LES BETALACTATAMINES

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Physiopathologie

L’endocardite infectieuse est une inflammation de l’endocarde, principalement des valves généralement en lien avec la greffe cardiaque d’un microorganisme. Les valves du cœur gauche sont plus souvent touchées que les valves du cœur droit. L’endocarde sain est relativement résistant aux infections. Ainsi l’EI survient préférentiellement sur cœur pathologique. (22)
Les cardiopathies congénitales sont à l’origine de turbulences du flux sanguin provoquant des microtraumatismes endothéliaux. Les valvulopathies dégénératives, détectées chez 50 % des patients de plus de 60 ans, génèrent des lésions endothéliales (19). La pose de prothèse valvulaire, d’électrodes ou cathéters intracardiaques sont également des facteurs à l’origine de telles lésions.
Les lésions endothéliales exposent la matrice extracellulaire sous-jacente, engendrent la production de facteur tissulaire et une inflammation locale sous l’influence de cytokines pro-inflammatoires notamment de l’interleukine 1 (IL1). Ce phénomène favorise la formation de fibrines et contribue à l’agrégation plaquettaire. Ce thrombus fibrino-plaquettaire est appelé végétation et constitue la principale lésion de l’endocardite infectieuse. C’est au sein de ce thrombus qu’adhèrent et se développent les microorganismes responsables de l’EI (18).
La principale complication de ces thrombi septiques est l’embolie par fragmentation ou migration complète de ces végétations. La première localisation est cérébrale, à l’origine notamment d’abcès cérébraux, d’accidents ischémiques et d’anévrysmes mycotiques (6).
Des localisations articulaires, spléniques, rénales sont également souvent décrites. Un continuum existe entre la taille de la végétation et le risque embolique (24). L’évolution de ces lésions peut également engendrer des destructions valvulaires, perforations, désinsertions de prothèses valvulaires ou abcès intracardiaques (25-27). Certains facteurs microbiologiques jouent un rôle essentiel. En effet, les microorganismes fréquemment isolés au cours de cette infection sont généralement dotés de facteurs de virulence. Parmi eux, les adhésines appartenant à la famille des MSCRAMM (microbial surface componets recognizing adhesive matrix molecules). Il s’agit de protéines présentes à la surface des CGP, permettant la fixation à certaines macromolécules des cellules hôtes, dont la fibronectine, le protéoglycane, les glycoprotéines, l’acides hyaluroniques, les élastines font partie.
En prenant l’exemple du Staphylococcus spp, on décrit :
– la protéine A permettant la liaison au facteur de Von Willebrand sur les endothéliums lésés et la liaison au fragment Fc des IgG inhibant ainsi son opsonisation et sa phagocytose (20) ;
– la fibronectine binding protein dont les rôles principaux sont l’adhésion aux cellules endothéliales, aux plaquettes et aux biomatériaux (20) ;
– la protéine de liaison au fibrinogène permettant l’agrégation des bactéries et jouant également un rôle dans l’adhérence aux tissus et biomatériaux (21).
De plus, Staphylococcus spp est doté d’une capsule, réseau de polysaccharides, lui permettant de résister à la phagocytose. Enfin, l’un de ses facteurs de virulence majeur est sa capacité à produire du biofilm. Il s’agit d’un exopolysaccharide engluant les bactéries, permettant non seulement l’adhésion aux tissus mais aussi d’échapper au système immunitaire et à l’action des antibiotiques (28).
Ainsi, du fait d’un fort inoculum bactérien et de la présence de biofilm, la végétation constitue un site difficile d’accès au système immunitaire, mais également à une antibiothérapie.

