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LES ESSAIS PRECLINIAQUESย
Les essais prรฉcliniques se font en plusieurs รฉtapes :
๏ Le screening et lโ
Le screening consiste, ร analyser les effets d’une molรฉcule injectรฉe ร un animal ร travers le criblage d’un certain nombre de tests. C’est une mรฉthode exhaustive, lente, qui associe la modรฉlisation molรฉculaire ยซย drug designย ยป et l’exploration pharmacologique systรฉmatique.
๏ La pharmacologie expรฉrimentale
Des essais d’efficacitรฉ sont alors rรฉalisรฉs sur des systรจmes molรฉculaires inertes, sur des cellules et cultures de cellules et enfin sur l’animal.
๏ La toxicologie
Depuis plusieurs annรฉes, les tests de toxicologie imposรฉs par cette รฉtape s’affinent de plus en plus ; ils permettent d’amรฉliorer la prรฉvision des effets secondaires des futurs mรฉdicaments. Les tests รฉlaborรฉs sur les cellules ou sur l’animal renseignent sur les risques de mutagenรจse, de tรฉratologie, de toxicitรฉ des organes cibles.
๏ La pharmacocinรฉtique et le mรฉtabolisme du mรฉdicament : essais sur l’animal
Malgrรฉ les controverses sur les expรฉrimentations animales, l’utilisation de l’animal reste indispensable pour รฉvaluer les nouvelles molรฉcules car, aujourd’hui, aucune mรฉthode n’offre le mรชme degrรฉ de fiabilitรฉ et d’acceptabilitรฉ. Ainsi, le devenir du mรฉdicament est รฉtudiรฉ dans l’organisme animal, notamment son absorption, son mรฉtabolisme, sa distribution par la circulation sanguine ou lymphatique, son รฉlimination. Lorsque les rรฉsultats sur l’animal le permettent et seulement aprรจs examen complet par les autoritรฉs administratives, ces expรฉrimentations peuvent dรฉbuter chez l’Homme.
Il existe cependant des mรฉthodes alternatives. Lโobjectif de ces mรฉthodes est de remplacer les modรจles animaux par des prรฉparations in vitro pour tester de nouvelles substances mรฉdicamenteuses. La mise au point de tests sur des cultures de cellules humaines provenant de divers organes et tissus permet ainsi d’apprรฉcier plus directement leur toxicitรฉ pour l’Homme.
Ces nouvelles stratรฉgies alternatives, raccourcissent la durรฉe des รฉtudes, limitent les dรฉpenses consacrรฉes ร la recherche et le dรฉveloppement de nouvelles molรฉcules et rรฉduisent le nombre d’animaux sacrifiรฉs. Cependant, si ces mรฉthodes sont plus รฉconomiques en temps, en argent et en vies animales elles ne peuvent pas se substituer totalement aux expรฉrimentations menรฉes entiรจrement sur animal entier.
LES ESSAIS CLINIQUESย
Le passage ร lโhomme est dรฉcidรฉ si le dรฉveloppement du mรฉdicament paraรฎt intรฉressant au terme des รฉtudes prรฉcรฉdentes toxicologiques et pharmacologiques chez lโanimal.
De nombreux acteurs prennent part ร ces essais cliniques ร savoir :
๏ les comitรฉs de protection des personnes ou C.P.P. qui sont des instances officielles chargรฉes de veiller ร la protection des personnes qui participent ร un protocole de recherche biomรฉdicale. Elles doivent รฉgalement valider les projets de recherche avant leur mise en ลuvre.
๏ le promoteur qui est la personne physique ou morale qui prend lโinitiative dโune recherche biomรฉdicale sur lโรชtre humain. Il assume lโindemnisation intรฉgrale des consรฉquences dommageables pour la personne qui sโy prรชte et doit souscrire une assurance garantissant sa responsabilitรฉ civile.
๏ lโinvestigateur est un ou des mรฉdecins qui dirigent et surveillent la rรฉalisation de la recherche. Les essais cliniques se dรฉroulent en quatre phases, selon un protocole trรจs rigoureux et vont permettre de juger lโefficacitรฉ et la tolรฉrance du nouveau mรฉdicament en sโintรฉressant notamment ร la posologie, aux indications, contre-indications et effets secondaires. Cette รฉvaluation en quatre phases en comporte trois qui sont nรฉcessaires ร lโobtention de lโautorisation de mise sur le marchรฉ ou AMM :
๏ Phase I : รฉtude de la tolรฉrance et de lโinnocuitรฉ
Ces essais apprรฉcient, sur lโhomme sain, la tolรฉrance du mรฉdicament en fonction de la dose. Ils portent sur un petit nombre de volontaires sains hospitalisรฉs.
๏ Phase II : รฉtude de lโefficacitรฉ pharmacologique
Elle apprรฉcie, chez le volontaire sain et le malade, les caractรฉristiques pharmacocinรฉtiques du mรฉdicament telles que les concentrations sanguines, les voies dโรฉlimination. Elle prรฉcise รฉgalement les posologies et les indications thรฉrapeutiques.
