Soutenance mémoire
Le terme « schizophrénie » provient du grec « σχίζειν » (schizein), signifiant fractionnement, et « φρήν » (phrèn), désignant l’esprit. C’est le psychiatre suisse Eugen Bleuler qui l’utilise en premier et qui caractérise la pathologie en 1911.
La schizophrénie est une maladie psychiatrique fortement invalidante qui touche entre 0,7 et 1% de la population mondiale. De nombreux schizophrènes font au moins une tentative de suicide et des hospitalisations sont souvent nécessaires (Krebs, 2020), ce qui implique un fort coût sociétal concernant cette pathologie. Elle se distingue des autres psychoses notamment par un déclenchement tardif des symptômes, au moment de l’adolescence. Les manifestations de cette maladie sont multiples et variables d’un patient à l’autre, ainsi le terme « spectre de la schizophrénie » apparaît donc maintenant dans le DSM V (« Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders »), manuel de référence qui est parfois utilisé pour aider au diagnostic de la maladie (American Psychiatric Association, 2013).
Les caractéristiques de la schizophrénie
Prévalence homme / femme
Le ratio de prévalence homme / femme pour la schizophrénie est aux environs de 1,42 (Aleman et al., 2003; Lee et al., 2018). Il existe des différences homme / femme dans l’âge d’apparition qui est plus tardif chez les femmes, ainsi que dans le type et la gravité des symptômes. Les hommes ont en effet des symptômes plus sévères que les femmes, et cette accentuation de la sévérité des symptômes chez les hommes est plus prononcée pour les symptômes négatifs .
Les pics d’âge d’apparition des premiers symptômes correspondent à la puberté pour les hommes, à la puberté et la ménopause pour les femmes .
Les hommes et les femmes ne sont donc pas égaux face à la schizophrénie, en effet il existe des différences développementales liées au genre, et des différences psychosociales (ex : davantage de consommation de drogues chez les hommes (Seeman, 2019)).
Age d’apparition
La schizophrénie se déclare le plus souvent à l’adolescence, entre 15 et 25 ans. Cette période s’étire jusqu’à 35 ans pour les femmes. La schizophrénie débute souvent sous une forme atténuée, avec des symptômes négatifs et cognitifs comme un retrait social et un déclin cognitif. Ces premiers symptômes peuvent précéder de plusieurs années l’apparition de symptômes positifs (Fusar-Poli et al., 2012; Krebs, 2020). Définir l’âge d’apparition de la maladie n’est donc pas évident. La première hospitalisation est un critère utilisé pour définir cet âge, mais elle est influencée par le type de symptômes. L’apparition de bouffées délirantes ou d’un comportement agressif est synonyme d’hospitalisations quasi systématiques, alors que les troubles cognitifs ou les symptômes dépressifs apparaissent de manière plus insidieuse et le délai entre les premières observations des proches et l’hospitalisation peut être de plusieurs années. Ce moment de première hospitalisation est également modulé par la capacité des proches à détecter les symptômes et à les considérer comme tels (Delisi, 1992). Une phase prodromique est parfois détectable chez des enfants, cependant les ratio d’évolution vers une schizophrénie avérée après avoir détecté ces symptômes précoces ne dépassent pas 50% (Broome et al., 2005).
Risques de suicide
Les patients atteints de schizophrénie se distinguent de la population par un risque de mort prématurée 3,7 fois plus important que la population générale et leur espérance de vie est diminuée de 16 ans pour les femmes et de 19 ans pour les hommes en comparaison avec la population générale. Les suicides sont en grande partie responsables de ces chiffres. Dans la population mondiale, le taux de suicide est de 11,4 pour 100 000 personnes, avec des disparités entre les pays, le moins touché étant l’Arabie Saoudite avec un taux de 0,4 et le plus touché le Guyana avec un taux de 44,2 (OMS, 2014). Globalement, le taux de suicide chez les schizophrènes est d’environ 5% (Hor & Taylor, 2010; Palmer et al., 2005). Le risque de suicide augmente lorsque qu’une tentative a déjà échoué. Le taux de tentatives de suicide chez les schizophrènes est de 1,9% à Taiwan (taux le plus bas) et de 55,1% aux Etats Unis (taux le plus élevé). De nombreux facteurs influent sur le risque de tentative de suicide. Les symptômes dépressifs, une histoire familiale de suicide, les hospitalisations multiples, la consommation de drogue et des symptômes psychotiques plus sévères sont des facteurs augmentant le risque de tentative de suicide chez les schizophrènes. La métaanalyse de Lu et al. en 2019 a montré un taux de tentatives de suicide global de 26,8%. Lors de la phase prodromique le taux est de 7,5%, et le moment du déclenchement de la maladie est le plus propice aux suicides avec un taux de 45,9%.