Diagnostic

L’endocardite infectieuse constitue un réel défi diagnostique, notamment du fait de la variété des symptômes souvent associés aux localisations emboliques.
Le tableau typique associe un syndrome infectiologique avec des signes cardiaques – souffle de novo, modification d’un souffle cardiaque préexistant – parfois des signes extracardiaques – emboles périphériques, manifestations immunologiques – à une bactériémie ou fongémie le plus souvent soutenue et des signes échographiques avec la mise en évidence de lésions telles que les végétations, abcès, fuites valvulaires.
Dans la cohorte prospective EURO-ENDO, la fièvre s’observait chez 80% des patients. Des signes d’insuffisance cardiaque étaient présents dans 27 % des cas. Jusqu’à 25 % des patients présentaient une complication embolique au moment du diagnostic (14).
La variabilité de la présentation clinique et la nécessité de poser un diagnostic précis ont amené Durack et ses collègues en 1994 à proposer une stratégie diagnostic permettant de catégoriser les patients en EI certaine, possible et les cas où le diagnostic d’EI n’est pas retenu. Il s’agit des critères de Duke (29). Le diagnostic d’EI repose alors sur la présence de critères majeurs et de critères mineurs. Deux critères majeurs sont pris en compte : un critère microbiologique avec l’identification sur au moins deux hémocultures consécutives d’un microorganisme typique d’EI tel que les Streptocoques oraux, Streptococcus gallolyticus, le groupe de bactérie à croissance lente et les bactériémies communautaires à Staphylococcus aureus et Enterococcus spp. Le second critère majeur est un critère échographique avec la mise en évidence de lésions caractéristiques. Six critères mineurs, moins spécifiques, sont proposés : un terrain prédisposant, de la fièvre > 38°, la présence de signes vasculaires (notamment les anévrismes mycotiques, les taches de Janeway), de signes immunologiques (notamment les nodules d’Osler, les taches de Roth), des critères microbiologiques et échographiques lorsque les conditions des critères majeurs ne sont pas remplies. L’ensemble de ces critères ont par la suite été validés par différentes études confirmant leurs importantes sensibilité et spécificité (30,31).
En 2000, les critères de Duke ont été actualisés. Le critère majeur microbiologique prend désormais en compte tous types de bactériémies à Staphylococcus aureus qu’elles soient communautaires ou nosocomiales (32, 33). La sérologie à Coxiella burnetii fait son apparition dans les critères majeurs (34). Le critère mineur échographique définit comme
« une image échographique compatible avec un diagnostic d’endocardite infectieuse mais ne répondant pas au critère majeur » disparait, ne laissant que 5 critères mineurs. En effet, sur une analyse post hoc ce critère n’était utilisé que dans très peu de cas (5%) et jamais appliqué en cas d’ETO.
Ainsi, à l’aide de ces critères de Duke modifiés, une endocardite infectieuse est dite certaine si un patient présente deux critères majeurs ou 1 critère majeur et 3 critères mineurs ou 5 critères mineurs. Une endocardite infectieuse est définie comme possible si un patient présente un critère majeur et un mineur ou trois critères mineurs.
