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Anticorps anti-nucléosomes :
Ces AC sont rares, détectés dans moins de 10% des LES, mais ils précèdent souvent l’apparition des AC anti-ADN natif et permettent ainsi d’affirmer précocement le diagnostic.
Anticorps anti-centromères :
Le centromère est la zone du chromosome de la cellule où, pendant la mitose, les chromosomes frères restent attachés avant de se séparer. Il existe à ce niveau une structure appelée kinétochore qui permet l’arrimage des chromosomes sur les fibres du fuseau mitotique pour permettre leur migration vers les deux pôles de la cellule. Les AC anti-centromères qui devraient plutôt être appelés anti-kinétochore, reconnaissent différentes proteines de cette structure.
Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles :
Les auto-antigènes reconnus par les AC anti-Sm appartiennent à la famille des ribonucléoprotéines (RNP= ARN + Protéines). L’usage en a retenu quatre qui reconnaissent des RNP formées par l’accrochage de protéines à un petit ARN. Deux de ces particules sont exclusivement nucléaires (Sm et Sm/U1-RNP) et deux éclosent dans le noyau, mais peuvent gagner le cytoplasme (Sicca syndrome A : SSA et Sicca syndrome B : SSB). Ni les Ac anti-SSA, ni les Ac anti-SSB ne sont spécifiques du LED ; ils ne lui sont pas moins fréquemment associés [79].
Les AC anti-Sm reconnaissent 5 déterminants antigéniques portés par des protéines appelées B’/B, D, E, F et G. ces déterminants sont communs aux U1, U2, U4sn RNP.
Des études immunogénétiques ont montré l’association des anticorps anti-Sm avec l’antigène HLA DR7.
Les anti-U1-RNP, également présents au cours des connectivites mixtes, ils sont observés chez 40 % des lupus [115]. Ils s’associent volontiers à un phénomène de Raynaud, et à une composante myositique. En l’absence d’anti-ADN natif, ils constituent un marqueur de lupus bénins, sans atteinte rénale grave ;
Les anticorps anti-SS-A (Ro) reconnaissent des protéines de poids moléculaire 60 kD, plus rarement 52 kD. Ils sont présents en immunodiffusion chez 30 % des lupus spontanés, mais leur fréquence est plus élevée dans certains sous-types cliniques ou clinicobiologiques : le très rare lupus « séronégatif » [115,148], sans anticorps antinucléaires et sans anticorps anti-ADN natif, le lupus cutané subaigu, les lupus et les syndromes lupiques avec déficit congénital en complément (C2 et C4 surtout), le lupus cutané néonatal et le bloc auriculoventriculaire congénital puisque la quasi-totalité des enfants et des mères sont porteurs de tels anticorps ;
Les anticorps anti-SS-B (La) sont rares dans le lupus (10 %), et sont habituellement un marqueur d’un syndrome de Sjögren associé. Ils seraient associés à la neutropénie et à la perturbation des activités fonctionnelles des polynucléaires neutrophiles. Ils s’observent également aux âges extrêmes, soit chez les lupus débutant après 55 ans, soit dans le lupus cutané néonatal et le bloc auriculoventriculaire congénital [115].
La valeur diagnostique des anticorps :
Valeur diagnostique des anticorps antinucléaires :
Les ANN sont observés dans de nombreuses maladies comme le syndrome de Sjogren à 68%, la sclérodermie à 40 jusqu’à 75 %, l’arthrite rhumatoïde 25 à 50%, l’arthrite rhumatoïde juvénile à 16%, mais c’est dans le LES que l’on retrouve les titres les plus fortes (98% des ANN). (cf tableau.II).
Les ANN sont positifs à titre significatif ; habituellement au dessus de 1/160ème ou plus, chez pratiquement tous les patients atteints de lupus [171].
La sensibilité de ces anticorps est quasiment de 100% si bien que des anticorps anti-nucléaires négatifs (titre< 1/40ème) excluent pratiquement le diagnostic (probabilité de lupus <0.14%) (Forme particulière de lupus ou un artéfact de recherche des anticorps) [115].
Les anticorps anti-nucléaires constituent le meilleur examen de dépistage du lupus et doivent être réalisés selon l’ACR chez tous les patients présentant 2 ou plus des signes ou symptômes listés sur la classification.
