Les bases biologiques de l’hormonotherapie

Le cancer du sein reste la première cause de mortalité par cancer chez la femme dans le monde . En Afrique, il vient en deuxième place après le cancer du col de l’utérus (67). La thérapeutique anticancéreuse basée sur l’amélioration de la survie et de la qualité de vie des malades est inscrite dans une stratégie multidisciplinaire incluant le traitement locorégional, la chimiothérapie et l’hormonothérapie. L’hormonothérapie antitumorale est basée sur le principe de l’hormonodépendance de certaines tumeurs dont le cancer du sein. Elle a un effet inhibiteur sur la prolifération tumorale induite par les hormones .Elle regroupe des moyens thérapeutiques très différents, puisqu’on y retrouve : la chirurgie ; la radiothérapie ; le traitement médicamenteux. Ces moyens ont tous cependant le même but : agir sur la cellule hormonodépendante. L’intérêt majeur de cette méthode réside dans le fait qu’elle joue un rôle complémentaire efficace dans le traitement des cancers hormonodépendants. En effet, un pourcentage important de patientes porteuses de ce cancer présente déjà une dissémination micrométastatique au moment où le diagnostic initial est posé, ce qui explique, que le traitement locorégional à lui seul soit insuffisant et qu’un traitement adjuvant soit toujours nécessaire. D’autre part l’hormonothérapie n’altère pas l’état général et reste tout à fait compatible avec la radiothérapie et/ou la chimiothérapie. Aucun accident hématologique n’est à craindre du seul fait de l’hormonothérapie (72). De plus on peut préférer l’hormonothérapie à la chimiothérapie en particulier chez les femmes ménopausées, dans la mesure où cette dernière est souvent mal tolérée physiquement et psychologiquement, et que le bénéfice qu’elle apporte en matière d’intervalle libre sans récidive ou de survie doit être comparer aux inconvénients de la méthode (65). i Actuellement, le dosage des récepteurs hormonaux aux oestrogènes et à la progestérone au niveau des tumeurs mammaires permet de prévoir quelles seront les malades qui ont le plus de chance de répondre à une hormonothérapie. Il a été constaté que 30% environ des patientes ne possèdent pas de récepteurs hormonaux et que sur les 70% restantes, 40% environ sont susceptibles de répondre à une hormonothérapie (65). L’hormono dépendance d’une tumeur représente un critère de moins mauvais pronostic que l’hormono-indépendance, et que les taux de survie à long terme sans récidive ou sans apparition de métastases sont très significativement améliorés dans le groupe des patientes hormono-dépendantes. En outre le traitement par un anticestrogène par exemple comporte l’avantage d’avoir un effet protecteur vis à vis du sein controlatéral; car près de 17% des patientes ayant présentées un cancer du sein d’un côté seront atteintes par un autre processus cancérologique mammaire du côté opposé. Comme toute thérapeutique anticancéreuse l’hormonothérapie présente quelques inconvénients. En effet, la plus part des méthodes chirurgicales suppressives (hypophysectomie, surrénalectomie, ovariectomie) sont abandonnées ou de moins en moins utilisées du fait du traumatisme psychologique qu’elles provoquent, des effets secondaires lourds de conséquences qu’elles engendrent, et de la mortalité opératoire relativement élevée de ces méthodes.

HISTORIQUE

L’hormonothérapie du cancer du sein a plus de cent ans aujourd’hui, puisque la première castration réalisée dans le cadre de ce traitement date de 1896. En effet, George BEATSON (8) rapportait avoir obtenu une réduction de la taille de cancers du sein évolués chez trois jeunes femmes après ovariectomie. A partir de ce moment, de nombreuses investigations ont été entreprises pour mieux comprendre cette relation hormone-cancer. Déjà, à partir de 1919, LOEB et collaborateurs (in 61) avaient établi après leurs travaux, que chez les souris :
– la survenue de cancer mammaire n’était observée que chez les femelles ;
– l’incidence variait selon les lignées familiales (ou selon les souches) ;
– l’incidence était pratiquement stable à l’intérieur de chaque souche l’incidence était plus élevée et la moyenne d’âge plus faible en cas de tumeur mammaire chez les souris ayant déjà eu une portée que chez celles n’ayant pas mis bas.

