Les anti-TNFα : création d’un entretien pharmaceutique à l’officine

PLACE DES BIOTHERAPIES DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

                Tout d’abord, comme indiqué en annexe 1 (13), le soutien psychologique est un prérequis à toute prise en charge médicamenteuse car l’impact est avant tout physique et peut altérer l’image de soi. C’est la combinaison de la sévérité du psoriasis avec le ressenti du malade qui détermine si un traitement doit être mis en place ou non. Il est important de préciser qu’aucun traitement ne guérira à proprement parler cette pathologie. Les traitements d’attaque permettent d’améliorer les phases de crise pour en obtenir la rémission et les traitements de fond évitent de nouveaux pics. En premier lieu, un traitement local est prescrit à base de dermocorticoïdes et/ou d’analogue de la vitamine D afin de blanchir la lésion. Bien que très efficaces, ces produits anti-inflammatoires doivent être utilisés à bon escient afin de ne pas s’exposer aux complications d’une corticothérapie à long terme et à l’hypercalcémie éventuelle que pourrait causer un surdosage en vitamine D. Si ce traitement s’avère efficace au bout d’un mois, une diminution progressive des doses est instaurée pour obtenir le dosage d’entretien efficace pour le patient. En revanche, en cas d’échec, un traitement général peut être discuté avec un dermatologue. Plusieurs choix sont alors possibles : la photothérapie, l’acitrétine (analogue aromatique de synthèse de l’acide rétinoïque à visée kératolytique), ou encore un immunosuppresseur tel que le méthotrexate par exemple. Quel que soit le traitement choisi, le rapport bénéfice-risque doit être pesé avec le patient car tous ont des contraintes ou des effets secondaires à surveiller (risque de photocarcinogenèse à long terme avec la photothérapie, atteinte hépatique grave avec le méthotrexate…). En dernier lieu, et seulement s’il y a résistance ou contre-indication à deux de ces traitements, les biothérapies sont envisagées.

PLACE DES BIOTHERAPIES DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

               Tout d’abord, comme indiqué en annexe 2 (22), cette pathologie doit d’abord être évaluée par un gastroentérologue avant d’envisager un traitement. En effet, d’un patient à l’autre, la gravité de la maladie est variable, il faut donc déterminer la localisation des lésions ainsi que l’activité de la maladie. De plus, le retentissement de cette maladie pouvant être important dans la vie quotidienne du malade, il convient de le prendre en charge dans sa globalité. Néanmoins, il faudra d’abord induire une rémission avec un traitement d’attaque avant de maintenir la maladie avec un traitement d’entretien. Dans le cas d’une activité légère à modérée, la première ligne de traitement dépend de la localisation de la maladie. En cas de lésions iléales ou iléocoliques, le budésonide est le traitement de première intention. Si le patient ne répond pas, une corticothérapie à base de prednisone ou de prednisolone est indiquée. En cas de forme colique étendue, une corticothérapie systémique est d’emblée prescrite, le budésonide ne devant plus être prescrit dans ce cas. Si cela s’avère insuffisant, elle peut être associée à l’azathioprine. Concernant les formes atteignant d’autres localisations, seul l’avis du spécialiste permet de déterminer le traitement. En cas d’échec à ces deux premières lignes de traitement, si l’activité de la maladie est sévère d’emblée, ou s’il s’agit d’une forme étendue de l’intestin grêle, la prise en charge se fait en milieu hospitalier. Elle associe alors des corticoïdes associés à l’azathioprine, à laquelle un anti-TNFα est prescrit ou non en fonction du patient. Si malgré ce traitement, la maladie n’entre toujours pas en rémission, une chirurgie sera alors à discuter. En revanche, lorsque la rémission est obtenue, un traitement de fond est indispensable. Ce dernier est composé d’azathioprine ou d’anti-TNFα lorsque la réponse est insuffisante. Les biothérapies dans la prise en charge de la MC sont donc prescrites en cas de pathologies étendues/sévères, ou lors de l’inefficacité des traitements classiques.