Les types de schizophrénies
La schizophrénie se manifeste par des symptômes divers qui présentent une grande variabilité entre les patients (Harding, 1988). Les psychiatres se basent sur différents outils pour établir le diagnostic de schizophrénie. Le DSM recense les troubles mentaux, leurs symptômes, et les critères de nombre, de gravité, de durée de ces symptômes nécessaires pour poser le diagnostic. La dernière version en date de ce manuel est le DSM-V publié en 2013. La définition de la schizophrénie y est modifiée par rapport à la version précédente datant de 2000 (De Beaurepaire, 2014). Les symptômes caractéristiques évoluent peu entre les deux versions du DSM, à l’exception de la précision dans le DSM V portant sur l’obligation d’observer au moins l’un des symptômes suivants : délires, hallucinations ou discours désorganisé, ce qui n’était pas nécessaire pour poser le diagnostic dans le DSM IV, l’identification d’une catatonie et de symptômes négatifs pouvant suffire. Une note était ajoutée dans le DSM IV sur des symptômes précis pouvant suffirent en eux-mêmes à poser le diagnostic .
Dans le DSM IV, la catégorie de la schizophrénie s’intitule « Schizophrenia and other psychotic disorders », le terme « spectrum » a été ajouté dans le DSM V « Schizophrenia spectrum and other psychotic disorders » , attestant de la préoccupation grandissante de prendre en compte l’hétérogénéité de cette pathologie (Center for Behavioral Health Statistics and Quality, 2016). La schizophrénie fait partie de la catégorie qui inclut également la schizotypie, le trouble délirant, le trouble psychotique bref, et le trouble schizophréniforme.
La classification de la schizophrénie, ou des schizophrénies, fait l’objet de réflexions actuelles sous-tendues par les avancées du monde scientifique que ce soit sur les plans clinique et / ou préclinique. La mise en évidence de cette variabilité entre les patients est ancienne ; Bleuler, dans son traité qui décrit la pathologie en 1911, mettait déjà l’accent sur la variabilité des symptômes et la difficulté de classer les patients dans une ou plusieurs catégories (Bleuler, 1911). En 1988, le professeur en psychiatrie Harding a également abordé ce sujet dans une revue (Harding, 1988). Plus récemment, le professeur Dollfus dans son ouvrage intitulé « Les schizophrénies », ne considère pas la schizophrénie comme une maladie unique mais comme un groupe d’affections mentales (Dollfus, 2019).
L’étiologie
Bien que de nombreux facteurs aient été montrés comme jouant un rôle dans la pathogénie de la schizophrénie , son étiologie exacte est encore à présent inconnue.
Prévalences génétiques
L’étude du lien entre les gènes et la schizophrénie a débuté par le constat que la pathologie était retrouvée plus fréquemment chez les membres d’une même famille (Schultz et al., 2007). Des études réalisées sur des jumeaux ont pu étayer cette hypothèse en différenciant l’apport génétique de l’apport environnemental avec des individus élevés par leur famille biologique et leurs jumeaux adoptés (Tsuang et al., 1999). Avoir un cousin germain touché par la maladie induit un risque d’être touché de 2%, alors que si c’est un jumeau homozygote, le risque est de 49%, ce qui démontre une part génétique évidente mais également une part environnementale puisque le risque n’est pas de 100% en ayant un jumeau homozygote atteint de la maladie (voir Figure 6, Gottesman, 1991).
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Table des matières
1. Introduction
1.1 Avant-propos : la schizophrénie
1.2 Les caractéristiques de la schizophrénie
1.2.1 Prévalence homme / femme
1.2.2 Age d’apparition
1.2.3 Risques de suicide
1.2.4 Les types de schizophrénies
1.3 L’étiologie
1.3.1 Prévalences génétiques
1.3.2 Facteurs environnementaux
1.3.2.1 Facteurs environnementaux prénataux
1.3.2.2 Facteurs environnementaux postnataux
1.3.2.3 Facteurs environnementaux tardifs
1.3.3 Facteurs épigénétiques
1.4 Les symptômes comportementaux (triade)
1.4.1 Symptômes positifs
1.4.2 Symptômes négatifs
1.4.3 Déficits cognitifs
1.4.4 Autres symptômes
1.5 Les atteintes physiopathologiques
1.5.1 Atteintes anatomiques
1.5.2 Asymétrie
1.5.3 Connectivité cérébrale
1.5.4 Neurotransmission
1.5.4.1 Système dopaminergique
1.5.4.2 Système glutamatergique
1.5.4.3 Système GABAergique
1.5.4.4 Système sérotoninergique