Sur le plan évolutif, il n’existe pas de corrélation entre le titre des ANN et l’évolutivité de la maladie [31].
Les anticorps antinucléaires, quels qu’ils soient, sont souvent présents plusieurs années avant le début clinique du lupus (78 % pour les AAN, 55 % pour les anti-ADN, 55 % pour les anti-SSA, 34 % pour les anti-Sm, 26 % pour les anti-U1 RNP avec les tests Elisa) [115].
Valeur diagnostique des anticorps anti-Sm :
Leur valeur diagnostique : les anti-Sm sont présent dans 30% du LES [79]. Les anti-Sm sont extrêmement spécifiques du lupus, au point de faire partie des critères de classification (cf.tableau.II). Ils sont très inconstants en immunodiffusion : 10 % des lupus des sujets caucasiens, 30 % des lupus des sujets noirs [115,127]. Leur incidence est de 5 % chez les européens et de 30 à 50 % chez les Afro-Américains selon Guerriera [79].
L’intérêt pronostique des anti-Sm n’a pas été établi. En effet, la présence et le titre des anticorps anti-Sm ne sont pas corrélés ni à l’évolutivité de la maladie ni avec une atteinte viscérale.
Traitement de fond du lupus :
Mesures générales :
Mesures hygiénodiététiques :
Lors d’une poussée avec signes généraux et asthénie, elles se résument au repos physique et moral, associé au régime hypocalorique en cas de corticothérapie prolongée à fortes doses, au régime désodé. On prévient le risque d’ostéoporose cortisonique par un apport vitaminocalcique et l’emploi d’un bisphosphonate. Tous les facteurs de risque d’athérosclérose doivent faire l’objet d’un traitement spécifique [115].
Contraception :
La mise en place d’une politique de contraception efficace et bien tolérée fait partie des priorités dans la prise en charge. Rappelons que les pilules contenant un oestrogène sont contre-indiquées.
Traitement de la ménopause
Le traitement hormonal substitutif (THS).
Vaccinations
La maladie lupique stabilisée n’est pas une contre-indication aux vaccinations obligatoires, voire antipneumococcique s’il existe une asplénie.
Traitements généraux :
Salicylés et anti-inflammatoires non stéroïdiens
L’acide acétylsalicylique, par son action anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique, s’adresse aux formes mineures de la maladie lupique.
Antimalariques de synthèse
Ils s’adressent aux manifestations cutanées de lupus discoïde chronique, de lupus profondus, aux signes généraux, fièvre, amaigrissement, asthénie et aux manifestations articulaires. Un travail prospectif contrôlé sur 24 semaines du groupe canadien d’Esdaile et al. en 1991 a conclu définitivement à l’efficacité de l’hydroxychloroquine qui diminue significativement les épisodes évolutifs et la sévérité de ces poussées dans le groupe de malades traités [115]. L’amélioration des signes cutanés est en général significative après 4 semaines avec régression complète en 8 à 12 semaines. Ce traitement a un effet préventif sur la survenue de nouvelles lésions, mais son action est purement suspensive d’où la nécessité d’un traitement à long terme. Seules deux amino-4- quinoléines sont disponibles en France : l’hydroxychloroquine (Plaquénil comprimé à 200 mg) et la chloroquine (Nivaquine comprimé à 100 mg). Les posologies maximales journalières sont respectivement de 3,5 mg/kg/j pour la chloroquine et 7 mg/kg/j pour l’hydroxychloroquine. Certains auteurs préfèrent encore arrêter les antimalariques durant la grossesse, mais plusieurs séries publiées montrent une excellente efficacité et l’absence de complication chez l’enfant et la règle est donc plutôt à les poursuivre durant toute la grossesse [115]. Les antimalariques ont des propriétés antithrombotiques et sont un appoint intéressant en cas de syndrome des antiphospholipides ou d’athérome accéléré [115]. La surveillance ophtalmologique comporte un bilan initial complet avec électrorétinogramme (ERG) puis une vision des couleurs et un test d’Amsler tous les ans ou tous les deux ans.
