LES BIOMEDICAMENTS OU MEDICAMENTS BIOLOGIQUES

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LES ESSAIS PRECLINIAQUES 

Les essais précliniques se font en plusieurs étapes :
 Le screening et l’
Le screening consiste, à analyser les effets d’une molécule injectée à un animal à travers le criblage d’un certain nombre de tests. C’est une méthode exhaustive, lente, qui associe la modélisation moléculaire « drug design » et l’exploration pharmacologique systématique.
 La pharmacologie expérimentale
Des essais d’efficacité sont alors réalisés sur des systèmes moléculaires inertes, sur des cellules et cultures de cellules et enfin sur l’animal.
 La toxicologie
Depuis plusieurs années, les tests de toxicologie imposés par cette étape s’affinent de plus en plus ; ils permettent d’améliorer la prévision des effets secondaires des futurs médicaments. Les tests élaborés sur les cellules ou sur l’animal renseignent sur les risques de mutagenèse, de tératologie, de toxicité des organes cibles.
 La pharmacocinétique et le métabolisme du médicament : essais sur l’animal
Malgré les controverses sur les expérimentations animales, l’utilisation de l’animal reste indispensable pour évaluer les nouvelles molécules car, aujourd’hui, aucune méthode n’offre le même degré de fiabilité et d’acceptabilité. Ainsi, le devenir du médicament est étudié dans l’organisme animal, notamment son absorption, son métabolisme, sa distribution par la circulation sanguine ou lymphatique, son élimination. Lorsque les résultats sur l’animal le permettent et seulement après examen complet par les autorités administratives, ces expérimentations peuvent débuter chez l’Homme.
Il existe cependant des méthodes alternatives. L’objectif de ces méthodes est de remplacer les modèles animaux par des préparations in vitro pour tester de nouvelles substances médicamenteuses. La mise au point de tests sur des cultures de cellules humaines provenant de divers organes et tissus permet ainsi d’apprécier plus directement leur toxicité pour l’Homme.
Ces nouvelles stratégies alternatives, raccourcissent la durée des études, limitent les dépenses consacrées à la recherche et le développement de nouvelles molécules et réduisent le nombre d’animaux sacrifiés. Cependant, si ces méthodes sont plus économiques en temps, en argent et en vies animales elles ne peuvent pas se substituer totalement aux expérimentations menées entièrement sur animal entier.

LES ESSAIS CLINIQUES 

Le passage à l’homme est décidé si le développement du médicament paraît intéressant au terme des études précédentes toxicologiques et pharmacologiques chez l’animal.
De nombreux acteurs prennent part à ces essais cliniques à savoir :
 les comités de protection des personnes ou C.P.P. qui sont des instances officielles chargées de veiller à la protection des personnes qui participent à un protocole de recherche biomédicale. Elles doivent également valider les projets de recherche avant leur mise en œuvre.
 le promoteur qui est la personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale sur l’être humain. Il assume l’indemnisation intégrale des conséquences dommageables pour la personne qui s’y prête et doit souscrire une assurance garantissant sa responsabilité civile.
 l’investigateur est un ou des médecins qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche. Les essais cliniques se déroulent en quatre phases, selon un protocole très rigoureux et vont permettre de juger l’efficacité et la tolérance du nouveau médicament en s’intéressant notamment à la posologie, aux indications, contre-indications et effets secondaires. Cette évaluation en quatre phases en comporte trois qui sont nécessaires à l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché ou AMM :
 Phase I : étude de la tolérance et de l’innocuité
Ces essais apprécient, sur l’homme sain, la tolérance du médicament en fonction de la dose. Ils portent sur un petit nombre de volontaires sains hospitalisés.
 Phase II : étude de l’efficacité pharmacologique
Elle apprécie, chez le volontaire sain et le malade, les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament telles que les concentrations sanguines, les voies d’élimination. Elle précise également les posologies et les indications thérapeutiques.
 Phase III : essais comparatifs
Ils ont pour but de démontrer l’efficacité du médicament sur les maladies dans un ess ai contrôlé comparant les effets du nouve au médicament avec ceux d’un placebo ou d’un traitement de référence déjà connu de la maladie. Le but est la recherche d’une différence statistiquement significative entre l’évolution des deux groupes traités. L’étude porte souvent sur pl usieurs centaines ou milliers de patients. Le nombre de patients inclus dans l’étude est établi par les statisticiens. Cette étude de phase III peut durer de 5 à 10 ans.
Les résultats obtenus au cours de ces trois phases chez l’homme ainsi que ceux obtenus précédemment chez l’animal font l’objet d’un dos sier volumineux qui sera présenté par l’industrie pharmaceutique aux autorités en charge de la délivrance des autorisations de mise sur le marché en vue de l’obtention du visa.
 Phase IV : surveillance après la mise sur le marché
Les essais sont réalisés après la commercialisation du nouveau médicament et correspondent à toutes les observations nouvelles sur l e médicament à savoir indications nouvelles, effets sur l’enfant, sur le sujet âgé, interactions, effets indésirables.

