LES BIOMARQUEURS PULMONAIRES
Classification des biomarqueurs
Les biomarqueurs sont gรฉnรฉralement classรฉs en trois groupes d’exposition, dโeffet et de sensibilitรฉ [43-45].
Biomarqueurs d’exposition
Permettent de mesurer la dose interne par l’analyse chimique des toxiques ou de leurs mรฉtabolites dans le corps, dans le sang, l’urine et mรชme dans l’air expirรฉ.
La dose interne peut aussi signifier la quantitรฉ d’un produit chimique stockรฉe dans un ou plusieurs compartiments du corps ou le corps entier. Cela s’applique ordinairement aux produits chimiques toxiques cumulatif ; par exemple la concentration de biphรฉnyles polychlorรฉs (BPC) dans le sang est un reflet de la quantitรฉ accumulรฉe dans les principaux sites de dรฉpรดt ,ainsi la dose interne reflรจte la quantitรฉ de produits chimiques liรฉs prรฉsente dans les sites dโaction [43].Bernard et Lauwerys [46] ont classรฉ les biomarqueurs de l’exposition en deux sous-groupes, sรฉlectif et non sรฉlectif, en fonction de leur critรจre de sรฉlectivitรฉ, qui est basรฉ sur la mesure directe des produits chimiques inchangรฉ ou de leurs mรฉtabolites biologiques. Les tests non-sรฉlectifs sont utilisรฉs comme indicateurs de l’exposition ร un groupe de produits chimiques.
Biomarqueurs d’effet
Les biomarqueurs dโeffet sont rรฉvรฉlateurs de changements biochimiques au sein d’un organisme ร la suite de l’exposition des xรฉnobiotique.
Les biomarqueurs idรฉals devraient รชtre dรฉtectรฉs et รชtre en mesure de dรฉmontrer des effets nรฉfastes avant qu’ils ne soient irrรฉversibles. Ce sont les plus รฉtudiรฉs et ils incluent des modifications de certains paramรจtres du sang, les altรฉrations des activitรฉs enzymatiques,โฆ[43].
Biomarqueurs de susceptibilitรฉ
Ce sont des indicateurs d’une sensibilitรฉ particuliรจre des individus ร l’effet d’une exposition ร un xรฉnobiotique.
LES BIOMARQUEURS PULMONAIRES
Le poumon interface avec l’environnement ร travers un รฉpithรฉlium continu et hรฉtรฉrogรจne ou de nombreux types cellulaires, y compris ciliรฉs, basales, gobelet et cellules de Clara, sont prรฉsents tout le long des voies aรฉriennes. La fonction primaire du poumon, et de l’รฉpithรฉlium alvรฉolaire en particulier, est de fournir une vaste surface pour les รฉchanges gazeux. De plus, il constitue une barriรจre qui protรจge l’hรดte de l’environnement extรฉrieur en sรฉparant les agents รฉtrangers inhalรฉs, il joue รฉgalement un rรดle actif dans le mรฉtabolisme des mรฉdiateurs endogรจnes et des agents xรฉnobiotiques. Au-delร , l’รฉpithรฉlium pulmonaire produit des sรฉcrรฉtions complexes, parmi lesquelles la couverture du mucus, un agent tensio-actif (surfactant), ainsi que plusieurs protรฉines importantes pour la dรฉfense de lโhรดte [47].
Des รฉtudes rรฉcentes ont montrรฉ que certaines protรฉines sรฉcrรฉtรฉes par les voies respiratoires ou les cellules รฉpithรฉliales alvรฉolaires sont prรฉsentes non seulement ร la surface des voies respiratoires, mais aussi et normalement en petites quantitรฉs dans le sang. Parmi ces protรฉines sont les protรฉines de cellules Clara sรฉcrรฉtoires (CC16, CC10), et trois protรฉines du surfactant associรฉ (surfactant protein SP-A, SP-B et SP-D). รtant donnรฉ que ces protรฉines sont principalement, sรฉcrรฉtรฉes dans les voies respiratoires, leur prรฉsence dans le compartiment vasculaire ne peut รชtre expliquรฉe que par l’hypothรจse de leur fuite des poumons ร la circulation sanguine. Fait intรฉressant, ces protรฉines prรฉsentent des variations dans le sรฉrum des patients atteints de maladies pulmonaires et de diffรฉrents sujets exposรฉs ร des substances toxiques du poumon, ce qui suggรจre que leur dosage pourrait reprรฉsenter une nouvelle approche dans l’รฉvaluation des troubles pulmonaires [47].
1) Rappels sur la fonction pulmonaire annexe.
