LES ANTIVITAMINES K : PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES

Structure des zymogènes de sérine protéases

      Dans tous les cas, la partie C terminale de la molécule porte le domaine Sérine protéase avec un site catalytique caractéristique (triade Asp-His-Ser) masqué tant que la protéine n’est pas activée, et démasqué par scission protéolytique d’une ou deux liaison(s)peptidique(s). Comme les prototypes de la famille à laquelle ils appartiennent (trypsine, chymotrypsine), les sérine-protéases de la coagulation exercent leur activité protéolytique en clivant de façon élective des liaisons peptidiques Arg-X ou Lys-X sur leurs substrats, mais leur spécificité est beaucoup plus étroite. Alors que la région C terminale porte le domaine catalytique, la région N terminale des zymogènes est essentielle pour le processus d’activation. Dans le cas des facteurs II, VII, IX, et X, la région N terminale est d’abord constituée d’un domaine riche en acide gamma-carboxyglutamique (Gla), acide aminé caractéristique des protéases vitamine K-dépendantes, impliqué dans la fixation calcium-dépendant de ces protéines aux phospholipides acides des membranes cellulaires activées. Les domaines suivants sont différents selon la protéine considérée. Les facteurs VII, IX et X portent deux domaines épidermal growth factor (EGF), et la prothrombine deux domaines kringle (K1 et K2). Ces domaines permettent d’établir des interactions protéine-protéine, essentielles à la cohésion des complexes enzymatiques de la coagulation : par exemple, la liaison du facteur VII au facteur tissulaire est médiée par un des deux domaines EGF du facteur VII ; ou encore, un des deux domaines kringle du facteur II intervient dans la liaison de celui-ci au facteur Va. Les facteurs XI, XII et la prékallikréine ne sont pas des protéines vitamine K-dépendantes et ne portent pas de domaine « Gla », mais possèdent aussi dans leur région N terminale des domaines qui leur permettent d’établir des interactions protéine-protéine.

Thrombinoformation

     Quelle que soit la voie empruntée in vivo, le point central sera la génération de FX activé (153). Le FXa forme à son tour rapidement « le complexe de la prothrombinase » responsable de la conversion de la prothrombine en thrombine (FIIa) (54). La thrombine est une enzyme extrêmement puissante son principale substrat est le fibrinogène. Une molécule de thrombine peut coaguler 1000 fois son poids de fibrinogène. La thrombine, outre son action sur le fibrinogène, catalyse sa propre génération en favorisant la génération de FVIIIa, FVa et FXIa. Elle active également le facteur XIII qui va jouer un rôle majeur dans la stabilisation du caillot (153).

Rôle du FXI

      Dans les années 1990, la mise en évidence de l’activation du FXI par la thrombine (61,114), dans un effet de feed back positif a permis de proposer un modèle dans lequel après inactivation par le TFPI du complexe FT-FVIIa-FXa, l’activation du FXI permettrait au niveau des plaquettes activées, la génération d’un deuxième « burst » de thrombine permettant la croissance du caillot. Il a par ailleurs été montré que le FXI inhibait la fibrinolyse de façon indirecte. En effet, la quantité de thrombine générée par le système FT-VIIa est insuffisante pour activer le TAFI (Thrombin-Activable Fibrinolysis Inhibitor), la génération de thrombine via l’effet feed back positif du FXI, permettrait l’activation du TAFI, assurant ainsi la protection du caillot de la fibrinolyse (28,47). Le FXI ne jouait donc pas de rôle dans le déclenchement de la coagulation, mais permettrait de maintenir une génération de thrombine suffisante pour assurer la croissance et la stabilisation du caillot, lorsque la voie du facteur tissulaire « starter de la coagulation » est inactivée (47,184).

Temps de thrombine et dosage du fibrinogène

      Le temps de thrombine est la mesure du temps de coagulation d’un plasma après apport d’une quantité connue de thrombine. La vitesse de coagulation est fonction de la quantité et de la qualité du fibrinogène et de la présence, ou non, d’inhibiteurs de la fibrinoformation (héparine non fractionnée, produits de dégradation de la fibrine). Les résultats sont exprimés en secondes, par référence à un témoin (19). Une variante de ce test, utilisant des concentrations plasmatiques élevées de la thrombine, permet de mesurer la concentration plasmatique de fibrinogène, normalement comprise entre 2 et 4 g/l (96).