L’ENREGISTRMENT

DEFINITION DE L’AMM

Dans la législation sénégalaise aucun médicament ne peut être débité à titre gratuit ou onéreux s’il n’a obtenu, au préalable, une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).
Elle peut être définie, selon l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), comme l’autorisation délivrée à un titulaire responsable de la commercialisation après évaluation de la qualité, de la sécurité et de l’efficacité d’une spécialité pharmaceutique. Ce document officiel est constitué d’une décision et d’annexes dont le résumé des caractéristiques du produit, la notice.

PROCEDURES D’ENREGISTREMENT 

GENERALITES

Pour être commercialisé, tout médicament fabriqué industriellement doit faire l’objet d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), délivrée par les autorités compétentes telles que la Direction de la Pharmacie et des laboratoires (DPL) au Sénégal, l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis.
Au SENEGAL, depuis le 1er Octobre 2010, est entré en vi gueur une procédure d’homologation des produits pharmaceutiques à usage humains régit par la règlementation de l’U.E.M.O.A. Cette procédure décrit, entre autres, le contenu des dossiers de demande d’AMM pour un enregistrement d’une spécialité pharmaceutique, d’un générique et d’un vaccin.
Concernant les spécialités pharmaceutiques, le dossier de demande d’enregistrement est subdivisé en cinq (05) modules :
– module I : dossier administratif ;
– module II : résumé du dossier technique qui comprend les résumés des études cliniques et non cliniques, ainsi que les propriétés pharmacologiques de l a substance active et du produit fini ;
– module III : dossier qualité avec des données sur l a substance active et sur le produit fini ;
– module IV: dossier non clinique qui traite des expérimentations toxicologiques destinées à justifier la stabilité et l’innocuité de la spécialité pharmaceutique. Les tests sont effectués sur le produit fini ;
– module V : dossier clinique qui doit permettre de se faire
une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable, permettant d’établir l’efficacité et la sécurité d’emploi du produit.
Pour l’enregistrement des vaccins, les cinq (05) m odules doivent figurer dans le dossier de demande. Toutefois, des différences sont à noter :
• le module II contient des informations spécifiques sur l e vaccin matérialisées par un dos sier de production qui donne des informations, entre autres, sur :
– le matériel de dé part (exemple : micro-organismes ou cellules) ;
– la mise en évidence de la régularité de fabrication qui porte sur les résultats des essais effectués sur trois lots de production consécutifs ;
– les données de la sécurité virale ;
• les vaccins doivent faire l’objet d’une libération lot par lot avant leur mise sur le marché. Pour se faire, chaque lot doit être accompagné du protocole de production et de contrôle du lot.
Quand une autorisation de mise sur le marché est octroyée, l’autorité compétente concernée informe le titulaire de l’acception du résumé des caractéristiques du produit. L’autorité doit aussi s’assurer que les informations contenues dans le résumé sont conformes à celles approuvées lors de la délivrance de l’autorisation et rédiger un rapport d’évaluation.
Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandeur, l’autorisation est octroyée si le demandeur remplit certaines obligations qui concernent notamment la sécurité du médicament, la notification de tout incident lié à son utilisation et les mesures à prendre.
Si le médicament n’a pas été commercialisé pendant un certain temps, l’AMM se verra retirée et on parlera alors de caducité de l’AMM.
Un médicament peut être retiré du marché, soit directement par le laboratoire, soit à la demande des autorités de santé lorsque apparaît un problème lié à son utilisation. En pareil cas, l’AMM est annulée.
Cependant, les autorités de santé peuvent refuser un re trait du marché économique si le médicament est le dernier dans le traitement d’une maladie. Les raisons du retrait du marché peuvent être diverses :
• Raisons de santé : effet secondaire indésirable majeur, non-respect des règles de fabrication…
• Raisons économiques : apparition de génériques, apparition de molécules plus efficaces, faillite du laboratoire.