2) La protรฉine CC16
Le prototype des ยซย pneumoprotรฉinesย ยป est la protรฉine de la cellule de Clara (CC16) qui a รฉtรฉ largement validรฉe chez l’homme et chez l’animal comme marqueur pรฉriphรฉrique de l’intรฉgritรฉ de la cellule de Clara, cellule non ciliรฉe localisรฉe dans les bronchioles terminales et trรจs sensible ร des polluants comme l’ozone ou la fumรฉe de tabac [13].
Lors des expositions aiguรซs, la CC16 sรฉrique est aussi un marqueur trรจs sensible et trรจs spรฉcifique de la permรฉabilitรฉ de la barriรจre broncho-alvรฉolo-capillaire. Dans l’heure qui suit l’exposition ร un agent endommageant la barriรจre รฉpithรฉliale, la CC16 prรฉsente une รฉlรฉvation transitoire dans le sรฉrum qui est รฉtroitement corrรฉlรฉe avec la dose de toxique inhalรฉe. Le dosage de la CC16 prรฉsente une sensibilitรฉ exceptionnelle qui est en grande partie liรฉe ร la petite taille (16 kD) de cette protรฉine prรฉsente dans le sang ร l’รฉtat de traces (10-15 ยตg/l chez l’adulte; demi-vie infรฉrieure ร deux heures). Ceci entraรฎne un niveau basal dans le sรฉrum trรจs faible, ce qui facilite sans doute aussi sa fuite intravasculaire ร travers la barriรจre รฉpithรฉliale [13].
Une diminution de la CC16 sรฉrique a รฉtรฉ constatรฉe chez plusieurs groupes professionnels exposรฉs de faรงon chronique ร la silice, ainsi que dans des maladies pulmonaires telles que le cancer et la bronchite chronique .Cependant une augmentation dans les taux sรฉriques de la CC16 a รฉtรฉ observรฉe dans la sarcoรฏdose et la fibrose pulmonaire [47]. Cela peut confirmer que dans des conditions pathologiques l’รฉquilibre entre la surface de l’รฉpithรฉlium respiratoire et le compartiment vasculaire peut รชtre perturbรฉ [43].
Le dosage de la CC16, utilisรฉ comme biomarqueur dโeffet de tout agent endommageant la barriรจre รฉpithรฉliale pulmonaire, est complรฉmentaire aux tests fonctionnels respiratoires (spiromรฉtrie) รฉgalement effectuรฉs dans cette รฉtude.
3) La SP-D
La SP-D est une protรฉine homotrimรฉrique composรฉe de trois unitรฉs de 43kDa, qui sont liรฉes ร leurs extrรฉmitรฉs N-terminales [19-49-50]. La SP-D est produite par les cellules alvรฉolaires de type II et les cellules non ciliรฉes des bronchioles รฉpithรฉliales (Clara) [49-51-52] .Elle est รฉgalement exprimรฉe par diverses cellules รฉpithรฉliales du tractus gastro-intestinal [49]. La SP-D est un รฉlรฉment important de la rรฉponse immunitaire innรฉe au dรฉfi microbien, et participent ร d’autres aspects de la rรฉgulation immunitaire et inflammatoire dans les poumons [53].
Lโutilitรฉ du dosage de la SP-D dans les divers milieux biologiques liquide amniotique, BAL, sรฉrum, a รฉtรฉ rapportรฉe dans divers รฉtudes [50- 54]. Lโaugmentation des taux sรฉriques de la SP-D a รฉtรฉ rapportรฉe pour les maladies pulmonaires telles que la protรฉinose alvรฉolaire pulmonaire, la fibrose kystique, la MPOC, et pour les maladies infectieuses comme la tuberculose et la pneumonie bactรฉrienne [49-55]. Lomas et al, rapportent รฉgalement une association entre taux sรฉrique SP-D et les niveaux ร un risque accru pour les exacerbations de la MPOC [55].
Tableau 01 Effets du tabac et de certaines maladies pulmonaires sur la variation des pneumoprotรฉines sรฉriques (CC16 et SP-D)
ย LES BIOMARQUEURS RรNAUX
La crรฉatinine plasmatique est trรจs utile dans le diagnostic dโune altรฉration de la fonction rรฉnale, mais pas en situation dโurgence elle ne reflรจte pas, tout comme la clairance de la crรฉatinine, une altรฉration rapide de la fonction rรฉnale .En effet, la crรฉatininรฉmie devient un bon marqueur de lโinsuffisance rรฉnale seulement aprรจs une dรฉgradation de plus de 50 % de la fonction rรฉnale et ceci seulement aprรจs quโun รฉtat stable soit atteint, ce qui prend un certain temps aprรจs une situation aiguรซ .Malgrรฉ son coรปt faible, la crรฉatininรฉmie est un marqueur peu sensible pour dรฉtecter une IRA prรฉcoce chez un patient ayant une fonction rรฉnale basale normale [64] .