1.5.5 Plasticité cérébrale
1.5.5.1 Neurogenèse
1.5.5.2 Plasticité fonctionnelle
1.5.6 Inflammation
1.6 Traitements
1.6.1 Traitements non médicamenteux
1.6.1.1 Thérapie électro convulsive
1.6.1.2 Stimulation Magnétique Trans-crânienne (rTMS)
1.6.1.3 Activité physique
1.6.1.4 Psychothérapie
1.6.2 Traitements médicamenteux (antipsychotiques)
1.7 Les modèles animaux
1.7.1 Les modèles animaux de schizophrénie
1.7.2 Validité d’apparence
De 1970 à 1980 : symptômes de type positif
De 1980 à 1990 : élargissement de la gamme des symptômes comportementaux
De 1990 à 2000 : l’inhibition sensorielle
De 2000 à 2010 : études mécanistiques
De 2010 à aujourd’hui : vers des caractérisations comportementales et physiologiques de plus en plus larges
1.7.3 Validité de construction
De 1970 à 1980 : les premières études
De 1980 à 1990 : L’hypothèse neurodéveloppementale
De 1990 à 2000 : l’hippocampe, structure cible
De 2000 à 2010 : l’hypothèse d’interactions gènes x environnement
De 2010 à aujourd’hui : les modèles multifactoriels
1.7.4 Validité de prédiction
De 1970 à 1980 : clozapine et halopéridol
De 1980 à 1990 : effets secondaires
De 1990 à 2000 : nouvelles cibles
De 2000 à 2010 : symptômes négatifs et déficits cognitifs
De 2010 à aujourd’hui : comparaisons antipsychotiques typiques et atypiques
1.8 Objectifs
2. Méthodologie générale
2.1 Animaux
2.1.1 Reproduction et modification génétique
2.1.2 Hébergement
2.1.3 Ethique
L’éthique en expérimentation animale
2.1.4 Génotypage
2.1.5 Séparation maternelle
2.1.6 Traitements pharmacologiques
2.1.6.1 THC
2.1.6.2 MK801
2.1.6.3 Lurasidone
2.2 Tests comportementaux
2.2.1 Tests mesurant les symptômes de type positif
2.2.1.1 Open field
2.2.1.2 Actimétrie
2.2.2 Tests mesurant les symptômes de type négatif
2.2.2.1 Tests de comportement social (interaction sociale et reconnaissance sociale)
2.2.2.2 Test de préférence au sucrose (Eagle et al., 2016)
2.2.3 Tests mesurant les performances cognitives
2.2.3.1 Reconnaissance d’objet
2.2.3.2 Reconnaissance de place
2.2.3.3 Alternance spontanée
2.2.3.4 Piscine de Morris (Brandeis et al., 1989; Morris, 1981)
2.2.3.5 Boîte noire et blanche (LE810 Letica, Bioseb®, France)
2.2.4 Tests mesurant la latéralité motrice et sensorielle
2.2.4.1 Test du coin
2.2.4.2 Latéralité olfactive
2.2.5 Test mesurant l’inhibition du sursaut
2.3 Electrophysiologie extracellulaire
2.3.1 Préparation des coupes d’hippocampe
2.3.2 Enregistrement des potentiels de champs extracellulaires
2.3.3 Protocoles de stimulation
2.3.3.1 Etude de la transmission synaptique basale ou AMPA
2.3.3.2 Etude de la plasticité synaptique
2.4 Immunohistochimie
2.4.1 Perfusion / fixation
2.4.2 Préparation des coupes
2.4.3 Marquage des neurones positifs à parvalbumine
2.4.4 Montage et scan des lames
2.4.5 Extraction des zones d’intérêt et comptage des neurones à parvalbumine
2.5 Imagerie
2.6 Analyses statistiques
3. Résultats
3.1 Publications
3.2 Evaluation de la validité d’apparence
3.2.1 Article 1 : A New 3-Hit Mouse Model of Schizophrenia Built on Genetic, Early and Late Factors
3.2.1.1 Supplementary results 1
3.2.1.2 Supplementary results 2
3.2.1.3 Résumé de l’article 1
3.2.2 Article 2 : Functional dysregulations in CA1 hippocampal networks of a 3-hit mouse model of schizophrenia
3.2.2.1 Résumé de l’article 2
3.2.3 Article 3 : Olfactory laterality is valence-dependent in mice
3.2.3.1 Résumé de l’article 3
3.2.4 Article 4 : Assessing olfactory laterality in mice: new tool in preclinical psychiatric study….
3.2.4.1 Résumé de l’article 4
3.2.5 Résumé de l’évaluation de la validité d’apparence
3.3 Evaluation de la validité de construction
3.3.1 Étude préliminaire
3.3.1.1 Résumé de l’étude préliminaire
3.3.2 Article 5 : Combination of MAP6 deficit, maternal separation and MK801 in female mice: a 3-hit animal model of neurodevelopmental disorder with cognitive deficits
3.3.2.1 Résultats complémentaires
3.3.2.2 Résumé de l’article 5
3.3.3 Poster : Altering glutamate transmission in combination with an early post-natal stress to mimic schizophrenia in male and female mice
3.3.3.1 Résumé du poster
3.3.4 Résumé de l’évaluation de la validité de construction
3.4 Les modalités d’une validation de prédiction
3.4.1 Article 6 : Antipsychotic lurasidone: Behavioural and pharmacokinetic data in C57BL/6 mice
3.4.1.1 Résumé de l’article 6
4. Discussion générale
5. Conclusion