ENREGISTREMENT DU MEDICAMENT GENERIQUE

Il s’agit d’une copie du médicament princeps dont le brevet est tombé dans le domaine du publ ique ; il a la même composition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le princeps a ét é démontrée par des études appropriées de biodisponibilité.
Pour l’enregistrement d’un médicament générique, le dossier de demande est différent de celui des spécialités pharmaceutiques et de celui des vaccins puisqu’il comprend quatre (04) modules :
– module I : dossier administratif ;
– module II : résumé du dossier technique qui se compose du résumé de la documentation pharmaceutique et analytique tel que décrit pour les spécialités ;
– module III : dossier qualité ;
– module V : rapport bibliographique des études cliniques qui se compose du résumé des rapports des études cliniques et du rapport de bioéquivalence.

LA GESTION DES MODIFICATIONS POST-AMM

Durant les cinq années, qui correspondent à la durée légale de validité de l’AMM, il arrive que le produit commercialisé subisse des modifications. On parle alors de variations. Ces modifications doivent être soumises sous forme de dossiers de variations aux autorités compétentes pour évaluation.
Au SENEGAL, et en accord avec les textes de l’UEMOA, on distingue deux types de variations :
– les variations mineures qui ne nécessitent pas le dépôt d’un dossier complet d’homologation. Toutefois ces modifications mineures ne doivent affecter ni la qualité, ni l’efficacité, ni la sécurité, ni l’innocuité, ni les propriétés du médicament concerné.
– Les variations majeures

CONTENU DU DOSSIER TECHNIQUE DES VARIATIONS MINEURES

Le dossier technique des variations mineures se compose d’une lettre de demande de variation qui renseigne sur l a nature de la modification intervenue et de l’autorisation de mise sur l e marché rectificative correspondant ou en vigueur ou tout autre pièce équivalente justifiant que la modification a été accordée par les autorités du pa ys demandeur. Comme preuve de la conformité aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) la copie de l’autorisation du site, la date de la dernière inspection et les dossiers de validation des méthodes sont également demandés. La demande doit être accompagnée des raisons et des justificatifs nécessaires. La liste des pièces à fournir pour chaque variation est récapitulée dans le tableau ci-dessous :

LA PHARMACOVIGILANCE 

DEFINITION

L’article premier de l’arrêté n°004012 du 01.06.1998, portant organisation du sy stème national de pharmacovigilance, stipule : « Le Système National de Pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation de médicaments ainsi que de manifestations indésirables liées à l’administration de vaccins, en vue des mesures à prendre pour diminuer ou supprimer leur impact sur la santé des populations ».

OBJECTIFS

Les orientations de la pharmacovigilance sont définies par la DPL qui veille au respect des procédures de surveillance.
Le Système National de Pharmacovigilance a pour mission :
• d’évaluer les informations sur l es effets indésirables des médicaments et les manifestations post vaccinales transmises par les organismes et entreprises exploitant des médicaments et des vaccins ainsi que les centres régionaux de pharmacovigilance et toutes les personnes physiques ou morales intervenant dans le système de surveillance ;
• de donner un a vis au Ministre chargé de la santé sur les mesures à pre ndre en vue de faire cesser les incidents et accidents qui se sont révélés liés à l’emploi des médicaments et des vaccins;
• de proposer les enquêtes et travaux qu’elle estime nécessaires à l’exercice de la pharmacovigilance.

