Soutenance mémoire
Les travaux présentés dans ce mémoire de thèse ont été réalisés au Laboratoire de Synthèse et Biocatalyse Organique-LSBO, sous la direction scientifique de Monsieur le Professeur Messaoud LIACHA. Ils ont pour but la synthèse et l’évaluation pharmacologique d’une nouvelle famille de composés hétérocycliques benzoxazinoniques de type Nacylhydrazones, et s’inscrivent dans le cadre général des recherches développées pour la découverte de nouvelles molécules a visée médicinale, en particulier antimicrobiennes menées au sein du groupe de pharmacochimie. Après une présentation des généralités sur les antibiotiques et les phénomènes de résistance, les benzoxazinones ainsi que les hydrazones, nous exposerons par la suite la méthodologie suivie basée sur des études de recherche publiées dans la littérature. Nous terminerons par la présentation des diverses voies de synthèse développées, et mises en œuvre pour l’obtention de ces composés ainsi que leur évaluation pharmacologique.
Dans ce contexte, nous pouvons remarquer que les composés Leads pour la chimiothérapie antibactérienne, comme pour toute la chimiothérapie, sont obtenus à partir de deux sources: la synthèse chimique de novo et les produits naturels. Pour les antibactériens, les produits naturels ont historiquement été de loin les plus importants, avec seulement trois classes d’usage clinique ayant un patrimoine purement synthétique. Les autres classes d’antibactériens ont toutes leurs racines dans les produits naturels obtenus à partir de sources microbiennes. Le développement de la chimiothérapie antibactérienne a ses racines à la fin du XIXe siècle, avec les observations des microbiologistes contemporains, y compris des scientifiques éminents tels que Robert Koch et Louis Pasteur, sur l’activité antagoniste entre les populations microbiennes, et dans les recherches de Paul Ehrlich d’une «balle magique» capable de toxicité sélective vers les cellules bactériennes.[1] Cependant, ce n’est qu’au milieu du XXe siècle et l’introduction des sulfonamides (en tant que thérapies chimiques) en 1935 et βlactames (en tant que thérapies de produits naturels) en 1940, que les antibactériens ont trouvés une utilisation généralisée et l’âge moderne de traitement antibactérien a commencé. L’introduction de ces composés annonçait également le début d’une période d’intense activité, parfois appelée «âge d’or» de la découverte antibactérienne,[2] et pendant cette période, des années 1940 aux années 1960, la majorité des médicaments antibactériens en usage courant ont été découverts.
Les antibactériens et antifongiques : Généralités
Le développement d’antibiotiques sont parmi les réalisations les plus puissantes et réussies de la science et de la technologie moderne pour le contrôle des maladies infectieuses. La découverte des antibiotiques était à l’origine d’une des plus grandes révolutions du monde médical; ce sont des substances naturelles, semi-synthétiques ou synthétiques qui ont le pouvoir d’inhiber ou de détruire des bactéries sans perturber le fonctionnement des cellules de l’hôte.
Cependant, la résistance microbienne croissante aux antibiotiques utilisés, nécessite la recherche de nouveaux composés qui peuvent contribuer à la lutte contre la crise liée à la découverte de nouveaux médicaments antibiotiques. Les progrès les plus spectaculaires de la chimie pharmaceutique ont été faits lorsque des composés hétérocycliques ont joué un rôle important dans la régulation des activités biologiques. Les antibiotiques appartiennent à une classe de médicaments très prescrits pour lutter contre les infections bactériennes. Les infections bactériennes sont responsables de très nombreuses maladies qui provoquaient par le passé (avant l’arrivée des antibiotiques) des millions de morts chaque année. Les principales infections bactériennes sont la tuberculose, la pneumonie, l’angine, la bronchite, les infections urinaires, les abcès, l’acné,… Il s’agit de la classe de médicaments la plus prescrite dans le monde.