๏ Phase III : essais comparatifs
Ils ont pour but de dรฉmontrer lโefficacitรฉ du mรฉdicament sur les maladies dans un ess ai contrรดlรฉ comparant les effets du nouve au mรฉdicament avec ceux dโun placebo ou dโun traitement de rรฉfรฉrence dรฉjร connu de la maladie. Le but est la recherche dโune diffรฉrence statistiquement significative entre lโรฉvolution des deux groupes traitรฉs. Lโรฉtude porte souvent sur pl usieurs centaines ou milliers de patients. Le nombre de patients inclus dans lโรฉtude est รฉtabli par les statisticiens. Cette รฉtude de phase III peut durer de 5 ร 10 ans.
Les rรฉsultats obtenus au cours de ces trois phases chez lโhomme ainsi que ceux obtenus prรฉcรฉdemment chez lโanimal font lโobjet dโun dos sier volumineux qui sera prรฉsentรฉ par lโindustrie pharmaceutique aux autoritรฉs en charge de la dรฉlivrance des autorisations de mise sur le marchรฉ en vue de lโobtention du visa.
๏ Phase IV : surveillance aprรจs la mise sur le marchรฉ
Les essais sont rรฉalisรฉs aprรจs la commercialisation du nouveau mรฉdicament et correspondent ร toutes les observations nouvelles sur l e mรฉdicament ร savoir indications nouvelles, effets sur lโenfant, sur le sujet รขgรฉ, interactions, effets indรฉsirables.
LโENREGISTRMENT
DEFINITION DE LโAMM
Dans la lรฉgislation sรฉnรฉgalaise aucun mรฉdicament ne peut รชtre dรฉbitรฉ ร titre gratuit ou onรฉreux sโil nโa obtenu, au prรฉalable, une Autorisation de Mise sur le Marchรฉ (AMM).
Elle peut รชtre dรฉfinie, selon l’Agence Franรงaise de Sรฉcuritรฉ Sanitaire des Produits de Santรฉ (AFSSAPS), comme lโautorisation dรฉlivrรฉe ร un titulaire responsable de la commercialisation aprรจs รฉvaluation de la qualitรฉ, de la sรฉcuritรฉ et de l’efficacitรฉ d’une spรฉcialitรฉ pharmaceutique. Ce document officiel est constituรฉ d’une dรฉcision et d’annexes dont le rรฉsumรฉ des caractรฉristiques du produit, la notice.
PROCEDURES DโENREGISTREMENTย
GENERALITES
Pour รชtre commercialisรฉ, tout mรฉdicament fabriquรฉ industriellement doit faire l’objet d’une Autorisation de Mise sur le Marchรฉ (AMM), dรฉlivrรฉe par les autoritรฉs compรฉtentes telles que la Direction de la Pharmacie et des laboratoires (DPL) au Sรฉnรฉgal, l’Agence Franรงaise de Sรฉcuritรฉ Sanitaire des Produits de Santรฉ (AFSSAPS), la Food and Drug Administration (FDA) aux รtats-Unis.
Au SENEGAL, depuis le 1er Octobre 2010, est entrรฉ en vi gueur une procรฉdure dโhomologation des produits pharmaceutiques ร usage humains rรฉgit par la rรจglementation de lโU.E.M.O.A. Cette procรฉdure dรฉcrit, entre autres, le contenu des dossiers de demande dโAMM pour un enregistrement dโune spรฉcialitรฉ pharmaceutique, dโun gรฉnรฉrique et dโun vaccin.
Concernant les spรฉcialitรฉs pharmaceutiques, le dossier de demande dโenregistrement est subdivisรฉ en cinq (05) modules :
– module I : dossier administratif ;
– module II : rรฉsumรฉ du dossier technique qui comprend les rรฉsumรฉs des รฉtudes cliniques et non cliniques, ainsi que les propriรฉtรฉs pharmacologiques de l a substance active et du produit fini ;
– module III : dossier qualitรฉ avec des donnรฉes sur l a substance active et sur le produit fini ;
– module IV: dossier non clinique qui traite des expรฉrimentations toxicologiques destinรฉes ร justifier la stabilitรฉ et lโinnocuitรฉ de la spรฉcialitรฉ pharmaceutique. Les tests sont effectuรฉs sur le produit fini ;
– module V : dossier clinique qui doit permettre de se faire
une opinion suffisamment fondรฉe et scientifiquement valable, permettant dโรฉtablir lโefficacitรฉ et la sรฉcuritรฉ dโemploi du produit.