PHARMACOVIGILANCE ET INDUSTRIES PHARMACEUTIQUES 

En terme de pharmacovigilance, les entreprises pharmaceutiques doivent respecter un certains nombre d’exigences réglementaires en application de l’arrêté ministériel qui organise le Système National de Pharmacovigilance :
• la déclaration des effets indésirables : l’entreprise exploitant un médicament ou un va ccin est tenue de déclarer tous les effets indésirables et les réactions post vaccinales graves dus à ce médicament ou à ce vaccin à la DPL. Ces effets peuvent être inattendus, graves c’est-à-dire qu’ils ont entraînés un décès ou un prolongement de l’hospitalisation entre autre ; dans ce cas la déclaration doit être immédiate (dans les 24 heures). Les effets indésirables dits mineurs sont à déclarer de façon périodique (trimestrielle).
• la soumission des rapports périodiques de pharmacovigilance : ces rapports doivent être transmis à la DPL. Pour un nouveau médicament, la périodicité des PSURs (periodic safety update reports) est de 6 mois durant les deux premières années après l’enregistrement puis annuelle durant les deux années suivantes et passe ensuite à trois ans.
• les demandes d’AMM ou de renouvellement doivent être accompagnées de l a soumission des données de pharmacovigilance sous forme d’un ra pport en prenant comme référence, la date de naissance internationale du médicament.
• les ATU (autorisation temporaire d’utilisation) : pour l es autorisations nominatives, c’est l’établissement pharmaceutique importateur du médicament qui est tenu d’assurer la pharmacovigilance. Mais s’il n’existe pas d’établissement pharmaceutique importateur au SENEGAL, c’est le pharmacien d’établissement de santé qui importe le médicament en ATU et le titulaire des droits d’exploitation du pays d’origine du médicament en ATU qui seront les interlocuteurs pour la pharmacovigilance. Dans le cas de l’ATU de cohorte, c’est le titulaire de cet ATU qui est tenu d’assurer la pharmacovigilance.
• les essais cliniques : avant le démarrage de l’essai au SENEGAL, le promoteur/ investigateur devra fournir toutes les informations existantes sur les effets indésirables du produit, notamment si l’essai s’est déroulé dans d’autres sites d’études. Au cours de l’essai, les effets indésirables graves doivent être rapportés dans les 24 he ures. Un rapport synthétique mensuel doit être transmis à la DPL. A la fin de l’essai un rapport final doit être transmis.

LES BIOMEDICAMENTS OU MEDICAMENTS BIOLOGIQUES

DEFINITION DU BIOMEDICAMENT

Selon l’article 5121-1 ; 14° du CSP français, sont considérés comme médicaments biologiques « tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle ; »
A la différence des médicaments à base de petites molécules chimiquement synthétisées qui ont depuis longtemps soutenu l’industrie pharmaceutique traditionnelle, les produits biopharmaceutiques sont élaborés à partir de macromolécules complexes créées par la manipulation génétique d’organismes vivants en utilisant des technologies telles que le clonage de gènes, l’ADN recombinant (épissage de gènes), ou des technologies de fusion de cellules. En termes de type de produit, ces derniers incluent :
• les protéines recombinantes;
• les vaccins à antigènes recombinants et les vaccins œuvrés à partir de substances génétiques telle que l’ADN;
• les anticorps monoclonaux thérapeutiques;
• les oligonucléotides (courtes séquences de l’ADN ou de l’ARN) tels que les molécules antisens qui interrompent l’apparition des maladies causées par des protéines en neutralisant la fonction du gène et ceux utilisés en thérapie génétique pour améliorer la production d’une protéine manquante par l’ajout d’un gène synthétique. [35]