LE TNFα

                    Le TNF, ou tumor necrosis factor, est une cytokine pléiotrope, médiatrice de l’immunité naturelle, en effet, sa sécrétion ne nécessite pas l’intervention d’un antigène. Il existe le TNFα, aussi appelé cachectine et le TNFβ, appelé lymphotoxine. Historiquement, le TNF se nomme ainsi car il a été identifié comme facteur présent dans le sérum de souris traitées par le vaccin bilié de Calmette et Guérin (BCG), ou le lipopolysaccharide (LPS), induisant la nécrose hémorragique des tumeurs. Parallèlement, dans des modèles d’infections parasitaires, une activité dénommée cachectine est découverte. Il s’est alors avéré en 1985 qu’une seule molécule était à l’origine de ces deux phénomènes, d’où ces deux appellations (31). Tout d’abord, rappelons qu’une cytokine est une petite protéine sécrétée par une cellule, qui agit sur le comportement d’autres cellules par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, exprimés sur ces dernières (32). Il existe une multitude de cytokines différentes, mais toutes sont des glycoprotéines ayant un poids supérieur à 10 kDa, et possédant un nombre variable de sites de glycosylation et de ponts disulfures, indispensables à l’activité biologique. Ces messagers cellulaires ne sont en général pas présents dans les cellules au repos, mais sont synthétisés lors de l’activation d’un antigène, lorsqu’un signal de danger est émis ou lorsque les récepteurs TLR (Toll-like receptor) reconnaissent un des motifs communs exprimés à la surface de différents types de pathogènes, les PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) (33). Une fois présentes, ces cytokines agissent en se fixant sur leurs récepteurs membranaires spécifiques, entraînant alors l’activation de seconds messagers intracellulaires, induisant ensuite l’expression des gènes responsables de leur activité. Leur action est le plus souvent paracrine ou autocrine, et plus rarement endocrine. Elles sont classées selon la structure de leurs récepteurs. Le TNFα appartient à la classe III des cytokines. Il est produit par un grand nombre de cellules : principalement par les monocytes, les macrophages et les cellules dites natural killer (NK) tandis que certains lymphocytes T, les polynucléaires neutrophiles (PNN), les cellules endothéliales, les fibroblastes, les ostéoclastes et les cellules musculaires cardiaques en synthétisent accessoirement (34). Ses récepteurs possèdent une seule jonction transmembranaire, un domaine extracellulaire formé par 2 à 4 domaines répétitifs riches en résidus cystéine et une partie intracytoplasmique. C’est cette partie intracytoplasmique qui est responsable de l’activité biologique. Initialement produit sous la forme d’un homotrimère membranaire, le tmTNFα, se clive en sTNFα, une protéine soluble de 157 acides aminés de 17kDa. Pour cela, l’intervention d’une métalloprotéinase, le TNFα converting enzyme (TACE), est nécessaire. Ce sTNFα peut alors se fixer sur deux types de récepteurs : le TNF-R1 ayant la protéine p55 comme domaine extracellulaire, et le TNF-R2 couplé à la protéine p75. Le TNF-R1 est exprimé par la plupart des cellules tandis que le TNF-R2 se situe principalement à la surface des cellules du système immunitaire. Concernant la structure moléculaire de ces deux types de récepteurs, la différence principale réside dans le fait que le p55/TNF-R1 possède un domaine de mort, ou death domain dans sa partie intracytoplasmique tandis que le p75/TNF-R2 n’en possède pas. Afin d’exercer son action, après fixation du TNF sur la partie extracellulaire, le domaine intracellulaire peut utiliser les molécules adaptatrices TRAF 1 à 6 (TNF Receptor Associated Factor 1-6) qui, via l’activation de certains gènes seront à l’origine de l’activité biologique voulue. Le récepteur p55/R1 peut, en plus de cela, utiliser la voie TRADD (TNF R1-Associated Death Domain), qui va former plusieurs complexes. Le premier permet de réguler plusieurs centaines de gènes à l’origine de l’inflammation tandis que le deuxième complexe possible active la cascade des caspases entraînant alors l’apoptose de la cellule cible (Figure 2) (35). Selon l’état du TNFα, l’effet ne sera pas le même (34) :
– Le tmTNFα agit comme un ligand mais aussi comme un récepteur,
o Comme ligand : il agit préférentiellement sur le p75/TNF-R2 des cellules voisines. Cela favorise alors l’activation et la prolifération des lymphocytes T, la production d’immunoglobulines par les lymphocytes B et l’induction de cellules T régulatrices d’antigènes,
o Comme récepteur : il se lie aussi bien au p55/TNF-R1 qu’au p75/TNFR2 qui, par un mécanisme de signalisation inverse, régule l’activité des lymphocytes T CD4+, augmente la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ et des cellules NK. De plus cela désensibilise les monocytes et les macrophages et réduit la production d’IL-6 et d’IL-1.
– Le sTNFα agit comme un ligand : il est majoritairement présent en cas d’inflammation et se lie de façon stable sur le p55/TNF-R1 pour exercer ses actions. S’il se fixe sur le p75/TNF-R2, ce n’est que transitoire en attendant de se lier sur son récepteur de prédilection,
– En cas d’inflammation, le domaine extracellulaire des deux types de récepteur peut être clivé par des métalloprotéases et ainsi donner une forme soluble de ce dernier. Il s’agit ici d’un mécanisme d’inhibition endogène du TNFα.
Après avoir activé le récepteur sur la cellule cible, le TNFα peut avoir différentes fonctions, qui sont détaillées dans le Tableau 1. En conclusion, lors d’une pathologie inflammatoire chronique, un excès de TNFα apparaît, en particulier de sTNFα, entraînant un mécanisme inflammatoire pathogène en chaîne.