Dans les études épidémiologiques, cette classification a une sensibilité globale de 80% lorsque les critères sont évalués sur des patients en fin de traitement (35). Cependant, ces critères de Duke modifiés montrent une plus faible précision pour les diagnostics d’EI précoces ou lorsqu’il s’agit d’EI sur prothèse ou matériel intracardiaque, l’ETT étant non contributive jusqu’à 30% des cas (36, 37). Le diagnostic d’endocardite infectieuse est souvent suspecté devant une bactériémie isolée chez des patients à haut risque et notamment en cas de bactériémies à cocci gram positif. Dans ces situations, les cliniciens peuvent s’aider d’outils afin d’estimer la probabilité d’EI et d’évaluer la nécessité d’une imagerie cardiaque complémentaire. Il s’agit des scores VIRSTA et PREDICT pour les bactériémies à Staphylococcus aureus que nous détaillerons ensuite (46, 47). Le score HANDOC et le score DENOVA existent pour les bactériémies à Streptococcus spp (non β-hémolytiques) et Enterococcus spp respectivement (48, 49). L’un des intérêts majeurs de ces scores est d’identifier les patients peu à risque d’EI afin de limiter le recours à l’échographie cardiaque. Les paramètres les plus influents pour exclure une pathologie sont la VPN et le rapport de vraisemblance négatif (RV (-) = probabilité d’avoir un test négatif chez un malade / probabilité d’avoir un test négatif chez un non malade). Ces scores visent également à identifier les patients avec un risque assez élevé d’EI justifiant la réalisation systématique d’une imagerie cardiaque, de préférence une ETO, les paramètres influant le plus étant la VPP et le RV (+) (=probabilité d’avoir le test positif quand on est malade/ probabilité d’avoir le test positif quand on est indemne de la maladie).
En prenant l’exemple du VIRSTA (46), ce score fut établi à l’aide d’une cohorte de 2008 patients avec un diagnostic de bactériémie à Staphylococcus aureus. Dans cette étude un seuil ≤ 2 était associé à une VPN de 98,8% et le RV (-) de 0,2. Pour ces patients, la probabilité d’EI était de 1,1%. De plus, pour les patients présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus avec un score VIRSTA > 5, la VPP était de 44,6 % et le RV (+) de mise en place d’un staff endocardite (40). D’autres exemples existent dans la littérature (41).
Les hémocultures constituent un examen fondamental pour le diagnostic d’endocardite infectieuse. La quantité de sang prélevée dans les flacons conditionne l’identification de l’agent pathogène en cause. Les recommandations européennes et américaines préconisent de prélever au moins trois paires d’hémocultures, sur trois prélèvements distincts à un intervalle d’au moins une heure entre la première et la dernière paire d’hémocultures.
L’ETT est également un examen primordial et permet de mettre en évidence des lésions typiques d’endocardite infectieuse comme les végétations, abcès, perforation valvulaire ou aggravation d’une fuite valvulaire existante, désinsertion de prothèse valvulaire. L’ETT est généralement l‘examen réalisé en première intention car plus facile d’accès, non invasif. L’ETO doit être réalisée en cas d’ETT non contributive chez des patients suspects d’endocardite infectieuse ou en cas d’ETT en faveur d’une endocardite infectieuse pour mieux caractériser les lésions d’endocardite. Une première ETT négative ne doit pas remettre en question le diagnostic en cas de suspicion d’EI, une nouvelle imagerie doit être réalisée entre 5 et 7 jours de la première, voire plus tôt pour des EI dont la bactérie identifiée est agressive comme le Staphylococcus aureus (45). La sensibilité de l’ETT pour visualiser une végétation varie selon le caractère natif ou prothétique de la valve, 70% et 50% respectivement. La sensibilité de l’ETO est de 96% pour les valves natives et 92% pour les prothétiques (43, 44).
La recherche d’emboles extracardiaques est essentielle. Aussi, un examen clinique rigoureux s’impose lorsque le diagnostic d’endocardite infectieuse est évoqué. Bien que certaines études suggèrent que l’imagerie cérébrale soit indispensable (51, 52), il n’existe aucune preuve concernant l’utilité d’un TDM thoraco-abdomino-pelvien systématique notamment en cas d’absence de symptôme clinico-biologique évocateur de lésions secondaires (42).