LA BIOPRODUCTION 

LE PROCEDE GENERIQUE DE PRODUCTION

Pour l’essentiel, la préparation de biomédicaments issus de procédés biotechnologiques concerne la production de protéines recombinantes par des cellules dont l’ADN a été modifié par recombinaison génétique.
Après avoir identifié et isolé un gène codant pour une protéine particulière, ce gène est inséré dans un ve cteur (en général un plasmide) et la molécule d’ADN composite obtenue (vecteur + gène d’intérêt) est ensuite introduite dans les cellules d’un organisme hétérologue afin que celui-ci synthétise la protéine recherchée.
La production repose sur la culture de ces cellules généralement en fermenteur (en ce qui concerne les bactéries, levures et cellules de mammifères), afin de produire les volumes de protéine nécessaires. Les cellules génétiquement modifiées sont d’abord multipliées dans de petits bioréacteurs puis transvasées plusieurs fois dans des fermenteurs de volume croissant. Cette production se fait parfois sur des organismes entiers végétaux ou animaux.
Une fois synthétisée, la protéine souhaitée est séparée du reste du matériel cellulaire et de la solution nutritive, soit directement par centrifugation ou filtration puis purification si la protéine est sécrétée dans le milieu, soit après avoir brisé la paroi cellulaire lorsque la protéine demeure dans la cellule.
Il s’ensuit des essais biochimiques et immunologiques (contrôle qualité) permettant de contrôler la pureté de la protéine obtenue et son activité.

LES DIFFERENTS SYSTEMES DE PRODUCTION UTILISES:

Le choix d’un système de produc tion découle de la nature du produi t à obtenir et d’un a rbitrage entre les avantages et inconvénients de chaque système.

PRODUCTION A PARTIR DE CELLULES ANIMALES

60 % des biomédicaments sont produits à partir de cellules animales. Il s’agit principalement des cellules CHO (Chinese hamster ovary), qui se prêtent très bien à la culture de masse en bioréacteur qui sont capables de synthétiser des protéines complexes de poids moléculaire élevé. Couplés à certains vecteurs d’expression (Bovine papilloma virus (BPV), SV40…), ces systèmes permettent d’introduire et de faire exprimer des gènes humains. Ce système a des rendements faibles (de l’ordre de 10 milligrammes par litre au maximum) ; les cellules CHO s’avèrent fragiles et leur culture est onéreuse.

PRODUCTION A PARTIR DE BACTERIES OU LEVURES

30 % des biomédicaments sont produits à partir de bactéries ou de levures.
La bactérie « Escherichia coli » reste encore le premier hôte utilisé pour la fabrication de protéines recombinantes car sa génétique est très bien connue. Elle se prête très bien à l a culture de masse en fermenteur avec un t aux d’expression élevée (jusqu’à plusieurs grammes par litre). Toutefois, les rendements sont pénalisés par la difficulté à extraire les protéines produites. De plus, ce système présente un risque de présence d’endotoxines dans les protéines purifiées. La levure de boulanger, « Saccharomyces cerevisiae », utilisée depuis des millénaires dans l’alimentation humaine dispose également d’un m atériel génétique simple, capable de fabriquer des protéines complexes et de réaliser des modifications post-traductionnelles (glycosylations simples, carboxylations, acylations…) souvent indispensables pour la compatibilité du biomédicament. Ce système fonctionne bien pour des petits polypeptides comme l’insuline, mais beaucoup moins bien pour de grosses protéines.