INFORMATIONS GENERALES SUR LE PATIENT

             La première partie de ce guide d’EP consiste à recueillir les informations administratives du patient et à introduire le contexte de l’entrevue. En effet, les noms des médicaments, du prescripteur sont demandés ainsi que l’historique du patient visà-vis de ce médicament. Par ailleurs, le patient est pris en compte dans sa globalité, c’est pourquoi les autres médicaments sont également recensés et l’aspect psychologique est évoqué. En effet, avec une simple question abordant le ressenti du patient, il est possible de cerner le moral ainsi que l’adhésion du patient au traitement. De plus, les questions relatives aux habitudes de vie ou aux difficultés sensorielles et motrices vont elles aussi dans ce sens. Par exemple, un patient ayant une PR invalidante avec des déformations en col de cygne aura du mal à faire les injections lui-même. De même, un patient ayant un travail extérieur et manuel sera plus à risque de se blesser, ce qui permet alors d’accentuer les points relatifs à la prévention. Nous voyons bien ici que cette phase d’introduction est primordiale pour accompagner le patient en tant qu’individu, plus que comme un simple malade, cela permet alors de guider l’EP et d’impliquer d’autant plus le patient.

Apports d’informations et durée de l’EP

                    Lors du recrutement, l’intérêt de l’EP doit être rappelé au patient : il s’agit d’un temps d’échange afin de revoir la globalité du traitement, dans le but de répondre aux éventuelles interrogations du patient et de s’assurer de sa bonne compréhension. Le patient ne voyant son spécialiste en général qu’une fois ou deux dans l’année, c’est un moyen de s’assurer de la bonne observance du malade en dehors de ces rendezvous. Le pharmacien se doit de préparer en amont l’EP afin d’avoir à disposition toutes les documentations qu’il jugera nécessaires de donner au patient à la fin du rendez-vous. En théorie, tout ce qui est évoqué n’est que rappels pour le malade, car il ne s’agit ici que de traitements chroniques. Le but de l’entretien est donc de réactiver sa mémoire en le guidant au travers des questions aux réponses qui sont normalement connues. Néanmoins, ce n’est pas toujours le cas, et il se peut que le patient ne connaisse pas ou très mal les conduites à tenir. Dans ce cas, l’entretien servira plus à apporter de nouvelles connaissances, le pharmacien doit cependant garder en tête qu’une bonne pédagogie est essentielle. En effet, pour que le malade retienne les informations, il doit les avoir comprises. Beaucoup d’éléments sont évoqués, c’est pourquoi il est important de faire reformuler le patient après chaque salve de questions pour s’assurer de sa bonne compréhension. De plus, le fait de lui laisser la parole à la fin de l’entrevue lui permet de s’exprimer librement sur ses interrogations s’il lui en reste, ou sur son ressenti vis-à-vis de son médicament et de sa prise en charge. En conclusion de l’EP, les documents présents en annexes 6 à 11 peuvent être donnés pour que le patient ait la synthèse de ce qui a été dit. En ce qui concerne le temps à prévoir pour réaliser cet EP, il doit être fixé à l’avance. Nous avons déterminé à quarante-cinq minutes la durée maximale pour le premier entretien et à une demi-heure pour les rendez-vous de suivi. Afin de préserver l’intérêt et de garder l’attention du patient, un rendez-vous plus long serait difficile à tenir. Néanmoins, dans mon cas, il s’est avéré que ce délai a été compliqué à respecter, en particulier pour les patients tels que Mr C., atteint de maladie de Crohn. Cet adolescent de 17 ans a eu le besoin d’expliquer sa maladie et en quoi elle représente un handicap, avant d’évoquer le traitement, car il souffre d’importantes difficultés dans sa vie quotidienne, aussi bien au lycée que dans ses activités parascolaires. Dans ces situations, les patients ont avant toute chose besoin d’écoute, et les rendez-vous médicaux étant en général assez courts, ils se confient alors aisément au pharmacien qui a du temps à leur consacrer. Malgré tout, même si ce délai est parfois difficile à tenir, il est primordial de le respecter au mieux afin que cet EP ne soit pas trop lourd.

