant on s’expose toujours à obtenir une trop faible immunogénicité ou à la persistance de certains effets secondaires.
Les composants du vaccin
Les vaccins modernes sont composés de trois ingrédients principaux: L’antigène, le vecteur et l’adjuvant. (Paragraphes inspirés de ma thèse d’exercice de pharmacie1)
1. L’antigène
Il correspond à la spécificité contre laquelle on souhaite induire une réponse mémoire. Il s’agit du pathogène en entier dans le cas des vaccins inactivés ou atténués, de fragments ou de sous unités dans le cas de vaccins sous-unitaires ou de recombinants.
2. Le Vecteur
Le vecteur sert de mode de transport et d’expression de l’antigène. Il peut s’agir d’un micro-organisme (adénovirus, poxvirus…). Il est en effet possible de modifier génétiquement des virus peu pathogènes déjà existants pour qu’ils expriment à leur surface des antigènes provenant d’un autre micro-organisme. On fait ainsi un usage bénéfique du vecteur viral en utilisant ses propriétés naturelles à infecter des cellules. Une alternative consiste en l’utilisation d’une enveloppe synthétique (liposomes, Nanoparticules, Virus-like-particules…).
3. L’adjuvant
Les réponses induites par les vaccins vivants sont généralement suffisamment intenses pour induire une immunité à long terme, mais ce n’est pas toujours le cas des vaccins inactivés ou des vaccins sous unitaires5. Les adjuvants sont des molécules permettant de stimuler voire de moduler la réponse immunitaire en synergie avec l’antigène de façon à exacerber la réponse spécifique dirigée contre cet antigène. Ils permettent donc d’améliorer la réponse spécifique du système immunitaire et la mémoire qui en résulte. Actuellement, seuls l’alum6puis plus récemment le MF597, et le MPL (associé à l’alum, donnant l’AS048) possèdent une licence leur permettant d’être utilisés comme adjuvants vaccinaux chez l’homme. L’alum permet de stimuler la réponse immunitaire par deux principaux effets. D’une part, il permet un « effet dépôt » lors de l’administration de l’antigène. Cela signifie que l’antigène est libéré lentement et progressivement dans l’organisme. D’autre part, il stimule également de manière non spécifique le sujet en tant que corps étranger entrant dans un organisme. Ces deux phénomènes occasionnent une augmentation locale des populations cellulaires de l’immunité innée (macrophages, granulocytes, cellules dendritiques…). Il faut noter que tout excipient présent dans une préparation vaccinale peut avoir un effet « adjuvant » sur le vaccin en stimulant le système immunitaire de manière aspécifique.
Aujourd’hui, de nombreux adjuvants sont en développement, parmi lesquels figurent des molécules dérivées de composants bactériens (MPL et autre dérivés du LPS), des saponines d’origine végétale (Quil-A), mais aussi des stimulants ciblant spécifiquement certain composants de la réponse Immunitaire innée, comprenant les adjuvants agonistes ligands des TLR.
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Table des matières
Introduction
A. Vaccins
I. Histoire de la vaccination
II. Généralités sur les vaccins
III. Avantages et limites de la vaccination
B. Le système immunitaire
I. Les cellules non professionnelles de l’immunité : des maillons essentiels à la défense de l’organisme
II. Organisation des cellules immunitaires
III. Immunité adaptative
C. Les compartiments de l’immunité importants pour la vaccination
I. Généralités
II. Le site d’injection
III. Les ganglions lymphatiques drainants
IV. Le sang périphérique
D. Approche d’étude du projet de recherche
I. Objectifs de la thèse
II. Modèle d’étude
III. Biologie des systèmes
Résultats
A. Article 1
B. Article 2 (manuscrit en préparation)
C. Article 3 (étude complémentaire)
Discussion
A. Analyse rétrospective
I. Analyse rétrospective liées modèle d’étude
II. Analyse rétrospective liée aux techniques utilisées
B. Intérêts scientifiques
Conclusion et perspectives
I. Exploiter au maximum les données
II. Exploiter l’intégralité des données des données produites
III. Compléter par des approches in vitro
IV. Modéliser la réponse
Bibliographie
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