Ils établirent également qu’une ovariectomie à l’âge de trois mois avait considérablement réduit l’incidence des tumeurs mammaires dans une population de souris à forte incidence et n’ayant pas eu de portée. Quelques années plus tard, MURRAY (in 61) confirme les observations de LOEB en démontrant que des tumeurs mammaires ont été obtenues chez des souris mâles castrées ayant subies une greffe subcutanée d’ovaires.

TAYLOR (83) a été l’un des premiers à suggérer vers 1930 que l’induction d’une ménopause par la radiothérapie était susceptible d’améliorer les résultats du traitement local du cancer du sein chez la femme jeune. Une autre étape importante fut l’isolement des hormones stéroïdes. En 1932, les hormones stéroïdes de synthèse étaient déjà disponibles. LACASSAGNE (1932-1939) fut le premier auteur à rapporter la survenue de cancer de la mamelle chez la souris sous estrogénothérapie à forte dose (65). Les recherches sur le rôle que peuvent jouer les hormones stéroïdes dans le cancer du sein se sont multipliées, et il est ressorti l’idée selon laquelle les oestrogènes étaient cancérigènes si elles sont administrées à des doses élevées. Entre 1939 et 1942 (in 61), plusieurs explorations cliniques ont montré les effets bénéfiques de l’ovariectomie et des androgènes dans le cancer avancé du sein chez la femme, et de l’orchidectomie dans le cancer de sein chez l’homme (FARROW et ADAIR ; LOESER 1941). En 1944, HADDOW, WATKINSON et PATERSON ont rapporté que les oestrogènes de synthèse entraînaient un ralentissement significatif de l’évolution du cancer du sein, chose surprenante car les oestrogènes étaient jusque-là considérés comme des agents responsables du cancer du sein et théoriquement capable d’aggraver la maladie. En 1951, HUGGINS et BERGENSTAL (in 61) ont introduit la surrénalectomie dans le traitement du cancer avancé du sein et de la prostate, et déjà en 1955 l’hypophysectomie est devenue l’objet d’études en clinique expérimentale pour élucider les relations hormones et cancer chez l’homme. Mais ces gestes chirurgicaux, souvent lourds de conséquence, ont été rapidement concurrencés par l’hormonothérapie médicamenteuse basée sur l’administration des oestrogènes ou d’androgènes. L’oestrogénothérapie, bien que controversée, a permis aux cliniciens d’obtenir des taux de réponses intéressants malgré quelques résultats allant à l’inverse du but recherché (36). L’étape importante qui suit fut celle de la découverte des récepteurs hormonaux à partir de 1960. La notion de récepteurs stéroïdiens a été développée après les travaux de JENSEN et AL (38) qui ont montré que l’oestradiol marqué par le tritium et injecté dans un organisme se concentre sélectivement dans ces organes cibles. C’est en 1962 que des récepteurs aux oestrogènes et la progestérone ont été mis en évidence dans une culture de cellules mammaires cancéreuses. On a montré que les oestrogènes faisaient passer les cellules d’un état de quiescence (phase Go du cycle cellulaire) à un état actif de multiplication cellulaire (76, 50). Les recherches se sont poursuivies sur le mécanisme de la synthèse des hormones stéroïdes, sur leurs effets biologiques, leur régulation et leur mécanisme d’action et également sur les récepteurs hormonaux . Ces nouvelles découvertes ont permis l’utilisation d’une nouvelle hormonothérapie dite additive basée sur l’utilisation des progestatifs, des inhibiteurs de l’aromatisation, et plus récemment, des anti-oestrogènes et des analogues de GnRH. D’autres récepteurs ont été inventoriés au niveau des cellules tumorales, ce sont les récepteurs pour les androgènes, la prolactine, la vitamine D3 hydroxylée, les glucocorticoïdes. Ces découvertes orientent actuellement les recherches vers d’autres antitumoraux tels les antiprolactines (bromocriptine et somatostatine qui bloquent sa sécrétion anté-hypophysaire).