LES AUTRES VOIES

D’autres systèmes de production, c’est-à-dire d’autres couples hôtes-vecteurs, se développent afin d’obtenir des capacités de sécrétion supérieures et font appel à d’a utres bactéries, levures, champignons filamenteux, cellules d’insectes voire larves de vers à soie. Les objectifs de ces recherches visent à augmenter la productivité de l’ensemble pour en réduire les coûts.
D’autres voies consistent à utiliser des organismes entiers, plantes et animaux vivants transgéniques, en tant que système de production de protéines recombinantes. Environ 10 % des biomédicaments sont produits par cette voie.
La mise au poi nt de plantes transgéniques à pa rtir de végétaux comme le tabac, le colza ou encore la pomme de terre, permet de produire différentes variétés de protéines recombinantes précieuses : interféron, interleukine, facteur VIII de la coagulation, hirudine. Toutefois, les rendements sont faibles (1kg de protéine par hectare), l’extraction et la purification complexes. Les plantes transgéniques pourraient représenter un moyen de production moins coûteux que le bioréacteur si ces cultures pouvaient se faire en plein champ.
Les animaux transgéniques peuvent être utilisés afin de produire des protéines hétérologues : production de facteur de la coagulation dans le lait de brebis, lactoferrine humaine obtenue dans le lait de vache, hormone de croissance humaine dans le lait de souris, hémoglobine humaine produite dans le sang du porc… Toutefois, cette approche nécessite des investissements lourds pour des marchés a priori très restreints.
Une antithrombine humaine (principe actif qui prévient la formation de caillots sanguins, administré aux patients qui souffrent d’un déficit héréditaire) produit par une chèvre génétiquement modifiée a été homologuée en Europe à l’été 2006 ; la production annuelle d’une chèvre remplace plusieurs milliers de donneurs.

CLASSIFICATION DES BIOMEDICAMENTS 

LES ANTICORPS

Les anticorps constituent une classe typique des biomédicaments tant par le mode de leur production faisant appel à de véritables méthodes biologiques (basées sur la stimulation de production par administration d’un antigène ou sur des manipulations complexes faisant intervenir des cultures cellulaires et des transferts de gènes) que par leur mode d’action. Les anticorps dits chimériques comportent, par exemple, une pa rtie de t ype humain (anticorps humanisé) et une partie de type murin. Il est possible d’obtenir ainsi des anticorps dirigés spécifiquement contre une cible déterminée (antigène de surface, récepteur, cytokine médicaments, toxine).
Les anticorps polyvalents d’origine humaine correspondent à la présence d’une grande variété d’anticorps dirigés contre divers agents infectieux en particulier. Ils sont employés en thérapeutique pour corriger une déficience ou pour modifier l’immunité au cours de pathologie à c omposante immunitaire.
En dehors des anticorps polyvalents, des anticorps spécifiques dirigés contre une cible particulière sont disponibles en thérapeutique.
Certains anticorps correspondant à des antigènes cellulaires de surface peuvent entraîner la destruction des cellules: globules rouges fœtaux de type rhésus positif (IgG anti-D) et lymphocytes (Ig anti-lymphocytes).
Le ritiximab (Mabthera* laboratoires Roche) est un anticorps monoclonal chimérique murin humain se fixant spécifiquement à l’antigène CD 20 des lymphocytes B, ce qui provoque la lyse de ces lymphocytes. Cette propriété et mise à profit dans le traitement de certains lymphomes.
L’alemtuzimab (Mabcampath*, laboratoires Schering) est un a nticorps monoclonal IgG 1 kappa humanisé, obtenu par manipulation génétique, spécifique d’une glycoprotéine située en surface des lymphocytes CD 52. Il est utilisé dans le traitement de l eucémies lymphoïdes chroniques. Les anticorps spécifiques peuvent conduire à l’inhibition d’une fonction cellulaire. Ainsi, murinomab-CD 3 (O rthoclone* OKT 3, Laboratoires Jenssen-Cilag) est un anticorps monoclonal murin dirigé contre l’antigène CD 3 d es lymphocytes T humain qui jouent un r ôle majeur au cours des rejets de greffes d’organe ; cet anticorps est un puissant immunosuppresseur. Le basiliximab (Sumilect*, Laboratoires Novartis) et la daclizumab (Zenapax*, laboratoires Roche) sont également des immunosuppresseurs classés parmi les anticorps monoclonaux agissant au niveau des cytokines. Le bévacyzimab (Avastin*, laboratoires Roche) et le cétuximab (Erditix*, laboratoires Merck) sont des anticorps monoclonaux utilisés en cancérologie agissant également sur des cytokines.
L’utilisation d’un anticorps peut également conduire à la neutralisation d’un oncogène. Ainsi le tracetuzimab (Herceptin*, laboratoires Roche) est un anticorps monoclonal humanisé qui, en se fixant à la protéine HER2, la neutralise et freine ainsi la croissance tumorale dans le cancer du sein (ou cette protéine est surexprimée).Enfin, un anticorps spécifique peut entraîner la neutralisation d’un médicament. Ainsi l’anticorps antidigoxine (Digidot*, laboratoires Roche), permet d’éliminer la digoxine et la digitaline en cas d’intoxication.