Pour lโenregistrement des vaccins, les cinq (05) m odules doivent figurer dans le dossier de demande. Toutefois, des diffรฉrences sont ร noter :
โข le module II contient des informations spรฉcifiques sur l e vaccin matรฉrialisรฉes par un dos sier de production qui donne des informations, entre autres, sur :
– le matรฉriel de dรฉ part (exemple : micro-organismes ou cellules) ;
– la mise en รฉvidence de la rรฉgularitรฉ de fabrication qui porte sur les rรฉsultats des essais effectuรฉs sur trois lots de production consรฉcutifs ;
– les donnรฉes de la sรฉcuritรฉ virale ;
โข les vaccins doivent faire lโobjet dโune libรฉration lot par lot avant leur mise sur le marchรฉ. Pour se faire, chaque lot doit รชtre accompagnรฉ du protocole de production et de contrรดle du lot.
Quand une autorisation de mise sur le marchรฉ est octroyรฉe, l’autoritรฉ compรฉtente concernรฉe informe le titulaire de lโacception du rรฉsumรฉ des caractรฉristiques du produit. Lโautoritรฉ doit aussi s’assurer que les informations contenues dans le rรฉsumรฉ sont conformes ร celles approuvรฉes lors de la dรฉlivrance de l’autorisation et rรฉdiger un rapport d’รฉvaluation.
Dans des circonstances exceptionnelles et aprรจs consultation du demandeur, l’autorisation est octroyรฉe si le demandeur remplit certaines obligations qui concernent notamment la sรฉcuritรฉ du mรฉdicament, la notification de tout incident liรฉ ร son utilisation et les mesures ร prendre.
Si le mรฉdicament nโa pas รฉtรฉ commercialisรฉ pendant un certain temps, lโAMM se verra retirรฉe et on parlera alors de caducitรฉ de lโAMM.
Un mรฉdicament peut รชtre retirรฉ du marchรฉ, soit directement par le laboratoire, soit ร la demande des autoritรฉs de santรฉ lorsque apparaรฎt un problรจme liรฉ ร son utilisation. En pareil cas, l’AMM est annulรฉe.
Cependant, les autoritรฉs de santรฉ peuvent refuser un re trait du marchรฉ รฉconomique si le mรฉdicament est le dernier dans le traitement d’une maladie. Les raisons du retrait du marchรฉ peuvent รชtre diverses :
โข Raisons de santรฉ : effet secondaire indรฉsirable majeur, non-respect des rรจgles de fabrication…
โข Raisons รฉconomiques : apparition de gรฉnรฉriques, apparition de molรฉcules plus efficaces, faillite du laboratoire.
ENREGISTREMENT DU MEDICAMENT GENERIQUE
Il sโagit dโune copie du mรฉdicament princeps dont le brevet est tombรฉ dans le domaine du publ ique ; il a la mรชme composition qualitative et quantitative en substances actives et la mรชme forme pharmaceutique que le mรฉdicament de rรฉfรฉrence et dont la bioรฉquivalence avec le princeps a รฉt รฉ dรฉmontrรฉe par des รฉtudes appropriรฉes de biodisponibilitรฉ.
Pour lโenregistrement dโun mรฉdicament gรฉnรฉrique, le dossier de demande est diffรฉrent de celui des spรฉcialitรฉs pharmaceutiques et de celui des vaccins puisquโil comprend quatre (04) modules :
– module I : dossier administratif ;
– module II : rรฉsumรฉ du dossier technique qui se compose du rรฉsumรฉ de la documentation pharmaceutique et analytique tel que dรฉcrit pour les spรฉcialitรฉs ;
– module III : dossier qualitรฉ ;
– module V : rapport bibliographique des รฉtudes cliniques qui se compose du rรฉsumรฉ des rapports des รฉtudes cliniques et du rapport de bioรฉquivalence.
LA GESTION DES MODIFICATIONS POST-AMM
Durant les cinq annรฉes, qui correspondent ร la durรฉe lรฉgale de validitรฉ de lโAMM, il arrive que le produit commercialisรฉ subisse des modifications. On parle alors de variations. Ces modifications doivent รชtre soumises sous forme de dossiers de variations aux autoritรฉs compรฉtentes pour รฉvaluation.
Au SENEGAL, et en accord avec les textes de lโUEMOA, on distingue deux types de variations :
– les variations mineures qui ne nรฉcessitent pas le dรฉpรดt dโun dossier complet dโhomologation. Toutefois ces modifications mineures ne doivent affecter ni la qualitรฉ, ni lโefficacitรฉ, ni la sรฉcuritรฉ, ni lโinnocuitรฉ, ni les propriรฉtรฉs du mรฉdicament concernรฉ.