LES BASES BIOLOGIQUES DE L’HORMONOTHÉRAPIE

Il est parfaitement établi aujourd’hui que de nombreuses hormones stéroïdes (androgènes, progestérone, oestrogènes) et peptidiques sont impliquées dans la croissance des tumeurs mammaires. Ce rôle dans le processus carcinologique n’est pas encore parfaitement élucidé. Ce sont surtout les oestrogènes qui sont incriminées. Elles sont réputées avoir un rôle promoteur (non initiateur) dans la cancérogenèse mammaire (63), et un rôle de stimulation des mitoses, d’accroissement du volume tumoral et probablement dans l’extension métastatique. Ces hormones agissent par l’intermédiaire de leurs récepteurs qui également ont été mis en évidence au niveau des cellules tumorales . La suppression de l’action de ces hormones est donc la base du traitement hormonal. Cela a été possible grâce aux nombreuses connaissances sur les hormones stéroïdes impliquées (leur synthèse, leur action et mécanisme d’action) ; et les récepteurs auxquels elles se lient pour produire les effets biologiques.

LES ANDROGENES OU HORMONES MÂLES 

Nature des hormones mâles 

Ce sont des stéroïdes à 19 atomes de carbone. Ils dérivent de l’androstane. Ils sont caractérisés par un noyau cyclopentanophénantrène ; un premier noyau Δ4 et deux groupements méthyles en 18 et 19. Le chef de fil est la testostérone qui est synthétisée en quantité importante ; l’androstène dione et la déhydroépiandrostérone sont sécrétés en faible quantité.

Biosynthèse des androgènes 

Les androgènes sont synthétisés à plusieurs niveaux : testicules, corticosurrénale et ovaires.

La synthèse au niveau des testicules 

Rappel physiologique sur les glandes sexuelles mâles 

Les testicules assurent à partir de la puberté essentiellement la double fonction de sécrétion des androgènes et d’élaboration des spermatozoïdes. Ces fonctions s’exercent dans deux compartiments différents :

• les cellules de Leydig pour la synthèse des androgènes ;
• les tubes séminifères et les cellules péritubulaires pour la spermatogenèse.