Au cours de ces 25 derniรจres annรฉes plusieurs marqueurs non invasifs ont รฉtรฉ mis au point dans le but de dรฉtecter des atteintes fonctionnelles ou structurelles rรฉnales ร un stade prรฉcoce รฉventuellement rรฉversible. Les marqueurs rรฉnaux sont gรฉnรฉralement classรฉs selon le siรจge de la lรฉsion sur le nรฉphron, au niveau glomรฉrulaire ou tubulaire [65].
Lโutilisation de biomarqueurs prรฉcoces dans le diagnostic de lโinsuffisance rรฉnale a comme corollaire la mise en route prรฉcoce dโun traitement. Ces biomarqueurs pourraient en outre permettre de diffรฉrencier les diverses modalitรฉs dโinsuffisance rรฉnale et de mettre en route des traitements adaptรฉs .Les bรฉnรฉfices de ces biomarqueurs ne peuvent รชtre sous-estimรฉs car on sait que la mortalitรฉ due ร lโinsuffisance rรฉnale est supรฉrieure ร celle de la pathologie sous-jacente [64].
Marqueurs dโeffet au niveau glomรฉrulaire
Protรฉines de haut poids molรฉculaire
Le glomรฉrule a pour principale fonction l’ultrafiltration du plasma ร travers les parois des capillaires, qui conduit ร la formation de l’urine primitive. La prรฉsence de protรฉines de haut poids molรฉculaire (PM โฅ 69 000 Da) dans les urines tรฉmoigne d’une altรฉration du filtre glomรฉrulaire quel qu’en soit le mรฉcanisme. Les protรฉines les plus frรฉquemment dosรฉes dans l’urine sont lโalbumine, la transferrine et l’IgG [65].Seule la premiรจre sera ici briรจvement dรฉcrite.
๏ Albumine
Protรฉine majeure du compartiment circulatoire de lโorganisme, reprรฉsente 55 ร 60 % des protรฉines plasmatiques totales (soit 40 ร 45 g/L). Codรฉe par un gรจne de 17 kb situรฉ sur le chromosome 4, elle est synthรฉtisรฉe dans le foie .Lโalbumine joue un rรดle fondamental dans le maintien de lโhomรฉostasie de lโorganisme en assurant 80 % de la pression oncotique intravasculaire [66-67].Cโest une protรฉine plasmatique, anionique, pesant 65 kDa [68-69], qui transporte diverses substances dans la circulation, notamment les acides gras, la bilirubine, les ions, les mรฉdicaments ainsi que plusieurs vitamines [69-70]. Quand le processus de rรฉabsorption est efficace, lโurine humaine contient normalement de trรจs faibles quantitรฉs dโalbumine et de protรฉines. Lโalbuminurie est utilisรฉe comme un indicateur de lรฉsions glomรฉrulaires qui dรฉpendant ร la fois de la filtration glomรฉrulaire et de la rรฉabsorption tubulaire proximale [69].
Le terme de microalbuminurie est apparu pour la premiรจre fois en 1982. La microalbuminurie dรฉsigne une excrรฉtion urinaire dโalbumine en quantitรฉ trรจs faible, intermรฉdiaire entre les valeurs physiologiques et les protรฉinuries franches, dรฉtectables par les bandelettes rรฉactives classiques. La microalbuminurie est un marqueur de nรฉphropathie dรฉbutante ร un stade prรฉcoce, elle tรฉmoigne dโune atteinte glomรฉrulaire [71].La microalbumine est dรฉfinie comme une excrรฉtion urinaire dโalbumine, de 30 mg/24h ou 20 ร 200 ยตg/min ou 30 mg/g crรฉatinine [71-72-73].
Tableau 02 Valeurs d’albumine urinaire [73]
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Table des matiรจres
INTRODUCTION -PROBLรMATIQUE
PREMIรRE PARTIE REVUE DE LA LITTรRATURE
I- LES BIOMARQUEURS
1-DรFINITION
2 IMPORTANCE
3- CARACTรRISTIQUES
4- CLASSIFICATION
4-1 Biomarqueurs dโรฉxposition
4-2 Biomarqueur dโรฉffet
4-3 Biomarqueur de susceptibilitรฉ
II- LES BIOMARQUEURS PULMONAIRES
1- RAPPELS SUR LA FONCTION PULMONAIRE Erreur ! Signet non dรฉfini.