Interaction vitamine K et y-carboxylase

      Au cours de ce processus, la vitamine K à l’état réduit se lie au niveau de la γ-carboxylase au niveau d’un site de liaison propre. Notons qu’une molécule de vitamine K hydroquinone est consommée pour la carboxylation d’un seul résidu Glu. Des protéines chaperons et des récepteurs cargos contrôleraient la qualité de la γ-carboxylation. Après la γ-carboxylation, la protéine est sécrétée vers l’appareil de Golgi avant de subir les dernières étapes de maturation posttraductionnelle : clivage du propeptide, N- et O- glycations, sulfatation, βhydroxylation d’Asp (16)… Alors que pour les protéines vitamine K-dépendantes de la coagulation, la γ-carboxylation est complète, il n’en est pas de même pour l’ostéocalcine, qui n’est, à l’état physiologique qu’incomplètement carboxylée. En plus du propeptide, la γ-carboxylase se lierait à un site non identifié (16).

Table des matières

Introduction
Première Partie : Rappels sur la physiologie de la coagulation et le rôle de la vitamine k
Chapitre I : Physiologie de la coagulation plasmatique
1- Rappel sur l’hémostase
2-Définition de la coagulation
3- Protéine de la coagulation
3-1- Facteurs de coagulation
3-1-1- Fonction des facteurs de coagulation
3-1-2- Structure des facteurs de coagulation
3-2- Inhibiteurs de la coagulation
3-2-1- Serpines
3-2-2- Protéine C et S
3-2-3- Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
3-3- Facteur tissulaire
4- Synthèse des protéines de la coagulation
5- Déroulement du processus de la coagulation
5-1- Conception classique de la coagulation
5-1-1- Voie intrinsèque
5-1-2- Voie Extrinsèque
5-2- Conception actuelle de la coagulation in vivo
5-2-1- Déclenchement de la coagulation
5-2-2- Thrombinoformation
5-2-3- Fibrinoformation
6- Rôle physiologique de la thrombine dans la coagulation
7- Système de contact
8- Régulation de la coagulation
9- Exploration de la coagulation
9-1- Tests globaux
9-2- Dosage spécifique des facteurs de coagulation
Chapitre II : Rôle physiologique de la vitamine K
1- Découverte de la vitamine K
2- Définition
3- Différentes forme de la vitamine K
4- Localisation
5- Sources et apports en vitamine K
5-1- Sources
5-2- Apports en vitamine K
6- Métabolisme de la vitamine K
7- Rôle physiologique de la vitamine K
7-1- Protéines vitamine K dépendantes
7-2- Cycle de la vitamine K et le système de carboxylation
7-2-1- Gamma–glutamyl-carboxylase
7-2-2- Complexe vitamine K époxyde réductase
8- Conséquence des apports en vitamine K
Deuxième Partie : Propriétés pharmacologiques des antivitamines K
Chapitre I : Pharmacologie des AVK
1- Définition
2- Découverte
3- Classification des AVK
3-1- Classification chimique
3-2- Classification selon la demi-vie
3-3- Principales caractéristiques des antivitamines K
4- Pharmacodynamique des AVK
4-1- Mécanisme d’action
5- Pharmacocinétique des AVK
5-1- Résorption
5-2- Liaison aux protéines plasmatiques
5-3- Métabolisme
5-3-1- Dérivés coumariniques
5-3-1-1- Métabolisme de la warfarine
5-3-1-2- Métabolisme de l’acénocoumarol
5-3-2- Dérivés de l’indanedione
5-4- Diffusion
5-5- Elimination
5-6- Biodisponibilité
5-7- Latence et réversibilité
Chapitre II : Conduite pratique d’un traitement par AVK et modalités du relais Héparine-AVK
1- Choix d’une molécule d’antivitamines K
1-1- Demi-vie
1-2- Famille chimique
2- Prescription des AVK
2-1- Mise en route du traitement
2-2- Début du traitement, relais héparine-AVK
2-3- Adaptation posologique
3- Surveillance et rythme de contrôle
Troisième Partie : utilisation des antivitamines K
Chapitre I : Considérations générales
1- Indications des AVK
1-1- Maladie veineuse thromboembolique (MVTE)
1-1-1- Traitement des thromboses veineuses et de l’embolie pulmonaire
1-1-2- Prévention secondaire de la maladie thromboembolique récidivant