Prise en charge

L’objectif du traitement de l’endocardite infectieuse consiste en l’éradication du microorganisme à l’origine de l’infection et en la stérilisation du site infectieux par une antibiothérapie.
La particularité de l’endocardite infectieuse avec son site infectieux difficile d’accès, l’inoculum bactérien important, des bactéries en dormance et la présence de biofilm justifient la durée d’antibiothérapie prolongée, l’utilisation d’ATB bactéricides, en intraveineux au moins initialement et à fortes posologies.
Les sociétés européennes et américaines de prise en charge de l’endocardite infectieuse ont toutes deux mis à jour leurs recommandations en 2015 (53,54). Les bêtalactamines constituent la classe d’antibiotiques utilisées en première intention pour la prise en charge de l’EI en dehors des EI à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline, à Enterococcus spp résistant aux bêtalactamines et aux microorganismes intracellulaires. Dans la cohorte européenne des endocardites infectieuses, EURO-ENDO (14), sur les 2461 épisodes d’EI documentées, 7,2% des EI sont dues à un SARM, 6,1% à un SERM, et 0,8% à Coxiella burnetii. Pour le traitement probabiliste de l’EI sur valve native ou prothétique, les sociétés savantes recommandent l’association d’amoxicilline, d’un anti-staphylocoque tel que la cloxacilline ou l’oxacilline et de gentamicine. L’adaptation des antibiotiques se fait dans un second temps après identification du microorganisme en cause. Nous détaillerons ici, les recommandations de traitement par bêtalactamine de l’endocardite infectieuse. Nous n’aborderons donc pas la question des EI à Staphylocoque méticilline résistant, Entérocoque résistant aux bêtalactamines et les EI à bactéries intracellulaires. Les généralités qui suivent dans le reste du manuscrit ne concernent pas ces situations.
Les recommandations européennes et américaines placent les pénicillines anti-staphylococciques telles que l’oxacilline et la cloxacilline en première intention dans le traitement de l’endocardite infectieuse à SASM. La posologie préconisée est de 12g/j IV en 4 à 6 injections (53, 54). La céfazoline, céphalosporine de 1ère génération, est une alternative en cas d’allergie aux pénicillines – à l’exception d’une réaction anaphylactique
– dans le traitement de l’endocardite infectieuse à SASM à la dose de 6 g/j en 3 injections (53-56). En France, la posologie recommandée varie de 80 à 100 mg/kg/j en 3 injections ou IVSE avec dose de charge (57).
Dans le cas des endocardites infectieuses à Streptococcus spp et Enterococcus faecalis, l’amoxicilline constitue le traitement de première intention (53, 54). Les recommandations européennes et françaises préconisent une posologie allant de 100 à 200 mg/kg/j en 4 à 6 injections pour l’EI à Streptococcus spp La posologie recommandée varie en fonction de l’espèce bactérienne, de la CMI mesurée à l’amoxicilline, de la nature de la valve et du poids du patients (53). Pour l’EI à Enterococcus faecalis la posologie recommandée est de 200 mg/kg/j.
Les recommandations américaines de prise en charge de l’EI à Streptococcus spp indiquent une dose variant de 12 à 24 UI/j en 4 à 6 injections. Les facteurs faisant varier cette posologie sont la nature de la valve et la CMI à l’amoxicilline de la bactérie en cause. Pour l’EI à Enterococcus faecalis, la posologie préconisée est une dose fixe de 12g/j d’amoxicilline (2g toutes les 4h IV).
Ces recommandations portent sur les patients dont la fonction rénale est normale. Pour chacun de ces antibiotiques, une adaptation posologique en cas de modification de la fonction rénale est conseillée par l’ESC et la SPILF, mais sans en préciser les modalités (53, 57). Dans ses recommandations, l’AHA ne fait en revanche aucune mention de la nécessité d’adapter ces antibiotiques à la fonction rénale.
L’antibiothérapie pour une EI sur valve prothétique dure au minimum 6 semaines, pour une EI sur valve native, la durée varie de 4 à 6 semaines en fonction de différents facteurs, notamment le type de microorganisme.
Un traitement chirurgical peut être indiqué pour certains tableaux cliniques notamment en cas d’insuffisance cardiaque réfractaire, de végétation de grande taille pour prévenir le risque embolique, d’infection non maitrisée, de valvulopathie sévère, le retrait d’un matériel infecté ou encore le drainage d’abcès. 50 % des patients sont opérés dans les 10 premiers jours (53).