Table des matières

Introduction
I. Pathologies traitées
I.1. En dermatologie : le psoriasis
I.1.1. Clinique
I.1.2. Physiopathologie
I.1.3. Place des biothérapies dans la stratégie thérapeutique
I.2. En gastroentérologie : la maladie de Crohn
I.2.1. Clinique
I.2.2. Physiopathologie
I.2.3. Place des biothérapies dans la stratégie thérapeutique
I.3. En rhumatologie : la polyarthrite rhumatoïde
I.3.1. Clinique
I.3.2. Physiopathologie
I.3.3. Place des biothérapies dans la stratégie thérapeutique
II. Mécanisme d’action des anti-TNFα
II.1. Le TNFα
II.2. Les anti-TNFα
II.2.1. Anticorps monoclonaux : Adalimumab – HUMIRA ®, Certolizumab pegol – CIMZIA ®, Golimumab – SIMPONI ®
II.2.1.1. Définition
II.2.1.2. Nomenclature
II.2.1.3. Adalimumab – HUMIRA ®
II.2.1.3.1. Présentation
II.2.1.3.2. Mécanisme d’action
II.2.1.3.3. Indications
II.2.1.3.4. Posologies
II.2.1.4. Certolizumab pegol – CIMZIA ®
II.2.1.4.1. Présentation
II.2.1.4.2. Mécanisme d’action
II.2.1.4.3. Indications
II.2.1.4.4. Posologies
II.2.1.5. Golimumab – SIMPONI ®
II.2.1.5.1. Présentation
II.2.1.5.2. Mécanisme d’action
II.2.1.5.3. Indications
II.2.1.5.4. Posologies
II.2.2. Récepteurs solubles : Etanercept – ENBREL ®
II.2.2.1. Présentation
II.2.2.2. Mécanisme d’action
II.2.2.3. Indications
II.2.2.4. Posologies
II.2.3. Synthèse
III. Entretien pharmaceutique
III.1. Rappels sur les EP
III.2. Outil : questionnaire professionnel 
III.2.1. Informations générales sur le patient
III.2.2. Notions générales sur le traitement anti-TNFα
III.2.2.1. Principes du traitement
III.2.2.2. Surveillance biologique et médicale du traitement
III.2.2.3. Les autres médicaments
III.2.2.4. Vie quotidienne
III.2.2.5. Conduites à tenir
III.2.2.6. Les professionnels de santé
III.2.3. Conclusions
III.3. Analyse et retour d’expériences
III.3.1. Recrutement des patients
III.3.2. Entretien pharmaceutique
III.3.2.1. Questionnaire
III.3.2.2. Apports d’informations et durée de l’EP
III.3.3. Suivi des malades
III.3.4. Mise en place de l’EP dès l’instauration du traitement
III.3.5. Communication avec le corps médical
Conclusion
Bibliographie
Annexes
Signatures

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