Glucocorticoïdes :
Le principe général est de n’utiliser la corticothérapie dans les formes bénignes qu’en cas d’échec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des antimalariques de synthèse en évitant de dépasser 15 à 20 mg j–1 de prednisone jusqu’au contrôle de la poussée, avec un sevrage progressif. Les prises fractionnées deux fois par jour sont mieux adaptées aux manifestations articulaires. Les formes graves relèveront d’une posologie plus élevée, 1 à 2 mg/kg/24 h de prednisone, parfois précédée d’une utilisation parentérale, sous la forme d’assauts de méthylprednisolone.
Immunosuppresseurs :
Le cyclophosphamide ou Endoxan Asta a été utilisé per os à des doses variant entre 1 et 4 mg/kg/j. Depuis 1986, on préfère utiliser des assauts mensuels par voie intraveineuse. La posologie mensuelle du cyclophosphamide par voie veineuse varie selon les auteurs de 0,6 à 1 g/m² de surface corporelle ou 15 mg/kg de poids. À la suite de l’étude randomisée de Boumpas et al. [34] du National Institute of Health (NIH), portant sur des atteintes rénales graves du lupus, le schéma prévu sera détaillé dans la partie traitement de la néphropathie lupique. Parmi les effets secondaires, citons les risques infectieux et de stérilité. Celle-ci est habituellement transitoire, du moins chez la femme jeune, la fertilité redevenant normale après l’arrêt des assauts intraveineux de cyclophosphamide.
Autres traitements immunosuppresseurs
Mofétil (Cellcept) : le mycophénolate s’utilise per os à la posologie de 2 g/j (à atteindre progressivement). Comparé au cyclophosphamide oral, le mofétil en première intention, associé aux corticoïdes, permet d’obtenir le même taux de rémission complète en cas de glomérulonéphrite proliférative sans insuffisance rénale : 81 versus 76 % après 1 an de traitement [41] au prix de moins de complications infectieuses. Le taux de rechutes est comparable dans les deux groupes à 12 mois, mais à plus long terme le groupe mofétil rechute dans 50 % des cas contrairement au groupe cyclophosphamide avec relais par azathioprine (11 % de rechutes). La meilleure tolérance du mycophénolate plaide pour une utilisation de ce produit en première intention à la place du cyclophosphamide ou du moins à un relais précoce du cyclophosphamide par le mycophénolate qui servira ensuite de traitement d’entretien au-delà de la première année de traitement [46].
L’azathioprine (Imurel) est certainement moins efficace sur les manifestations rénales glomérulaires que le cyclophosphamide. Il s’utilise per os à la dose initiale de 2 à 4 mg/kg/24h en relais du cylophosphamide [46]. Il semblerait également utile en cas de corticodépendance ou de cortico-intolérance pour contrôler les manifestations extrarénales du lupus.
Le méthotrexate a fait l’objet de plusieurs études. La dose initiale préconisée est de 7,5 à 10mg une fois par semaine selon le même schéma thérapeutique que celui proposé dans la polyarthrite rhumatoïde. Les quelques études publiées font état de résultats satisfaisants dans les manifestations myositiques ou articulaires lupiques avec souvent un échappement ou une rechute à l’ arrêt. À 15-20 mg/semaine, le méthotrexate est également actif sur les signes cutanés [115].
Le leflunomide est inconstamment et partiellement efficace [115].
La ciclosporine A est parfois efficace à la posologie de 5 mg/kg/ j sur les manifestations rénales du lupus au prix d’une fréquente hypertension artérielle, et surtout d’une rechute à l’arrêt du traitement.
Sont en cours d’évaluation :
– l’hormonomodulation, soit par des inhibiteurs de la prolactine (bromocriptine), soit par des androgènes faibles (déshydroépiandrostérone [DHEA]) [115];
– l’immunosuppression biologique par les anticorps monoclonaux antilymphocytes B, anti-CD20 (rituximab) [115], anti-BLys [115], anti-IL10, anti-CD40 Ligand [115], CTLA-4 Ig (abatacept) ainsi que l’autogreffe de cellules souches CD35 circulantes après très forte dose de cyclophosphamide.
Traitements immunomodulateurs
Les échanges plasmatiques : il n’y a pas d’indications aux échanges plasmatiques au cours du lupus en dehors d’un syndrome catastrophique des antiphospholipides.
Les veinoglobulines : les immunoglobulines intraveineuses à hautes doses (2 g/kg/cure) sur 2 à 4 jours de suite ont été proposées pour traiter certaines thrombopénies rebelles aux corticoïdes, voire aux immunosuppresseurs, ainsi que certains avortements ou morts fœtales répétés, liés à la présence d’un anticoagulant circulant ou d’anticorps anticardiolipine après échec de l’Aspirine à faible dose et de l’héparine à dose anticoagulante.