– Les variations majeures
CONTENU DU DOSSIER TECHNIQUE DES VARIATIONS MINEURES
Le dossier technique des variations mineures se compose dโune lettre de demande de variation qui renseigne sur l a nature de la modification intervenue et de lโautorisation de mise sur l e marchรฉ rectificative correspondant ou en vigueur ou tout autre piรจce รฉquivalente justifiant que la modification a รฉtรฉ accordรฉe par les autoritรฉs du pa ys demandeur. Comme preuve de la conformitรฉ aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) la copie de lโautorisation du site, la date de la derniรจre inspection et les dossiers de validation des mรฉthodes sont รฉgalement demandรฉs. La demande doit รชtre accompagnรฉe des raisons et des justificatifs nรฉcessaires. La liste des piรจces ร fournir pour chaque variation est rรฉcapitulรฉe dans le tableau ci-dessous :
LA PHARMACOVIGILANCEย
DEFINITION
Lโarticle premier de lโarrรชtรฉ nยฐ004012 du 01.06.1998, portant organisation du sy stรจme national de pharmacovigilance, stipule : ยซ Le Systรจme National de Pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque dโeffet indรฉsirable rรฉsultant de lโutilisation de mรฉdicaments ainsi que de manifestations indรฉsirables liรฉes ร lโadministration de vaccins, en vue des mesures ร prendre pour diminuer ou supprimer leur impact sur la santรฉ des populations ยป.
OBJECTIFS
Les orientations de la pharmacovigilance sont dรฉfinies par la DPL qui veille au respect des procรฉdures de surveillance.
Le Systรจme National de Pharmacovigilance a pour mission :
โข dโรฉvaluer les informations sur l es effets indรฉsirables des mรฉdicaments et les manifestations post vaccinales transmises par les organismes et entreprises exploitant des mรฉdicaments et des vaccins ainsi que les centres rรฉgionaux de pharmacovigilance et toutes les personnes physiques ou morales intervenant dans le systรจme de surveillance ;
โข de donner un a vis au Ministre chargรฉ de la santรฉ sur les mesures ร pre ndre en vue de faire cesser les incidents et accidents qui se sont rรฉvรฉlรฉs liรฉs ร lโemploi des mรฉdicaments et des vaccins;
โข de proposer les enquรชtes et travaux quโelle estime nรฉcessaires ร lโexercice de la pharmacovigilance.
PHARMACOVIGILANCE ET INDUSTRIES PHARMACEUTIQUESย
En terme de pharmacovigilance, les entreprises pharmaceutiques doivent respecter un certains nombre dโexigences rรฉglementaires en application de lโarrรชtรฉ ministรฉriel qui organise le Systรจme National de Pharmacovigilance :
โข la dรฉclaration des effets indรฉsirables : lโentreprise exploitant un mรฉdicament ou un va ccin est tenue de dรฉclarer tous les effets indรฉsirables et les rรฉactions post vaccinales graves dus ร ce mรฉdicament ou ร ce vaccin ร la DPL. Ces effets peuvent รชtre inattendus, graves c’est-ร -dire quโils ont entraรฎnรฉs un dรฉcรจs ou un prolongement de lโhospitalisation entre autre ; dans ce cas la dรฉclaration doit รชtre immรฉdiate (dans les 24 heures). Les effets indรฉsirables dits mineurs sont ร dรฉclarer de faรงon pรฉriodique (trimestrielle).
โข la soumission des rapports pรฉriodiques de pharmacovigilance : ces rapports doivent รชtre transmis ร la DPL. Pour un nouveau mรฉdicament, la pรฉriodicitรฉ des PSURs (periodic safety update reports) est de 6 mois durant les deux premiรจres annรฉes aprรจs lโenregistrement puis annuelle durant les deux annรฉes suivantes et passe ensuite ร trois ans.
โข les demandes dโAMM ou de renouvellement doivent รชtre accompagnรฉes de l a soumission des donnรฉes de pharmacovigilance sous forme dโun ra pport en prenant comme rรฉfรฉrence, la date de naissance internationale du mรฉdicament.
โข les ATU (autorisation temporaire dโutilisation) : pour l es autorisations nominatives, cโest lโรฉtablissement pharmaceutique importateur du mรฉdicament qui est tenu dโassurer la pharmacovigilance. Mais sโil nโexiste pas dโรฉtablissement pharmaceutique importateur au SENEGAL, cโest le pharmacien dโรฉtablissement de santรฉ qui importe le mรฉdicament en ATU et le titulaire des droits dโexploitation du pays dโorigine du mรฉdicament en ATU qui seront les interlocuteurs pour la pharmacovigilance. Dans le cas de lโATU de cohorte, cโest le titulaire de cet ATU qui est tenu dโassurer la pharmacovigilance.
โข les essais cliniques : avant le dรฉmarrage de lโessai au SENEGAL, le promoteur/ investigateur devra fournir toutes les informations existantes sur les effets indรฉsirables du produit, notamment si lโessai sโest dรฉroulรฉ dans dโautres sites dโรฉtudes. Au cours de lโessai, les effets indรฉsirables graves doivent รชtre rapportรฉs dans les 24 he ures. Un rapport synthรฉtique mensuel doit รชtre transmis ร la DPL. A la fin de lโessai un rapport final doit รชtre transmis.