LES BETALACTAMINES

Historique

C’est en septembre 1928 que le Dr Alexander Fleming (1881-1955), biologiste à St Mary’s Hospital à Londres, découvre la pénicilline. Alors qu’il travaille sur le lyzozyme des Staphylococcus spp, il constate à son retour de vacances l’envahissement de ses boîtes de Petri par des colonies filamenteuses : Penicillium notatum. Ce champignon appartenait à son voisin de paillasse, le Dr Charles J. Latouche, un mycologue irlandais, qui travaille sur cette moisissure à l’origine de réaction allergique chez les asthmatiques (58).
Alexander Fleming observe une zone d’inhibition circulaire autour des colonies de moisissures où le Staphylococcus n’a pas pu pousser. Il émet l’hypothèse que le champignon sécrète une substance responsable de cette inhibition de croissance bactérienne et lui donne le nom de « Pénicilline ». Il poursuit ses travaux et constate les mêmes inhibitions avec d’autres bactéries.
C’est seulement quelques années plus tard que l’importance de cette découverte sera comprise. Deux chercheurs d’Oxford, Sir Howard Walter Florey et Ernst Boris Chain, reprennent les travaux de Fleming. Avec pour objectif une application en santé humaine, ils isolent et purifient cette pénicilline. Ils publient plusieurs travaux encourageant son utilisation en pratique clinique (59, 60). Ils contribuent ensuite à la production en grande quantité de cet antibiotique.
En 1945, Fleming, Walter Florey et Boris Chain sont récompensés pour leurs travaux et reçoivent tous les trois le prix Nobel de physiologie et de médecine.
Les bêtalactamines, toutes dérivées de la pénicilline, sont aujourd’hui une classe d’ATB majeure et parmi les plus consommées au monde (61).

Mécanisme d’action

C’est à la suite des travaux de Spratt en 1975 que l’on connait précisément le site d’action des bêtalactamines : les protéines liant les pénicillines (PLP).
Les bêtalactamines ciblent la paroi bactérienne et interfèrent avec les étapes finales de sa synthèse en inhibant de manière compétitive les principales enzymes permettant la construction des polymères de peptidoglycanes. Ces enzymes, regroupées sous le nom de PLP, sont majoritairement composées de glycosyltransférases, de transpeptidases et de carboxypeptidases. Elles permettent d’assurer la réticulation du peptidoglycane.
Par analogie structurale tridimensionnelle avec le dipeptide D-alanyl–D-alanine, constituant du peptidoglycane, les bêtalactamines forment une liaison covalente et irréversible avec les PLP et inhibent leur activité. Cette inhibition va se traduire par une inhibition de la synthèse du peptidoglycane et donc un arrêt de la croissance bactérienne. Ainsi, les bêtalactamines se comportent comme des substrats suicides.
Une part de l’effet bactéricide des bêtalactamines repose sur la mise en jeu d’autres groupes d’enzymes impliquées dans la dégradation du peptidoglycane. Ce sont des peptidases, des amidases, des glycosidases. A la suite de l’inhibition des PLP, le mécanisme déclenchant la mise en jeu de ces enzymes lytiques est encore sujet à caution (62, 63).