Traitements associés :
La thalidomide a une activité exclusivement limitée aux lésions cutanées ayant résisté aux antimalariques de synthèse.
La dapsone (Disulone) est efficace lorsque les lésions cutanées ont un aspect urticarien, et surtout dans les formes cutanées bulleuses ou associées à des ulcérations buccales.
Les rétinoïdes (étrétinate, isotrétinoïde, acitrétine) semblent particulièrement intéressants dans les formes cutanées résistant aux traitements classiques, sur les variétés hyperkératosiques, vérruqueuses ou hypertrophiques, ou en cas d’atteinte palmoplantaire.
Antiagrégants, anticoagulants et thrombolytiques. L’aspirine à faible dose (100 à 500 mg/j) est utilisée pour ses propriétés antiagrégantes plaquettaires chez les sujets lupiques ayant un anticoagulant circulant ou des anticorps antiphospholipides de façon préventive en cas de grossesse. Les héparines de bas poids moléculaire sont utilisées à la phase aiguë des accidents thrombotiques, veineux ou artériels, y compris en cas d’accidents vasculaires cérébraux non hémorragiques, à dose curative. Elles doivent être suivies d’ un relais par les antivitamines K (AVK).
LA PRESENTATION CLINIQUE ET HISTOLOGIQUE
Aspects clinico-biologique :
Les manifestations rénales du L.E.D. surviennent habituellement après apparition d’autres signes viscéraux (articulaires, cutanés, pleuraux, péricardiques) ou de signes généraux. L’atteinte rénale se manifeste le plus souvent dans les deux premières années de la maladie ; plus rarement, elle peut être inaugurale [66].
L’atteinte rénale peut être classiquement révélée en début de grossesse (aux premiers mois) en opposition à la néphropathie gravidique (trois derniers mois). L’exacerbation du L.E.D. pendant la grossesse est possible mais non obligatoire.
L’affection peut être totalement silencieuse et infraclinique, en particulier au début ; le bilan rénal est normal et seule la biopsie rénale pratiquée systématiquement affirme l’atteinte rénale. Les signes urinaires sont les plus fréquents. La protéinurie est permanente de type glomérulaire ; sa présence est quasi constante au cours de l’évolution. On distingue trois classes de gravité croissante :
• Inférieure à 1g/24h,
• comprise entre 1 et 3 g/24h,
• supérieure à 3 g/24h mais sans stigmate de syndrome néphrotique.
Cette protéinurie est le plus souvent associée à une hématurie microscopique. Elle peut s’accompagner de cylindres hématiques qui signent la glomérulonéphrite. Les épisodes d’hématurie macroscopique sont en fait rares.
Enfin, l’existence d’une leucocyturie abactérienne est assez évocatrice de l’affection.
Le syndrome néphrotique est volontiers impur. Il associe protéinurie supérieure à 3 g/24h, oedèmes, hypoprotidémie inférieure à 60 g/l, hypoalbuminémie <30 g/l à d’autres manifestations rénales comme l’hématurie microscopique, l’HTA ou l’insuffisance rénale. Il correspond soit à une G.N. extramembraneuse, soit à une G.N. proliférative diffuse de type membranoproliférative.
Enfin l’atteinte rénale peut être découverte tardivement devant une hypertension artérielle et/ou une insuffisance rénale chronique (I.R.C.). Cette dernière, qui évolue par poussées, est volontiers totalement ou partiellement réversible sous traitement. Elle est appréciée en pratique par la clairance de la créatinine sur 24h/1,73 m²S. Toutefois, la discordance entre clairance de la créatinine et clairance de l’inuline semble plus grande que dans les autres types de néphropathie. En fait, la clairance de l’inuline est précocement abaissée, la baisse de la fraction filtrée témoignant de la relative conservation du flux plasmatique rénal.
Aspects histologiques :
Les indications de la ponction biopsie rénale (P.B.R.) :
La PBR est un geste simple, dont les risques sont très faibles. Sa réalisation nécessite l’arret des antiagrégants plaquettaires et des AINS, le contrôle des tests de coagulation et de la tension artérielle et l’élimination d’anomalies morphologiques sur l’échographie rénale.