LES BIOMEDICAMENTS OU MEDICAMENTS BIOLOGIQUES
DEFINITION DU BIOMEDICAMENT
Selon lโarticle 5121-1 ; 14ยฐ du CSP franรงais, sont considรฉrรฉs comme mรฉdicaments biologiques ยซ tout mรฉdicament dont la substance active est produite ร partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractรฉrisation et la dรฉtermination de la qualitรฉ nรฉcessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procรฉdรฉ de fabrication et de son contrรดle ; ยป
A la diffรฉrence des mรฉdicaments ร base de petites molรฉcules chimiquement synthรฉtisรฉes qui ont depuis longtemps soutenu l’industrie pharmaceutique traditionnelle, les produits biopharmaceutiques sont รฉlaborรฉs ร partir de macromolรฉcules complexes crรฉรฉes par la manipulation gรฉnรฉtique dโorganismes vivants en utilisant des technologies telles que le clonage de gรจnes, l’ADN recombinant (รฉpissage de gรจnes), ou des technologies de fusion de cellules. En termes de type de produit, ces derniers incluent :
โข les protรฉines recombinantes;
โข les vaccins ร antigรจnes recombinants et les vaccins ลuvrรฉs ร partir de substances gรฉnรฉtiques telle que l’ADN;
โข les anticorps monoclonaux thรฉrapeutiques;
โข les oligonuclรฉotides (courtes sรฉquences de l’ADN ou de l’ARN) tels que les molรฉcules antisens qui interrompent lโapparition des maladies causรฉes par des protรฉines en neutralisant la fonction du gรจne et ceux utilisรฉs en thรฉrapie gรฉnรฉtique pour amรฉliorer la production d’une protรฉine manquante par l’ajout d’un gรจne synthรฉtique. [35]
LA BIOPRODUCTIONย
LE PROCEDE GENERIQUE DE PRODUCTION
Pour lโessentiel, la prรฉparation de biomรฉdicaments issus de procรฉdรฉs biotechnologiques concerne la production de protรฉines recombinantes par des cellules dont lโADN a รฉtรฉ modifiรฉ par recombinaison gรฉnรฉtique.
Aprรจs avoir identifiรฉ et isolรฉ un gรจne codant pour une protรฉine particuliรจre, ce gรจne est insรฉrรฉ dans un ve cteur (en gรฉnรฉral un plasmide) et la molรฉcule dโADN composite obtenue (vecteur + gรจne dโintรฉrรชt) est ensuite introduite dans les cellules dโun organisme hรฉtรฉrologue afin que celui-ci synthรฉtise la protรฉine recherchรฉe.
La production repose sur la culture de ces cellules gรฉnรฉralement en fermenteur (en ce qui concerne les bactรฉries, levures et cellules de mammifรจres), afin de produire les volumes de protรฉine nรฉcessaires. Les cellules gรฉnรฉtiquement modifiรฉes sont dโabord multipliรฉes dans de petits biorรฉacteurs puis transvasรฉes plusieurs fois dans des fermenteurs de volume croissant. Cette production se fait parfois sur des organismes entiers vรฉgรฉtaux ou animaux.
Une fois synthรฉtisรฉe, la protรฉine souhaitรฉe est sรฉparรฉe du reste du matรฉriel cellulaire et de la solution nutritive, soit directement par centrifugation ou filtration puis purification si la protรฉine est sรฉcrรฉtรฉe dans le milieu, soit aprรจs avoir brisรฉ la paroi cellulaire lorsque la protรฉine demeure dans la cellule.
Il sโensuit des essais biochimiques et immunologiques (contrรดle qualitรฉ) permettant de contrรดler la puretรฉ de la protรฉine obtenue et son activitรฉ.
LES DIFFERENTS SYSTEMES DE PRODUCTION UTILISES:
Le choix dโun systรจme de produc tion dรฉcoule de la nature du produi t ร obtenir et dโun a rbitrage entre les avantages et inconvรฉnients de chaque systรจme.
PRODUCTION A PARTIR DE CELLULES ANIMALES
60 % des biomรฉdicaments sont produits ร partir de cellules animales. Il s’agit principalement des cellules CHO (Chinese hamster ovary), qui se prรชtent trรจs bien ร la culture de masse en biorรฉacteur qui sont capables de synthรฉtiser des protรฉines complexes de poids molรฉculaire รฉlevรฉ. Couplรฉs ร certains vecteurs dโexpression (Bovine papilloma virus (BPV), SV40…), ces systรจmes permettent dโintroduire et de faire exprimer des gรจnes humains. Ce systรจme a des rendements faibles (de lโordre de 10 milligrammes par litre au maximum) ; les cellules CHO sโavรจrent fragiles et leur culture est onรฉreuse.
PRODUCTION A PARTIR DE BACTERIES OU LEVURES
30 % des biomรฉdicaments sont produits ร partir de bactรฉries ou de levures.
