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Les cellules du système immunitaire et les cancers
Le système immunitaire interagit étroitement avec les tumeurs tout au long du processus développemental de la maladie jusqu’à sa progression métastatique. Ces interactions assez complexes entre les cellules immunitaires et les cellules tumorales peuvent ainsi inhiber ou améliorer la croissance de la tumeur. L’immunité innée et l’immunité adaptative jouent un rôle dans les effets anti- ou pro-tumoraux du système immunitaire. Les polynucléaires (neutrophiles, éosinophiles et basophiles), les cellules dendritiques matures, les macrophages M1, les granulocytes, les lymphocytes B (LB), les lymphocytes T (LT) αβ et γδ, les cellules NKT (Natural Killer T) et les cellules NK (Natural Killer) peuvent être impliqués dans la réponse immunitaire anti-tumorale. A l’inverse, les cellules dendritiques tolérogènes, les macrophages M2, les cellules myéloïdes suppressives ou MDSC (Myeloid-Derived Suppressor Cells), les LT régulateurs et les cellules B régulatrices sont capables de supprimer les réponses immunitaires anti-tumorales. Dans cette partie nous allons brièvement décrire les différents types cellulaires de l’immunité innée et adaptative infiltrant les tumeurs et leurs rôles anti- et/ou pro-tumoraux.
Les cellules de la réponse immunitaire innée associées aux tumeurs
Le système immunitaire inné est composé de différentes cellules, qui sont capables d’infiltrer les tumeurs et d’exercer soit des actions anti-tumorales grâce l’initiation de réponses humorales ou cellulaires dirigées contre les tumeurs ou soit des actions protumorales grâce à divers mécanismes anti-inflammatoires.
Les neutrophiles
Les neutrophiles représentent une importante population leucocytaire ayant la capacité d’infiltrer plusieurs types de tumeurs. Il existe deux sous-types de neutrophiles associés aux tumeurs : le sous-type N1, induit en présence de G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) et d’interféron β (IFN-β), et le sous-type N2, induit en présence de TGF-β (Transforming Growth Factor β) et d’interleukine 8 (IL-8). Les neutrophiles N1 jouent un rôle direct dans la régression tumorale, en utilisant des mécanismes de mort tels que ceux médiés par Fas/FasL ou dépendants des espèces réactives oxygénées aussi appelées ROS (Reactive Oxygen Species) . Une augmentation de l’infiltrat des neutrophiles N1 et la sécrétion de cytokines telles que l’IL-2 et l’IFN-γ ont été observées dans des modèles de gliome. La déplétion de ces neutrophiles conduit à une croissance accrue de la tumeur dans ces modèles, impliquant un rôle important de ces cellules dans l’immunité anti-tumorale . En revanche, les neutrophiles N2 ont des actions pro-tumorales. Ces cellules secrètent des molécules telles que l’oncostatine, l’élastase ou encore des facteurs comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), favorisant la croissance des cellules tumorales et l’angiogenèse tumorale. Les neutrophiles N2 peuvent également inhiber la réponse des LT anti-tumoraux via la production de molécules inhibitrices comme l’arginase.
Les éosinophiles
Les éosinophiles sont retrouvés dans de nombreux types de cancers. Ils peuvent avoir des actions anti-tumorales grâce à la production de composés cytotoxiques tels que la peroxydase ou la protéine cationique. Leur action anti-tumorale peut également être médiée par la libération de granules lytiques ou cytokiniques contenant du TNF-α (Tumor Necrosis Factor α) . Dans certaines études, une croissance tumorale importante a été observée chez des souris déficientes en CCL11 (une cytokine produite par les éosinophiles), et chez des souris déficientes en éosinophiles, ce qui implique un rôle anti-tumoral important des éosinophiles . En revanche, sous l’action du TGF-β et de l’IL-10, les éosinophiles peuvent libérer des granules contenant des cytokines pro-tumorales comme l’IL-4.
Les basophiles
Les basophiles représentent moins de 1% des leucocytes du sang périphérique. Ils sont retrouvés dans un certain nombre de tumeurs malignes, notamment les leucémies myéloïdes aiguës et chroniques . Les basophiles produisent de l’IL-4 et différents médiateurs impliqués dans les réactions allergiques. Ils pourraient exercer une forte influence sur les réponses immunitaires induites dans les tumeurs par des mécanismes encore inconnus.
Les cellules Natural Killer (NK)
Les cellules NK sont de puissantes cellules cytotoxiques de l’immunité capables de répondre rapidement à une menace, et de détruire les cellules anormales à l’aide de molécules cytotoxiques telles que l’IFN-γ, la perforine et les granzymes. Elles expriment différents récepteurs activateurs et inhibiteurs leur permettant de reconnaître et d’éliminer efficacement les cellules tumorales ayant perdu l’expression de molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I. La capacité des cellules NK à lyser les cellules tumorales a été découverte en 1975 . Une forte densité de cellules NK dans le tissu tumoral est corrélée à un meilleur pronostic chez les patients. Ceci a d’abord été démontré dans le cancer colorectal par Coca et al. en 1997 et plus tard dans de nombreux autres types de cancers tels que les carcinomes hépatocellulaires et gastriques , les adénocarcinomes du poumon , les cancers du rein , les cancers à cellules squameuses de l’œsophage , les cancers du poumon et les cancers de la vulve . Toutefois, dans certaines conditions, dans le microenvironnement tumoral, sous l’action séparée ou combinée du TGF-β et de la prostaglandine E2, l’activité des cellules NK peut être inhibée, les rendant ainsi inefficaces face aux cellules tumorales .
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Table des matières
Introduction
Système immunitaire et cancer
Les Cancers : caractéristiques, épidémiologie et facteurs de risque
Les cellules du système immunitaire et les cancers
A. Les cellules de la réponse immunitaire innée associées aux tumeurs
1. Les neutrophiles
2. Les éosinophiles
3. Les basophiles
4. Les cellules Natural Killer (NK)
5. Les lymphocytes T non conventionnels NKT
6. Les lymphocytes T non conventionnels γδ
7. Les cellules myéloïdes suppressives
8. Les macrophages
9. Les cellules dendritiques
B. Les cellules de la réponse immunitaire adaptative associées aux tumeurs
1. Les lymphocytes B
2. Les lymphocytes Tαβ
Les lymphocytes T CD4+
Les lymphocytes T régulateurs CD4+
Les lymphocytes T CD8+
Les lymphocytes T CD8+ effecteurs
Les lymphocytes T souches mémoires CD8+
Les lymphocytes T CD8+ comme cellules régulatrices dans le cancer ?
Présentation des antigènes et activation des lymphocytes T
A. Interaction CMH-peptide/TCR (signal 1)
1. Présentation des antigènes sur les molécules de CMH
2. Les molécules du CMH de classe I
Les ligands du CMH de classe I
Rôle important du protéasome dans la génération des ligands du CMH-I
Rôle de la machinerie TAP et du PLC (Peptide Loading Complex)
3. Les molécules du CMH de classe II
4. La présentation croisée
5. Le TCR
B. Les molécules accessoires (signal 2)
C. Les facteurs solubles (signal 3)
Concept de l’immunoediting
A. Phase d’élimination
B. Phase d’équilibre
C. Phase d’échappement
1. La perte d’antigénicité
2. La perte d’immunogénicité
3. Le microenvironnement tumoral
Cellules immunosuppressives
Cytokines immunosuppressives
Conclusion