HISTORIQUE
Il ne fait aucun doute que les maladies infectieuses ont existé depuis la préhistoire, mais leur rôle y est le plus souvent méconnu, elles ont de tout temps accompagné l’homme, mais celui-ci ne le sait que depuis plus d’une certaine d’années, vers 1876 avec les découverte de Pasteur et Koche. La preuve de leur existence en ces âges lointains existe pour certaines d’entre elles, dont les lésions spécifiques ou plus rarement les agents infectieux sont retrouvés sur les ossement ou sur les momies et même dans les ancien écrits.
Les premiers antimicrobiens utilisés étaient des vaccins (Edward Jenner en 1796, Louis Pasteur depuis 1880-1885), des colorants de synthèse chimique comme le Bleu de méthylène, le Salvarsan ou Arsphénamine (est un mélange de trimère et pentamère contrairement à l’idée de Paul Ehrlich), le Prontosil, et enfin les antibiotiques: Pénicilline G 1928, Gramicidine S 1942, Streptomycine 1944, qui sont des produit naturels issus de microorganismes. L’ère des antibiotiques a transformé totalement l’univers des maladies infectieuses, au point qu’ont pensé un certain temps à pouvoir les faire disparaitre.
GENERALITES
Un microbe, ou micro-organisme, fait partie d’un groupe large et extrêmement divers d’organismes. Ces organismes sont regroupés sur la base d’une seule propriété: ils sont si petits qu’ils ne peuvent être visualisés sans l’aide d’un microscope. Les microbes sont indispensables à la vie. Parmi leurs nombreux rôles, ils sont nécessaires au cycle géochimique et la fertilité de sols. Ils sont utilisés pour produire des aliments ainsi que des composants pharmaceutiques et industriels. D’un autre côté, ils peuvent être la cause de nombreuses maladies végétales et animales et des contaminations alimentaires. Enfin les microbes sont largement utilisés dans les laboratoires de recherche pour l’étude des processus cellulaires. [3] La thérapeutique des infections bactériennes se base principalement sur l’usage des antibiotiques. La prescription à grande échelle et parfois inappropriée de ces agents peut entrainer la sélection de souches multi-résistantes d’où l’importance d’orienter les recherches vers la découverte de nouvelles voies qui constituent une source d’inspiration de nouveaux médicaments semi-synthétiques à base de substances naturelles.