La bactรฉrie ยซ Escherichia coli ยป reste encore le premier hรดte utilisรฉ pour la fabrication de protรฉines recombinantes car sa gรฉnรฉtique est trรจs bien connue. Elle se prรชte trรจs bien ร l a culture de masse en fermenteur avec un t aux dโexpression รฉlevรฉe (jusquโร plusieurs grammes par litre). Toutefois, les rendements sont pรฉnalisรฉs par la difficultรฉ ร extraire les protรฉines produites. De plus, ce systรจme prรฉsente un risque de prรฉsence dโendotoxines dans les protรฉines purifiรฉes. La levure de boulanger, ยซ Saccharomyces cerevisiae ยป, utilisรฉe depuis des millรฉnaires dans lโalimentation humaine dispose รฉgalement dโun m atรฉriel gรฉnรฉtique simple, capable de fabriquer des protรฉines complexes et de rรฉaliser des modifications post-traductionnelles (glycosylations simples, carboxylations, acylations…) souvent indispensables pour la compatibilitรฉ du biomรฉdicament. Ce systรจme fonctionne bien pour des petits polypeptides comme lโinsuline, mais beaucoup moins bien pour de grosses protรฉines.
LES AUTRES VOIES
Dโautres systรจmes de production, cโest-ร -dire dโautres couples hรดtes-vecteurs, se dรฉveloppent afin dโobtenir des capacitรฉs de sรฉcrรฉtion supรฉrieures et font appel ร dโa utres bactรฉries, levures, champignons filamenteux, cellules dโinsectes voire larves de vers ร soie. Les objectifs de ces recherches visent ร augmenter la productivitรฉ de lโensemble pour en rรฉduire les coรปts.
Dโautres voies consistent ร utiliser des organismes entiers, plantes et animaux vivants transgรฉniques, en tant que systรจme de production de protรฉines recombinantes. Environ 10 % des biomรฉdicaments sont produits par cette voie.
La mise au poi nt de plantes transgรฉniques ร pa rtir de vรฉgรฉtaux comme le tabac, le colza ou encore la pomme de terre, permet de produire diffรฉrentes variรฉtรฉs de protรฉines recombinantes prรฉcieuses : interfรฉron, interleukine, facteur VIII de la coagulation, hirudine. Toutefois, les rendements sont faibles (1kg de protรฉine par hectare), lโextraction et la purification complexes. Les plantes transgรฉniques pourraient reprรฉsenter un moyen de production moins coรปteux que le biorรฉacteur si ces cultures pouvaient se faire en plein champ.
Les animaux transgรฉniques peuvent รชtre utilisรฉs afin de produire des protรฉines hรฉtรฉrologues : production de facteur de la coagulation dans le lait de brebis, lactoferrine humaine obtenue dans le lait de vache, hormone de croissance humaine dans le lait de souris, hรฉmoglobine humaine produite dans le sang du porc… Toutefois, cette approche nรฉcessite des investissements lourds pour des marchรฉs a priori trรจs restreints.
Une antithrombine humaine (principe actif qui prรฉvient la formation de caillots sanguins, administrรฉ aux patients qui souffrent dโun dรฉficit hรฉrรฉditaire) produit par une chรจvre gรฉnรฉtiquement modifiรฉe a รฉtรฉ homologuรฉe en Europe ร lโรฉtรฉ 2006 ; la production annuelle dโune chรจvre remplace plusieurs milliers de donneurs.
CLASSIFICATION DES BIOMEDICAMENTSย
LES ANTICORPS
Les anticorps constituent une classe typique des biomรฉdicaments tant par le mode de leur production faisant appel ร de vรฉritables mรฉthodes biologiques (basรฉes sur la stimulation de production par administration dโun antigรจne ou sur des manipulations complexes faisant intervenir des cultures cellulaires et des transferts de gรจnes) que par leur mode dโaction. Les anticorps dits chimรฉriques comportent, par exemple, une pa rtie de t ype humain (anticorps humanisรฉ) et une partie de type murin. Il est possible dโobtenir ainsi des anticorps dirigรฉs spรฉcifiquement contre une cible dรฉterminรฉe (antigรจne de surface, rรฉcepteur, cytokine mรฉdicaments, toxine).
Les anticorps polyvalents dโorigine humaine correspondent ร la prรฉsence dโune grande variรฉtรฉ dโanticorps dirigรฉs contre divers agents infectieux en particulier. Ils sont employรฉs en thรฉrapeutique pour corriger une dรฉficience ou pour modifier lโimmunitรฉ au cours de pathologie ร c omposante immunitaire.
En dehors des anticorps polyvalents, des anticorps spรฉcifiques dirigรฉs contre une cible particuliรจre sont disponibles en thรฉrapeutique.
Certains anticorps correspondant ร des antigรจnes cellulaires de surface peuvent entraรฎner la destruction des cellules: globules rouges fลtaux de type rhรฉsus positif (IgG anti-D) et lymphocytes (Ig anti-lymphocytes).