LES HORMONES

Les hormones constituent également une bonne illustration de ce que sont les biomédicaments. L’hormone de croissance, ou somatotropine, est à l’heure actuelle disponible grâce aux techniques du génie génétique. Son action se situe au niveau du noyau de la cellule sans y pénétrer, et demeure donc extracellulaire. Par son action directe, elle stimule la lipolyse, possède à hautes doses un effet diabétogène (action anti- insuline), exacerbe la différenciation cellulaire et exerce un effet anabolisant sur l’os et les muscles squelettiques. Elle agit, indirectement, par stimulation de la synthèse de l’IGF-1 et 2 (insuline- like growth factor). L’IGF-1 stimule la croissance. Elle est utilisée dans le traitement de l’insuffisance de croissance du sujet jeune et comme traitement substitutif chez l’adulte. Elle a d’autres indications comme le syndrome de Turner.
Certains traitements hormonaux de la stérilité féminine sont des exemples marquants de la montée en puissance des biomédicaments. La Follicle Stimulating Hormone(FSH), produite sous ses formes alpha et bêta à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées, est utilisée comme inducteur de l’ovulation et stimule la croissance folliculaire dans le cadre de l’assistance médicale à l a procréation. La Luteinizing Hormone(LH) est, sous s a forme recombinante, produite également par des cellules ovariennes de hamster chinois gé nétiquement modifiées. Lorsque le follicule se développe, il produit plus d’œstrogènes qui, en milieu de cycle, stimulent la libération de LH. La rupture du follicule est ensuite provoquée, puis l’ovulation. Il convient également de mentionner la choriogonadotropine ou e ncore HCG, issue bio technologiquement de l’ADN recombinant à partir de cellules CHO. Elle entraîne, par son action pharmaco physiologique, le déclenchement de l’ovulation et la formation du corps jaune. La thyreostimuline hormone (TSH), ou thyrotropine, employée en thérapeutique est d’origine recombinante .Elle est utilisée à titre diagnostique, chez des patients ayant subi une thyroïdectomie pour un cancer de l a thyroïde et traités par des hormones thyroïdiennes T3 et T4 favorisant la fixation de l’iode radioactif administré en scintigraphie. Elle permet la mise en évidence d’un éventuel tissu tumoral résiduel ou de métastase.