1-1-3- Prophylaxie primaire des accidents thromboemboliques veineux Postopératoires
1-1-4- Durée de traitement anticoagulant de la MVTE
1-2- Maladie artérielle et AVK
1-2-1- Maladie coronaire
1-2-2- Valvulopathies
1-2-3- Prothèses valvulaires
1-2-4- Fibrillation auriculaire
2- Terrain particulier
2-1- AVK en pédiatrie
2-2- AVK au cours de la grossesse et pendant l’allaitement
2-3- AVK en gériatrie
2-4- AVK et chirurgie
2-5- AVK et anticorps antiphospholipidiques
3- Contre-indications et effets indésirables
3-1- Contre-indications
3-2- Effets indésirables
4- Facteurs modifiant la réponse aux traitements par AVK
4-1- Facteurs environnementaux
4-1-1- Apport alimentaire
4-1-2- Age
4-1-3- Conditions physiopathologiques du patient
4-1-4- Interactions médicamenteuses
4-2- Facteurs génétiques
4-2-1- Résistance et hypersensibilité
4-2-1-1- Résistance et hypersensibilité liées au VKORC1
4-2-1-2- Résistance et hypersensibilité liées au CYP2C9
4-2-1-3- Attitude thérapeutique
Chapitre II : Surveillance du traitement par AVK
1- Surveillance biologique
1-1- Historique
1-2- INR
1-3- Conditions préanalytiques
1-4- Tests utilisés
1-4-1- Temps de Quick
1-4-2- Temps de Céphaline avec activateur
1-4-3- Zone thérapeutique exprimée en INR
2- Dispositifs d’autocontrôle de l’INR
3- Cliniques des anticoagulants et éducation des patients
3-1- Cliniques des anticoagulants
3-1-1- Concept de clinique des anticoagulants
3-1-2- Intérêt des cliniques des anticoagulants
3-2- Education du patient
4- Recommandations concernant l’utilisation des AVK
4-1- Recommandations de l’Agence française de sécurité sanitaire de produits de santé (afssaps)
4-2- Recommandations de la Société française de cardiologie de 1997
4-3- Recommandations de la 7ème Conférence de l’American College of Chest Physicians (ACCP) sur le traitement antithrombotique et thrombolytique de 2004
4-4- Recommandations de la Société américaines de gériatrie
4-5- Recommandations de Groupe d’étude sur l’hémostase et la thrombose (GEHT) 2008
4-6- Recommandations pratiques des Sociétés ACC/AHA/ESC
Chapitre III : AVK et Risque hémorragique
1- Risque hémorragique lié aux AVK
1-1- Incidence des accidents hémorragiques
1-2- Facteurs de risque hémorragique
1-2-1- Facteurs liés au patient
1-2-1-1- Age
1-2-2-1- Sexe
1-2-1-3- Autres facteurs
1-2-2- Facteurs liés au traitement
1-3- Localisation des complications hémorragiques
1-3-1- Hémorragiques du système nerveux central
1-3-2- Hémorragies digestives
1-3-3- Hématomes des parties molles
1-3-4- Nécrose hémorragique des surrénales
1-3-5- Hémorragies péri rénales sous antivitamines K
1-3-6- Hémorragies mineures
1-4- Médicaments permettant l’antagonisation
1-4-1- Vitamine K
1-4-2- Concentrés de complexes prothrombiniques
2- Correction d’un surdosage en AVK
2-1- Surdosage asymptomatique
2-1-1- Définition du surdosage
2-1-2- Facteurs d’instabilité de l’INR conduisant à un surdosage
2-1-3- Moyens médicamenteux de correction du surdosage asymptomatique
2-1-4- Prise en charge en cas de surdosage
2-2- Hémorragie et traumatisme
2-2-1- Classification des hémorragies en fonction de leur gravité
2-2-2- Modalité d’antagonisation en cas d’hémorragie
2-2-2-1- Hémorragie sans critère de gravité
2-2-2-2- Hémorragie avec critère de gravité
2-2-3- Prise en charge en cas d’hémorragie grave
2-2-4- Conduite à tenir chez le patient victime d’un traumatisme
2-2-5- Réintroduction des AVK après une hémorragique grave
Chapitre V : Nouveaux anticoagulants oraux
1- Recherche de nouvelles molécules
2- Anti Xa directs actifs par voie orale
2-1- Rivaroxan
2-2- Apixaban
3- Antithrombines directes
3-1- Melagatran/Ximélagatran
3-2- Dabigatran
4- Perspective
Conclusion
Résumé
Références Bibliographiques

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