Le ritiximab (Mabthera* laboratoires Roche) est un anticorps monoclonal chimรฉrique murin humain se fixant spรฉcifiquement ร lโantigรจne CD 20 des lymphocytes B, ce qui provoque la lyse de ces lymphocytes. Cette propriรฉtรฉ et mise ร profit dans le traitement de certains lymphomes.
Lโalemtuzimab (Mabcampath*, laboratoires Schering) est un a nticorps monoclonal IgG 1 kappa humanisรฉ, obtenu par manipulation gรฉnรฉtique, spรฉcifique dโune glycoprotรฉine situรฉe en surface des lymphocytes CD 52. Il est utilisรฉ dans le traitement de l eucรฉmies lymphoรฏdes chroniques. Les anticorps spรฉcifiques peuvent conduire ร lโinhibition dโune fonction cellulaire. Ainsi, murinomab-CD 3 (O rthoclone* OKT 3, Laboratoires Jenssen-Cilag) est un anticorps monoclonal murin dirigรฉ contre lโantigรจne CD 3 d es lymphocytes T humain qui jouent un r รดle majeur au cours des rejets de greffes dโorgane ; cet anticorps est un puissant immunosuppresseur. Le basiliximab (Sumilect*, Laboratoires Novartis) et la daclizumab (Zenapax*, laboratoires Roche) sont รฉgalement des immunosuppresseurs classรฉs parmi les anticorps monoclonaux agissant au niveau des cytokines. Le bรฉvacyzimab (Avastin*, laboratoires Roche) et le cรฉtuximab (Erditix*, laboratoires Merck) sont des anticorps monoclonaux utilisรฉs en cancรฉrologie agissant รฉgalement sur des cytokines.
Lโutilisation dโun anticorps peut รฉgalement conduire ร la neutralisation dโun oncogรจne. Ainsi le tracetuzimab (Herceptin*, laboratoires Roche) est un anticorps monoclonal humanisรฉ qui, en se fixant ร la protรฉine HER2, la neutralise et freine ainsi la croissance tumorale dans le cancer du sein (ou cette protรฉine est surexprimรฉe).Enfin, un anticorps spรฉcifique peut entraรฎner la neutralisation dโun mรฉdicament. Ainsi lโanticorps antidigoxine (Digidot*, laboratoires Roche), permet dโรฉliminer la digoxine et la digitaline en cas dโintoxication.
LES HORMONES
Les hormones constituent รฉgalement une bonne illustration de ce que sont les biomรฉdicaments. Lโhormone de croissance, ou somatotropine, est ร lโheure actuelle disponible grรขce aux techniques du gรฉnie gรฉnรฉtique. Son action se situe au niveau du noyau de la cellule sans y pรฉnรฉtrer, et demeure donc extracellulaire. Par son action directe, elle stimule la lipolyse, possรจde ร hautes doses un effet diabรฉtogรจne (action anti- insuline), exacerbe la diffรฉrenciation cellulaire et exerce un effet anabolisant sur lโos et les muscles squelettiques. Elle agit, indirectement, par stimulation de la synthรจse de lโIGF-1 et 2 (insuline- like growth factor). LโIGF-1 stimule la croissance. Elle est utilisรฉe dans le traitement de lโinsuffisance de croissance du sujet jeune et comme traitement substitutif chez lโadulte. Elle a dโautres indications comme le syndrome de Turner.
Certains traitements hormonaux de la stรฉrilitรฉ fรฉminine sont des exemples marquants de la montรฉe en puissance des biomรฉdicaments. La Follicle Stimulating Hormone(FSH), produite sous ses formes alpha et bรชta ร partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) gรฉnรฉtiquement modifiรฉes, est utilisรฉe comme inducteur de lโovulation et stimule la croissance folliculaire dans le cadre de lโassistance mรฉdicale ร l a procrรฉation. La Luteinizing Hormone(LH) est, sous s a forme recombinante, produite รฉgalement par des cellules ovariennes de hamster chinois gรฉ nรฉtiquement modifiรฉes. Lorsque le follicule se dรฉveloppe, il produit plus dโลstrogรจnes qui, en milieu de cycle, stimulent la libรฉration de LH. La rupture du follicule est ensuite provoquรฉe, puis lโovulation. Il convient รฉgalement de mentionner la choriogonadotropine ou e ncore HCG, issue bio technologiquement de lโADN recombinant ร partir de cellules CHO. Elle entraรฎne, par son action pharmaco physiologique, le dรฉclenchement de lโovulation et la formation du corps jaune. La thyreostimuline hormone (TSH), ou thyrotropine, employรฉe en thรฉrapeutique est dโorigine recombinante .Elle est utilisรฉe ร titre diagnostique, chez des patients ayant subi une thyroรฏdectomie pour un cancer de l a thyroรฏde et traitรฉs par des hormones thyroรฏdiennes T3 et T4 favorisant la fixation de lโiode radioactif administrรฉ en scintigraphie. Elle permet la mise en รฉvidence dโun รฉventuel tissu tumoral rรฉsiduel ou de mรฉtastase.