Table des matières

INTRODUCTION
PARTIE I : RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
CHAPITRE I : GENERALITE SUR LE MEDICAMENT ET SA REGLEMENTATION AU SENEGAL
I-DEFINITION DU MEDICAMENT
II-DEVELOPPEMENT DU MEDICAMENT
II-1. CONCEPTION
II-2.LES ESSAIS PRECLINIQUES
II-3.LES ESSAIS CLINIQUES
II-4. L’ENREGISTRMENT
II-4.1. DEFINITION DE L’AMM
II-4.2. PROCEDURES D’ENREGISTREMENT
II-4.2.1. GENERALITES
II-4.2.2. ENREGISTREMENT DU MEDICAMENT GENERIQUE
II-4.3. LA GESTION DES MODIFICATIONS POST-AMM
II.4.3.1. CONTENU DU DOSSIER TECHNIQUE DES VARIATIONS MINEURES
II.4.3.2. CONTENU DU DOSSIER TECHNIQUE DES VARIATIONS MAJEURES
II-5. LA PHARMACOVIGILANCE
II-5.1. DEFINITION
II-5.2. OBJECTIFS
II-5.3. PHARMACOVIGILANCE ET INDUSTRIES PHARMACEUTIQUES
CHAPITRE II: LES BIOMEDICAMENTS OU MEDICAMENTS BIOLOGIQUES
I DEFINITION DU BIOMEDICAMENT
II. LA BIOPRODUCTION
II-1. LE PROCESS GENERIQUE DE PRODUCTION
II-2. LES DIFFERENTS SYSTEMES DE PRODUCTION UTILISES:
II-3. PRODUCTION A PARTIR DE CELLULES ANIMALES
II-4. PRODUCTION A PARTIR DE BACTERIES OU LEVURES 27
II-5. LES AUTRES VOIES
III- CLASSIFICATION DES BIOMEDICAMENTS
III-1. LES ANTICORPS
III-2. LES HORMONES
III-3. CYTOKINES BIOSYNTHETIQUES ET BIOMEDICAMENTS AGISSANT SUR LES CYTOKINES
III-4. LES ENZYMES
III-5. LES BIOMEDICAMENTS DE LA COAGULATION
III-6. LES VACCINS
PARTIE II : CONTRIBUTION A UNE MEILLEURECONNAISSANCE DES BIOSIMILAIRES
I- DEFINITION DES BIOSIMILAIRES
II- DIFFERENCES ENTRE MEDICAMENT BIOSIMILAIRE ET GENERIQUE
II-1. LE MODE D’OBTENTION DE LA SUBSTANCE
II-2. LA SUBSTITUTION ET LA TRACABILITE
II-3. DUREE ET COUTS DE CONCEPTION
III- DEVELOPPEMENT DES BIOSIMILAIRES
III-1. LA SUBSTANCE ACTIVE
III-2. LA COMPLEXITE DU PROCEDE DE FABRICATION
III-2.1. LES FACTEURS EXTRINSEQUES
III-2.2. LES FACTEURS SPECIFIQUES AU PROCEDE
IV- L’IMMUNOGENICITE DES BIOSIMILAIRES
IV-1. LES FACTEURS DE RISQUES LIES AU PATIENT ET A SA MALADIE
IV-2. LES FACTEURS DE RISQUES LIES AU PRODUIT
V- LES ENJEUX DE LA MISE SUR LE MARCHE
V-1. POUR LES ETATS
V-2. POUR LES FABRICANTS
V-3. POUR LES PATIENTS
VI- UTILISATION DES BIOSIMILAIRES DANS LA THERAPEUTIQUE
VI-1. EN ENDOCRINOLOGIE : EXEMPLE DE LA SOMATROPINE
VI-2. EN CANCEROLOGIE
VI-2.1. LES G-CSF
VI-2.2. L’EPO
VI-3. LES HBPM DANS LA PRISE EN CHARGE DE LA MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE PROFONDE
VII- REGLEMENTATION DES BIOSIMILAIRES
VII-1. APPROCHE DES PAYS EUROPEENS SUR LA QUESTION DES BIOSIMILAIRES
VII-1.1. RECOMMANDATIONS DE L’E.M.EA EN TERMES DE QUALITE
VII-1.2. RECOMMANDATIONS DE L’E.M.EA EN TERMES D’EFFICACITE ET DE SECURITE
VII-1.3. RECOMMANDATIONS SPECIFIQUES A CHAQUE FAMILLE DE BIOSIMILAIRES
VII-1.4. EXEMPLE DE REJET D’UNE DEMANDE AMM : CAS DE L’ALPHEON
VII-2. APPROCHE REGLEMENTAIRE D’AUTRES PAYS DEVELOPPES
VII-2.1. AUX ETATS-UNIS
VII-2.2. AU JAPON
VII-3. ETAT DES LIEUX AU SENEGAL
VII-3.1. ENREGISTREMENT DES BIOSIMILAIRES
VII-3.2. LACUNES DU SYSTEME
VII-3.3. RECOMMANDATIONS
CONCLUSION

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