|
Table des matières
INTRODUCTION GENERALE
CHAPITRE 1 : Les antibactériens et antifongiques, Généralités
1. INTRODUCTION
2. HISTORIQUE
3. Généralités
3.1. Quelques généralités sur les micro-organismes
3.2. Définition d’antibiotiques
3.3. Mode d’action des antibiotiques sur les bactéries
3.4. Les bactéries
3.4.1. Les cibles bactériennes des antibiotiques
3.4.2. Paroi des bactéries à Gram positif
3.4.3. Paroi des bactéries à Gram négatif: beaucoup plus complexe
3.4.4. Culture des bactéries
3.4.5. Notion du bactériostatique et du bactéricide
3.4.6. L’effet bactériostatique CMI
3.4.7. L’effet bactéricide CMB
3.5. Les bactéries étudiées
3.5.1. Escherichia coli
3.5.2. Pseudomonas aeruginosa
3.5.3. Staphylocoques aureus
3.6. La levure Candida albicans
3.7. Méthodes d’étude de l’activité antibactérienne
3.7.A. Méthode de diffusion
3.7.B. Méthode de dilution
3.8. Résistance aux antibiotiques
3.9. Les médicaments antibiotiques
3.9.1. La familles des ß-lactamines
3.9.2. La famille des macrolides
3.9.3. La famille des phénicoles
3.9.4. La famille des Sulfamides et Diaminopyridines
3.9.5. Combinaison d’antibiotiques
3.10. Les Antifongiques
3.10. Comment agissent les antifongiques?
3.10.1. Résistance
3.10.2. Les médicaments antifongiques
3.10.3. Prescription courante des médicaments antifongique
3.10.4. Agents antifongiques synthétiques
3.10.5. Derniers ajouts à l’arsenal de médicaments antifongiques
4. Conclusion
CHAPITRE 2: Généralités sur les benzoxazin-3(4H)-ones
2.1. INTRODUCTION
2.2. STRUCTURE DES 2H-BENZOXAZIN-3(4H)-ONES
2.3. SYNTHESE DES DERIVES 2H-1,4-BENZOXAZIN-3-(4H)-ONES
2.3.1. Principales méthodes de synthèse des dérivés 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)- ones
2.3.1.a. Synthèse à partir des dérivés 2-nitrophénols
2.3.1.b. Séquences réactionnelles à partir de dérivés 2-aminophénols
2.3.1.c. Synthèse à partir des dérivés 2-halophénols comme précurseurs
2.3.1.d. Synthèse des benzoxazin-3(4H)-ones par voie électrochimique
2.3.1.e. Autres synthèses
2.4. REACTIVITE CHIMIQUE DES 2H-1,4-BENZOXAZIN-3(4H)-ONES
2.4.1. Réduction des 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ones: Synthèse des 3,4-dihydro-2H1,4-benzoxazines
2.4.2. Modification des substituants des noyaux 1,4-benzoxazin-3-(4H)-ones
2.4.3. Modification des substituants dans le cycle aromatique de 2H-1,4-benzoxazin3-(4H)-ones
2.5. INTERET BIOLOGIQUE DE LA BENZOXAZIN-3(4H)-ONE ET DE SES DERIVES
2.5.1. Activités antibactérienne et antifongique
2.5.2. Activités relative aux modulateurs de canaux de potassium
2.5.3. Activité anticonvulsivante
2.5.4. Activités antimicrobiennes and antioxidantes
2.5.5. Activité anticancéreuse
2.5.6. Activité antihypertenseur et anti-arythmique
2.6. CONCLUSION
CHAPITRE 3 : Généralités sur les hydrazones
3.1. INTRODUCTION
3.2. STRUCTURE GENERALE DES HYDRAZONES
3.3. SOURCE NATURELLE DES HYDRAZONES
3.4. SYNTHESE ET PROPRIETES DES HYDRAZONES
3.5. PRINCIPALES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES HYDRAZONES
3.5.1. Activité anticonvulsivante
3.5.2. Activité antidépressante
3.5.3. Activité anti-hypertensive
3.5.4. Activité antiplaquettaire
3.5.5. Activité anticancéreuse
3.5.6. Activité antimicrobienne
3.5.7. Activité antifongique
3.5.8. Activité anti-inflammatoire et analgésique
3.5.9. Activité antioxydante
3.5.10. Activité antidiabétique
3.5.11. Activité antiproliférative
3.6. APPLICATIONS DES HYDRAZONES
3.6.1. Applications biologiques et pharmaceutiques
3.6.2. Applications analytiques
3.6.3. Hydrazones en optique non linéaire
3.6.4. Applications catalytiques
3.6.5. Autres applications
3.7. Conclusion
CHAPITRE 4:PARTIE EXPERIMENTALE
4. SYNTHESE DES ACYLHYDRAZONES N’-(ARYLIDENE)-2-(3-OXO-2HBENZO[b][1,4]OXAZIN-4(3H)-YL)ACETOHYDRAZIDES
4.1. INTRODUCTION
4.2. SYNTHESE CHIMIQUE
4.2.1. Synthèse des produits de départ (matières premières)
4.2.1.1. Synthèse de la 3(4H)-benzoxazinone
4.2.1.2. Synthèse de 2-(3-Oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)acétate d’éthyle
4.2.1.3. Synthèse de la 2-(3-oxo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)acétohydrazide
4.2.1.4. Synthèse des N-acylhydrazones N’-(Arylidène)-2-(3-oxo-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-yl)acétohydrazides (4a-h)
4.2.1.5. Synthèse des complexes des ligands benzoxazinonques
4.3. ÉVALUATION BIOLOGIQUE
4.3.A. Dérivés N-acylhydrazones benzoxazinones
4.3.B. Dérivés Nitro-N-acylhydrazones benzoxazinones
4.4. CONCLUSION
CHAPITRE 5:PARTIE EXPERIMENTALE
Partie expérimentale
Conclusion générale