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Table des matiรจres
INTRODUCTION
PARTIE I : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I : GENERALITE SUR LE MEDICAMENT ET SA REGLEMENTATION AU SENEGAL
I-DEFINITION DU MEDICAMENT
II-DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT
II-1. CONCEPTION
II-2.LES ESSAIS PRECLINIQUES
II-3.LES ESSAIS CLINIQUES
II-4. LโENREGISTRMENT
II-4.1. DEFINITION DE LโAMM
II-4.2. PROCEDURES DโENREGISTREMENT
II-4.2.1. GENERALITES
II-4.2.2. ENREGISTREMENT DU MEDICAMENT GENERIQUE
II-4.3. LA GESTION DES MODIFICATIONS POST-AMM
II.4.3.1. CONTENU DU DOSSIER TECHNIQUE DES VARIATIONS MINEURES
II.4.3.2. CONTENU DU DOSSIER TECHNIQUE DES VARIATIONS MAJEURES
II-5. LA PHARMACOVIGILANCE
II-5.1. DEFINITION
II-5.2. OBJECTIFS
II-5.3. PHARMACOVIGILANCE ET INDUSTRIES PHARMACEUTIQUES
CHAPITRE II: LES BIOMEDICAMENTS OU MEDICAMENTS BIOLOGIQUES
I DEFINITION DU BIOMEDICAMENT
II. LA BIOPRODUCTION
II-1. LE PROCESS GENERIQUE DE PRODUCTION
II-2. LES DIFFERENTS SYSTEMES DE PRODUCTION UTILISES:
II-3. PRODUCTION A PARTIR DE CELLULES ANIMALES
II-4. PRODUCTION A PARTIR DE BACTERIES OU LEVURES 27
II-5. LES AUTRES VOIES
III- CLASSIFICATION DES BIOMEDICAMENTS
III-1. LES ANTICORPS
III-2. LES HORMONES
III-3. CYTOKINES BIOSYNTHETIQUES ET BIOMEDICAMENTS AGISSANT SUR LES CYTOKINES
III-4. LES ENZYMES
III-5. LES BIOMEDICAMENTS DE LA COAGULATION
III-6. LES VACCINS
PARTIE II : CONTRIBUTION A UNE MEILLEURECONNAISSANCE DES BIOSIMILAIRES
I- DEFINITION DES BIOSIMILAIRES
II- DIFFERENCES ENTRE MEDICAMENT BIOSIMILAIRE ET GENERIQUE
II-1. LE MODE DโOBTENTION DE LA SUBSTANCE
II-2. LA SUBSTITUTION ET LA TRACABILITE
II-3. DUREE ET COUTS DE CONCEPTION
III- DEVELOPPEMENT DES BIOSIMILAIRES
III-1. LA SUBSTANCE ACTIVE
III-2. LA COMPLEXITE DU PROCEDE DE FABRICATION
III-2.1. LES FACTEURS EXTRINSEQUES
III-2.2. LES FACTEURS SPECIFIQUES AU PROCEDE
IV- LโIMMUNOGENICITE DES BIOSIMILAIRES
IV-1. LES FACTEURS DE RISQUES LIES AU PATIENT ET A SA MALADIE
IV-2. LES FACTEURS DE RISQUES LIES AU PRODUIT
V- LES ENJEUX DE LA MISE SUR LE MARCHE
V-1. POUR LES ETATS
V-2. POUR LES FABRICANTS
V-3. POUR LES PATIENTS
VI- UTILISATION DES BIOSIMILAIRES DANS LA THERAPEUTIQUE
VI-1. EN ENDOCRINOLOGIE : EXEMPLE DE LA SOMATROPINE
VI-2. EN CANCEROLOGIE
VI-2.1. LES G-CSF
VI-2.2. LโEPO
VI-3. LES HBPM DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE PROFONDE
VII- REGLEMENTATION DES BIOSIMILAIRES
VII-1. APPROCHE DES PAYS EUROPEENS SUR LA QUESTION DES BIOSIMILAIRES
VII-1.1. RECOMMANDATIONS DE LโE.M.EA EN TERMES DE QUALITE
VII-1.2. RECOMMANDATIONS DE LโE.M.EA EN TERMES DโEFFICACITE ET DE SECURITE
VII-1.3. RECOMMANDATIONS SPECIFIQUES A CHAQUE FAMILLE DE BIOSIMILAIRES
VII-1.4. EXEMPLE DE REJET DโUNE DEMANDE AMM : CAS DE LโALPHEON
VII-2. APPROCHE REGLEMENTAIRE DโAUTRES PAYS DEVELOPPES
VII-2.1. AUX ETATS-UNIS
VII-2.2. AU JAPON
VII-3. ETAT DES LIEUX AU SENEGAL
VII-3.1. ENREGISTREMENT DES BIOSIMILAIRES
VII-3.2. LACUNES DU SYSTEME
VII-3.3. RECOMMANDATIONS
CONCLUSION
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