Les indications de la PBR chez les malades atteints de L.E.D. restent controversées. Néanmoins, la majorité des néphrologues sont favorables à une P.B.R. systématique, compte tenu de l’absence de corrélation entre les signes cliniques et les signes histologiques. Enfin, en cas de signes extrarénaux isolés, la P.B.R. permet d’apporter un diagnostic positif en confirmant l’existence d’une G.N. infraclinique.
Classification des néphropathies lupiques
La classification des néphropathies lupiques est basée sur les données histologiques rénales, car la présentation clinique est assez uniforme et ne permet pas un classement spécifique. Il existe plusieurs classifications histologiques et nous développerons celles communément admises : la classification néphrologique internationale, qui subdivise les atteintes rénales histologiques en quatre groupes d’après l’examen en microscopie optique (M.O) et en immunofluorescence (I.F), et la classification de l’organisation mondiale da la santé (O.M.S.) complexe et peu utilisée [66].
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE DONNEES FONDAMENTALES
A. LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
1. Généralité
1.1. Définition
1.2. Épidémiologie
1.3. Pathogénie
2. Critères diagnostic du lupus
3. La description des auto-anticorps
3.1. Anticorps anti-ADN natif
3.2. Anticorps anti-histones
3.3. Anticorps anti-nucléosomes
3.4. Anticorps anti-centromères
3.5. Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles
4. La valeur diagnostique des anticorps
4.1. Valeur diagnostique des anticorps antinucléaires
4.2. Valeur diagnostique des anticorps anti-ADN natif
4.3. Valeur diagnostique des anticorps anti-Sm
5. Traitement de fond du lupus
5.1. Mesures générales
5.2. Traitements généraux
5.3. Traitements associés
6. Pronostic du lupus
B. LES NEPHROPATHIES LUPIQUES
1. GENERALITES
1.1. Définition
1.2. Epidémiologie
1.3. Physiopathologie
1.4. Mécanismes étiopathogéniques
2. LA PRESENTATION CLINIQUE ET HISTOLOGIQUE
2.1. Aspects clinico-biologique
2.2. Aspects histologiques
2.3. La spécificité des lésions rénales lupiques
3. TRAITEMENT
3.1. Buts
3.2. Moyens
3.3. Indications
4. EVOLUTION ET PRONOSTIC
DEUXIEME PARTIE TRAVAIL PERSONNEL
A. PATIENTS ET METHODES
1. Cadre et type d’étude
2. Patients
2.1. Critères d’inclusion
2.2. Critères de non inclusion
3. Méthodologie
3.1. Définition
3.2. Méthodes statistiques
B. RESULTATS
1. LES DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
1.1. La population
1.2. Répartition des patients selon l’âge
1.3. Le sexe
1.4. Répartition des patients selon l’origine ethnique
1.5. Répartition des patients selon la catégorie socio-professionnelle
2. LES ANTECEDENTS
2.1. Antécédent de diagnostic du lupus
2.2. Répartition des patients selon les autres antécédents médicaux
3. LES DONNEES CLINIQUES
3.1. Les signes rénaux
3.2. Les signes extra-rénaux
4. LES DONNEES PARACLINIQUES
4.1. Les données biologiques
4.2. Les tests immunologiques
5. Les tableaux clinico-biologiques
6. LES DONNEES HISTOLOGIQUES
6.1. Résultats histologiques
6.2. Immunofluorescence
7. TRAITEMENT
7.1. Corticothérapie
7.2. Cyclophosphamide
7.3. Azathioprine
7.4. Mycophénolate Mofétil (MMF)
7.5. Le traitement d’entretien
7.6. Le traitement symptomatique
7.7. Epuration rénale
7.8. La transplantation
8. Evolution et pronostic
8.1. A l’admission
8.2. L’évolution à 3 mois
8.3. L’évolution à 6 mois
8.4. L’évolution à 12 mois
8.5. L’évolution à 18 mois
8.6. L’évolution à 24 mois
8.7. L’évolution à 30 mois
9. Les complications
9.1. Aggravation de la fonction rénale
9.2. Les complications liées au lupus
9.3. Les complications liées au traitement
10. Les perdues de vues
11. Les décés
C. DISCUSSION ET COMMENTAIRES
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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