Définitions

Afin de comprendre la pharmacocinétique, la pharmacodynamie des bêtalactamines puis l’optimisation PK/PD des antibiotiques abordées dans le chapitre suivant, certaines définitions sont indispensables à connaitre :
La CMI, concentration minimale inhibitrice correspond à la concentration minimale d’antibiotique, mesurée en mg/L, permettant d’inhiber la croissance bactérienne visible dans des conditions de cultures standardisées (18-24h de culture à 37° avec un inoculum standard). Il s’agit donc d’une mesure in vitro. Cette valeur détermine l’activité bactériostatique d’un antibiotique. Différentes techniques sont utilisées au laboratoire de microbiologie pour la mesurer : la méthode directe de dilution en milieu solide (bandelette E test) ou liquide, la méthode de diffusion (diamètre autour d’un disque d’ATB) ou la mesure automatisée (ex : VITEK). Il s’agit de la mesure de référence pour déterminer les paramètres pharmacodynamiques d’un antibiotique (65).
La CMB, concentration minimale bactéricide, correspond à la concentration minimale d’antibiotique, mesurée en mg/L, ne laissant survivre que 0,01 % ou moins de l’inoculum bactérien d’origine dans des conditions standards de culture. La CMB définit l’activité bactéricide d’un antibiotique (65).
La CPM, la concentration préventive de l’apparition des mutations (65). Dans toute population bactérienne suffisamment abondante, il existe spontanément des mutants naturellement résistants à un antibiotique donné. Cette sous-population possède sa propre CMI à cet antibiotique, plus élevée que la CMI de la population principale. Ainsi, ces mutants peuvent être sélectionnés en cas d’exposition à l’antibiotique à une concentration supérieure à la CMI de la population principale mais inférieure à la CMI de la sous-population. Seule une concentration supérieure à la CMI de la sous-population permet d’éviter la sélection de mutants (65).
L’effet post-antibiotique (EPA) est défini comme une rémanence de l’effet bactéricide de l’antibiotique même lorsque celui-ci n’est plus présent dans le milieu de contact de la bactérie. L’existence de cet effet a été démontrée aussi bien in vitro que in vivo. In vitro, l’EPA, correspond à l’intervalle de temps nécessaire aux bactéries pour recroître d’un log après le retrait de l’ATB (par dilution ou destruction) comparativement à une population bactérienne identique au départ sans antibiotique. In vivo, l’EPA est dépendant des leucocytes. La phagocytose et la bactéricidie intracellulaire sont améliorées pendant l’EPA. Ce phénomène se nomme PALE : post antibiotic leucocyte effect (65).
La valeur brute de la CMI d’un couple bactérie/antibiotique n’a de valeur pour le clinicien que si elle permet de classer la souche en sensible, intermédiaire ou résistant. La comparaison à des références dites concentrations critiques permet de catégoriser la souche. Si la CMI du couple bactérie/antibiotique est inférieure à la concentration critique inférieure la souche est dite sensible. Si la CMI est supérieure à la concentration critique supérieure la souche est dite résistante. Entre les deux, elle est intermédiaire.
Il existe deux types de concentrations critiques :
– Les concentrations critiques épidémiologiques : l’ECOFF ou Europe Epidemiological Cut OFF. Il s’agit d’une concentration constante d’un antibiotique, établie suite à la mesure de la fréquence et de la distribution des CMI des souches d’une même bactérie de phénotype sauvage. Ces données sont fournies par différents laboratoires qui acceptent de les confier à l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Ainsi, cette valeur sépare les souches bactériennes de phénotypes sauvages des souches bactériennes avec un mécanisme de résistance phénotypiquement exprimé. Il s’agit de la CMI la plus élevée incluant 95% des souches d’une même espèce bactérienne de phénotype sauvage. Cette approche épidémiologique est un outil pour détecter précocement des mécanismes de résistance. De plus, utiliser l’ECOFF comme cible de CMI permet d’extrapoler certains résultats d’étude PK/PD à un plus grand nombre de souches. Par exemple, la figure ci-dessous, évalue l’ECOFF de la céfazoline pour Staphylococcus aureus, ECOFF est à 2 mg/L. Cette valeur a été déterminée sur plus de 19 000 souches. Ces données sont fournies sur le site de l’EUCAST (66)

Table des matières

I. L’ENDOCARDITE INFECTIEUSE
A. Historique
B. Epidémiologie
C. Physiopathologie
D. Diagnostic
E. Prise en charge
II. LES BETALACTATAMINES
A. Historique
B. Mécanisme d’action
C. Définitions
D. Pharmacocinétique des bêtalactamines
E. Pharmacodynamie des bêtalactamines
III. L’OPTIMISATION DE L’UTILISATION DES BETALACTAMINES
A. La PK/PD des bêtalactamines : des données in vitro aux essais cliniques
B. Suivi thérapeutique pharmacologique
C. Spécificité PK/PD dans l’endocardite infectieuse
IV. LES NOMOGRAMMES
A. Rationnel
B. Développement des nomogrammes
C. Nomogramme d’amoxicilline
D. Nomogramme de céfazoline
E. Nomogramme de cloxacilline
V. ETUDE DE L’INTERET DE NOMOGRAMMES D’ADAPTATION POSOLOGIQUE A PRIORI POUR L’AMOXICILLINE, LA CEFAZOLINE ET LA CLOXACILLINE DANS LE TRAITEMENT DES BACTERIEMIES A COCCI GRAM POSITIF TRAITEES A DOSE VISANT A TRAITER UNE ENDOCARDITE INFECTIEUSE : ETUDE NOMOBA
A. Cheminement
B. Résumé étude NOMOBA
C. Protocole étude NOMOBA
D. Calendrier
E. Statistiques de la cohorte historique
F. Résultats préliminaires issus de la cohorte historique
G. Discussion
H. Conclusion
REFERENCES
ANNEXES

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