2 LA PROTรINE DE LA CELLULE DE CLARA (CC 16)
3 -La SP-D
III- LES BIOMARQUEURS RรNAUX
1 -MARQUEURS DโEFFET AU NIVEAU GLOMรRULAIRE
2- MARQUEURS DโEFFET AU NIVEAU TUBULAIRE
IV) LA SILICE
1- DรFINITION
2- LES DIFFรRENTES FORMES DE SILICE
3-LES PROPRIรTรS PHYSICO- CHIMIQUES 22
4- LES SOURCES DโEXPOSITION
5-PARAMรTRES TOXICOLOGIQUES
5-1 Toxico-dynamique Mรฉcanisme d’action
5-2 Toxico-cinรฉtique
6-TOXICITร
6- 1 Toxicitรฉ aigue
6- 2 Toxicitรฉ chronique
6- 3 Effets systรฉmiques
7- VALEURS LIMITES DโEXPOSITION PROFESSIONNELLE
V) SILICE & NรPHROPATHIE
1- RAPPELS SUR LA FONCTION RรNALE
2- DรFINITION
3- REIN, SILICE, NรPHROTOXICITร ET SILICOSE
DEUXIรME PARTIE รTUDE PRATIQUE
I- CONTEXTE ET OBJECTIFS
1- Contexte
2- Objectifs
II-TYPE DE LโรTUDE
III- POPULATION
1- CRITรRES DโINCLUSION
2- CRITรRES DโEXCLUSION
IV โ MรTHODOLOGIE
1- ENQUETE INITIALE
2- ENQUETE รPIDEMIOLOGIQUE
3- EXPLORATION MรDICALE
4-INVESTIGATION TOXICOLOGIQUE ET BIOLOGIQUE
4-1 Les prรฉlรจvements
4-2 Dosage des biomarqueurs pulmonaires
4-3 Dosage des paramรจtres dans le sputum
4-4 Dosage des biomarqueurs rรฉnaux
VI- รTUDE STATISTIQUE
1-ANALYSE UNI-VARIรE
2-ANALYSE BI-VARIรE
TROISIรME PARTIE RรSULTATS ET DISCUSSION
RรSULTATS
I- SITUATION GรOGRAPHIQUE
II-DESCRIPTION DE LA MINE DโEL ABED 47 III-DESCRIPTION DE LA CARRIรRE DE TADJERTILA 47 IV- DESCRIPTION DES PROCEDรS DE TRAVAIL 48 V-COMPOSITION DE LA ROCHE 50 VI- DECRIPTION DES SOURC
VII-DESCRIPTION DE LA SOCIETร COGELBA 54 VIII- รTUDE COMPARATIVE ENTRE LES EXPOSรS ET LES NON EXPOSรS
1-CARACTEรRISTIQUES GรNรRALES
2-RรPARTITION DE LA POPULATION EXPOรSEE PAR POSTE DE TRAVAIL
3- รTUDE DE LA FONCTION RESPIRATOIRE
3-1 Les valeurs spiromรฉtriques en fonction de lโexposition
3-2 Reprรฉsentation graphique des paramรจtres ventilatoire selon lโexposition
3-3 Les diffรฉrents syndromes
4-EXPECTORATIONS INDUITES 57 4-1 รtude cytologique
4-2 Paramรจtres biologiques dans les expectorations
5- LES PNEUMOPROTรINES SรRIQUES
5-1 รtude de la variation des biomarqueurs pulmonaires en fonction du statut tabagique
5-2 รtude de lโeffet de lโanciennetรฉ sur les biomarqueurs pulmonaire
6-EXPLORATION DE LA FONCTION RรNALE
6-1 Les biomarqueurs rรฉnaux
6-2 รtude de la variation des biomarqueurs rรฉnaux en fonction du statut tabagique
6-3 รtude de lโeffet de lโanciennetรฉ sur les biomarqueurs rรฉnaux
7-CROSS CORRรLATION ENTRE LES VARIABLES MESURรES
IX-รTUDE COMPARATIVE ENTRE LES SILICOTIQUES ET LES NON SILICOTIQUES
1-CARACTรRISTIQUES GรNรRALES DE LA POPULATION
2-RรPARTITION DES SILICOTIQUES EN FONCTION DU STADE DE SILICOSE
3-EXPLORATION DE LA FONCTION PULMONAIRE
3-1Caractรฉristiques de la fonction pulmonaire
3-2Reprรฉsentation graphique des paramรจtres ventilatoires selon lโexposition
3-3 Les diffรฉrents syndromes
4-LES EXPECTORATIONS
4-1 รtude cytologique
4-2 Paramรจtres biologiques dans les expectorations
5-LES PNEUMOPROTรINES SรRIQUES
4-1 รtude de la variation des biomarqueurs pulmonaires en fonction du statut tabagique
4-2 รtude de la variation des bimarqueurs pulmonaires en fonction du stade de silicose
6-EXPLORATION DE LA FONCTION RรNALE
5- 1 รtude de la variation des biomarqueurs rรฉnaux en fonction du statut tabagique
5-2 รtude des biomarqueurs rรฉnaux en fonction des diffรฉrents stades de silicose
6-CROSS CORRรLATION ENTRE LES VARIABLES MESURรES
DISCUSSIONย
CONCLUSION ET PERSPECTIVESย
CONCLUSION GรNรRALE
ANNEXE
RรFรRENCES
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