Dans les testicules en activité, les cellules de Leydig sont hautement différenciées et spécialisées dans la synthèse et la sécrétion des androgènes. Elles présentent les ultrastructures caractéristiques des cellules stéroïdogènes : mitochondries à crêtes lamellaires ou tubulaires, gouttelettes lipidiques abondantes, système microtubulaire bien développé, noyau rond ou ovale contenant un ou deux nucléoles. Les cellules de Leydig contiennent tous les systèmes enzymatiques et cofacteurs nécessaires à la biosynthèse des hormones stéroïdes sexuelles à partir du cholestérol. Elles sont la source majeure de la testostérone circulante. Les besoins en cholestérol sont véhiculés dans le sang sous forme de « low density lipoprotein » (LDL), captés par un processus endocytotique. Les cellules de Leydig sont également capables d’effectuer la biosynthèse du cholestérol à partir de l’acétyl-coenzyme A grâce à l’hydroxyméthyl glutaryl CoA ; mais cette capacité reste cependant limitée.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
I. HISTORIQUE
II. LES BASES BIOLOGIQUES DE L’HORMONOTHERAPIE
A- LES ANDROGENES
1.NATURE DES HORMONES SEXUELLES MÂLES
2. BIOSYNTHESE DES ANDROGENES
2-1- Synthèse au niveau des testicules
2-1-1- Rappel physiologique sur les glandes sexuelles mâles
2-1-2- Biosynthèse des androgènes dans les cellules de Leydig
2-2-Biosynthèse des androgènes surrénaliens
2-3-Synthèse au niveau des ovaires
3- REGULATION DE LA SECRETION DES ANDROGENES
3-1- Contrôle par la LH hypophysaire
3-2- Contrôle de LH par la LHRH
3-3-Contrôle de LHRH
3-4- Contrôle de la corticosurrènale
4- ACTIONS PHYSIOLOGIQUES DES ANDROGENES
B-LES HORMONES SEXUELLES FEMELLES
1. NATURE DES HORMONES SEXUELLES FEMELLES
2. SYNTHESE DES HORMONES SEXUELLES FEMELLES
2-1-Lieux de synthèse
2-2- Biosynthèse de la progestérone
2-3- Biosynthèse des oestrogènes
3. REGULATION DE LA SECRETION DES HORMONES SEXUELLES FEMELLES
3-1- Régulation pendant la vie de reproduction
3-2- Régulation à partir de la ménopause
4. EFFETS BIOLOGIQUES DES HORMONES SEXUELLES FEMELLES
C-LES RECEPTEURS HORMONAUX ET CANCER DU SEIN
1. DEFINITION-STRUCTURE D’UN RECEPTEUR HORMONAL
1.1. Définition
1 -2- Structure des récepteurs hormonaux
1-3- Localisation intracellulaire des récepteurs hormonaux
2. MECANISME D’ACTION DES HORMONES STEROIDES
3. DOSAGE DES RECEPTEURS HORMONAUX DANS LES TISSUS CANCEREUX MAMMAIRES
3-1- Dosage des récepteurs d’esrtradiol
3-1-1- Le prélèvement
3-1-2- Techniques de dosage
3-1-3- Les résultats
3-2- Intérêt du dosage des récepteurs hormonaux
III . CLASSIFICATION CLINIQUE DES CANCERS DU SEIN
DEUXIEME PARTIE : HORMONOTHERAPIE DANS LE TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN
I- LES DIFFERENTES METHODES DE L’HORMONOTHERAPIE
A. LES METHODES CHIRURGICALES
1- LA CASTRATION OVARIENNE
2- L’HYPOPHYSECTOMIE
3- LA SURRÉNALECTOMIE BILATÉRALE
B — LA RADIOTHÉRAPIE
C —LES MOYENS CHIMIQUES
1. LA CASTRATION MÉDICALE PAR LES ANALOGUES DES LA LHRH
1-1 Mécanisme d’action
1.2 Les produits utilisés
1.3 Les effets secondaires
2. LES ANTI-AROMATASES
2-1 Mécanisme d’action
2-2 Les produits utilisés
2-3 effets secondaires
3- LES ANTIHORMONES
3-1 Les anti-oestrogènes de synthèse
3-1-1 Mécanismes d’action
3-1-2 Les produits utilisés
3-1-3 Les effets secondaires
3-2 Les progestatifs de synthèse
3-2-1 Mode d’action
3-2-2 Les produits utilisés
3-2-3 Les effets secondaires
3-3 Les androgènes
II. EFFICACITÉ DES METHODES UTILISEES
1. LA CASTRATION OVARIENNE
2. EFFICACITE DES METHODES CHIMIQUES
III . INDICATION DE L’HORMONOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DU SEIN
1.TRAITEMENT DES TUMEURS LOCALISÉES (TRAITEMENT ADJUVANT)
1.1 chez la femme non ménopausée
1.2 chez la femme ménopausée
2. TRAITEMENT DES MÉTASTASES
2.1 chez la femme non ménopausée
2.2 chez la femme ménopausée
IV. LA SURVEILLANCE DE L’HORMONOTHÉRAPIE
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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