Soutenance mémoire
Structure du VIH
La structure du VIH comporte :
Une enveloppe virale constituée d’une double couche lipidique et de deux sortes de glycoprotéines: gp120 et gp 41. La molécule gp 41 traverse la bicouche lipidique tandis que la molécule gp120 occupe une position plus périphérique : elle joue le rôle de récepteur viral de la molécule membranaire CD4 des cellules hôtes. L’enveloppe virale dérive de la cellule hôte : il en résulte qu’elle contient quelques protéines membranaires de cette dernière, y compris des molécules du CMH.
Un core viral ou nucléocapside, qui inclut une couche de protéine p17 et une couche plus profonde de protéines p24.
Un génome constitué de deux copies d’ARN simple brin associées à deux molécules de transcriptase inverse (p64) et à d’autres protéines enzymatiques (protéase p10 et intégrase p32).
Physiopathologie de l’infection à VIH
LES CELLULES CIBLES DU VIH :Le VIH est, tout comme les autres virus, un parasite intracellulaire : isolé, la particule virale est inerte. Elle ne nuit que lorsqu’elle pénètre dans la cellule. Les infections virales débutent par la fixation des particules virales sur un récepteur membranaire des cellules cibles : c’est la molécule CD4 des lymphocytes T helper pour le VIH .
Bien qu’en faible quantité, le récepteur CD4 est présent à la surface membranaire de nombreuses autres cellules : monocytes/macrophages, les cellules dendritiques, cellules folliculaires ganglionnaires, cellules micro gliales du système nerveux central (SNC). Le VIH peut cependant infecter des cellules ne possédant pas la molécule CD4 : astrocytes, cellules hématopoïétiques, myocytes, hépatocytes .
LES ANTIRETROVIRAUX (ARV)
Définition des ARV:
Les antirétroviraux constituent un groupe de médicaments anti-infectieux antiviraux actifs sur les virus du Syndrome de l’Immunodéficience Acquise (VIH1 et VIH2). Il s’agit de médicaments essentiellement virustatiques qui agissent par inhibition enzymatique .
Historique:
La Zidovudine, premier antirétroviral à avoir été mis sur le marché, est connue depuis 1964 (étudiée pour ses propriétés anticancéreuses). Son activité antirétrovirale (sur le virus du Friend) fut démontrée en 1975 ; celle contre le VIH a été démontrée au National Cancer institute (USA).
Puis son développement clinique subventionné conduit dans un temps record à une autorisation de mise sur le marché en1987. Molécule simple dérivée de la thymidine, extraite de la laitance de hareng, la Zidovudine a bénéficié rapidement de mode de production moins coûteux, à partir de D-xylose. En 1987, Food and Drug Administration aux USA a homologué la Zidovudine (AZT).
Les années suivantes, d’autres nouveaux médicaments de la même famille ont été introduits : Didanosine, Stavudine, Abacavir, Lamivudine. Les principaux problèmes rencontrés avec tous ces produits, y compris l’AZT sont leur activité limitée, leur toxicité et leur intérêt diminuant avec le temps à cause de l’apparition de résistances.
En 1996, une autre famille d’antirétroviraux fut disponible, les inhibiteurs de la protéase qui feront naître de nouveaux espoirs par la trithérapie .
INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TI
Ces inhibiteurs nucléosidiques de la TI (INTI ou NRTI pour nucléoside reverse transcriptase inhibitor) sont des pro médicaments qui doivent être triphosphorylés dans la cellule pour être actifs. Ils entrent alors en compétition avec les nucléosides naturels et sont incorporés dans le premier brin d’ADN pro-viral lors de la synthèse par la TI. Ils n’ont pas de groupement OH en 3’, de sorte que leur incorporation empêche la TI d’ajouter un nouveau nucléotide à l’ADN pro viral en formation, entraînant l’arrêt prématuré de l’élongation de l’ADN pro-viral.
Les analogues nucléosidiques sont, à des degrés divers, des inhibiteurs de l’ADN polymérase mitochondriale. D’où une toxicité mitochondriale mise en évidence dès les phases pré cliniques de leur développement.
Cette toxicité a une expression clinique et biologique au niveau de plusieurs organes, se traduisant par des myopathies, des lipoatrophies, des neuropathies périphériques, des pancréatites, voire des défaillances polyviscérales par acidose lactique, parfois fatales. De rares cas de mitochondriopathies sévères ont été observés chez les enfants exposés aux ARV pendant la grossesse.
INHIBITEURS DE LA PROTEASE
Les inhibiteurs de la protéase (IP ou PI pour protéase inhibitor) bloquent la phase tardive de la maturation virale. La protéase du VIH clive les polypeptides précurseurs, produits des gènes gag et pol codant pour les protéines de structure et les enzymes du virion. Les virions produits sous IP sont immatures et donc incapables d’infecter de nouvelles cellules et sont éliminés de la circulation par un mécanisme encore mal connu.
Les inhibiteurs de protéase sont in vitro tous actifs sur le VIH1 et le VIH2 à des concentrations nanomolaires. Contrairement aux inhibiteurs de la reverse transcriptase, les IP sont directement actifs sans nécessité de passer par des étapes de phosphorylation intracellulaire.
Résistance du VIH aux antirétroviraux
La résistance à un antirétroviral a été rapportée pour la première fois il y a 12 ans chez des patients sous monothérapie par AZT. Depuis, les thérapeutiques antiretrovirales se sont enrichies mais la résistance est une des principales causes de leurs échecs. En prévenir l’apparition est un des buts principaux des recommandations thérapeutiques régulièrement actualisées. De plus, sont entrés dans la pratique clinique les tests génotypiques de résistance aux antirétroviraux, dont on a démontré l’utilité pour optimiser le choix du traitement de seconde ligne en cas d’échec . La résistance a été reconnue comme l’une des causes majeures d’échec thérapeutique.
La résistance est liée à l’apparition de mutations au niveau des gènes qui codent pour la reverse transcriptase (RT) et la protéase, entraînant des modifications de leur structure et une insensibilité aux ARV concernés.
La résistance aux ARV est une conséquence de la variabilité des différents types de VIH. Pour les inhibiteurs de protéase, la résistance ne se manifestera que lorsque plusieurs mutations se seront accumulées sur le gène de la protéase d’un même génome viral .
Dans ce cas, les variants résistants n’émergeront que plus lentement, sélectionnés de façon cumulative si la réplication virale persiste. Il a donc été montré une relation directe entre la réplication virale persistante en présence d’un anti-rétroviral et l’émergence d’une résistance à celui-ci.
Le traitement anti-rétroviral peut réduire l’émergence de la résistance de deux manières : S’il maximalise et maintient l’inhibition de la réplication virale. Si les médicaments utilisés font que plusieurs mutations sont nécessaires pour que la résistance puisse apparaître.
La «barrière génétique» des inhibiteurs non nucléosidiques est en général très fragile à la résistance, car une mutation unique peut être suffisante pour provoquer une résistance.
Les anti-protéases et les inhibiteurs nucléosidiques sont plus robustes, dans la mesure où plusieurs mutations sont nécessaires pour qu’émerge une résistance aux médicaments de ces deux familles.
La meilleure prévention de l’apparition de la résistance aux ARV consiste à diminuer de façon profonde et durable la charge virale.
Il est donc primordial que les stratégies de traitement soient bien structurées et supervisées. Une surveillance active des résistances doit accompagner tout programme de traitement ARV.
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Table des matières
I- INTRODUCTION
Objectif Général
Objectifs Spécifiques
II- GENERALITES
A- RAPPELS
1- Historique et définition du VIH
2- Structure du VIH
3- Organisation génétique
4- Stabilité physico-chimique
5- Physiopathologie de l’infection à VIH
5-a- Les cellules cibles du VIH
5-b- Cycle de réplication du VIH
B- LES ANTIRETROVIRAUX
1- Définition des antiretroviraux
2- Historique
3- Classification
C- TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
1- Intérêt
2- Conditions d’instauration du traitement
3- Stratégies d’utilisation des ARV
4- Résistance du VIH aux ARV
5- Modification de la thérapeutique antirétrovirale
D- OBSERVANCE
1 – Définition
2- Les facteurs influençant la bonne observance
III- METHODOLOGIE
IV- RESULTATS
V – COMMENTAIRES ET DISCUSSIONS
VI – CONCLUSION-RECOMMANDATIONS
VII-BIBLIOGRAPHIE
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