LES ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES DANS LE TRAITEMENT DU SIDA

HISTORIQUE DE LA PANDEMIE

Plusieurs dates ont été avancées quant à l’historique de l’apparition du VIH qui, selon des sources concordantes serait découvert en Afrique de l’ouest. En 1981 les infections opportunistes, habituellement observées chez des individus immunodéprimés par intervention médicale (greffes, traitements anticancéreux) apparurent aux Etats-Unis. La population touchée se composait de jeunes hommes homosexuels, de toxicomanes et de personnes ayant subies une transfusion sanguine. Dans tous les cas, les patients présentaient une diminution très importante du nombre de lymphocytes T4. Cette affection fut associée à un nouveau syndrome clinique précis, le Syndrome de l’Immunodéficience Acquise ou SIDA (1). En 1983, l’équipe du Professeur Montagnier (Institut Pasteur, Paris) parvient à isoler un rétrovirus à partir de ganglions d’un patient présentant une lymphadénopathie. Il est dénommé LAV (lymphadénopathie-associated virus) et ses caractéristiques se révèlent êtres proches de celles du HTLV (Humann T cell Lymphotropic Virus) découvert en 1980 par le Professeur Gallo (Etats-Unis). Ce dernier isole un autre virus de ce type en 1983 à partir des lymphocytes d’un patient sidéen, le HTLV de type III (37). Tous les tests confirmèrent l’association systématique de ces virus avec le SIDA. Ce virus fut nommé VIH1. 1985 l’équipe sénégalaise du Pr Souleymane Mboup, en partenariat avec deux équipes françaises, isolent dans les prélèvements de prostituées Bissao guinéennes et Capverdiennes, un virus qu’ils nomment VIH 2. Ce virus se montre moins virulent que le premier (9). 1986, une commission scientifique propose une dénomination commune HIV (Human Immunodeficiency Virus) type 1 et 2. Ces deux virus présentent des symptômes cliniques ainsi que des propriétés structurales, génétiques et biologiques similaires.

MECANISME PHYSIOPATOLOGIQUE

Le virus induit chez l’hôte récepteur des réponses immunes spécifiques qui ne contrôlent que partiellement et transitoirement l’infection aux stades initiaux. Mais l’extrême variabilité du virus chez un même individu impose au système une réadaptation constante des répertoires T et B. Cette variabilité virale réduit en outre de façon majeure les possibilités d’immuno-intervention de la vaccination. Ces réponses immunitaires sont :
 Humorales : elles sont représentées par la production d’anticorps dirigés contre toutes les protéines du VIH. Ces dernières sont détectées par les méthodes Elisa et Western Blot.
 Cellulaires : elles sont représentées d’une part par les réponses médiées par les lymphocytes CD4+, d’autre part par les lymphocytes T cytotoxiques qui représentent l’un des mécanismes principaux de la lutte antivirale.
Malgré les mécanismes immunologiques mis en jeu, l’infection à VIH reste une infection chronique à réplication persistante. La conséquence de la présence virale et de la réplication du virus est la destruction cellulaire des cellules cibles soit par mécanisme direct (lyse cellulaire induite par le cycle réplicatif), soit par mécanisme indirect (cytotoxicité cellulaire induite par les modifications membranaires secondaires à la présence intracellulaire du virus). Les cibles étant surtout les cellules centrales du système immunitaire, la diminution progressive des performances immunitaires s’accentue régulièrement en même temps qu’augmente la charge virale circulante. La surveillance des infections opportunistes, des manifestations tumorales et certaines pathologies dysimmunitaires qui caractérisent la maladie est directement liée au déficit immunitaire. Le réservoir principal du virus est constitué par les lymphocytes CD4+ dont le taux d’infection, initialement estimé à une cellule sur 100 000 pourrait en fait atteindre une cellule sur 100. Le taux de cellules représentatives d’antigènes infectées par le VIH, semble 10 à 100 fois plus faible. La réplication virale dans la cellule hôte dépend de l’activation de cette cellule. Toute stimulation antigénique de la cellule lymphocytaire entraîne une augmentation de la réplication virale. Elle active également les cellules CD8 cytotoxiques spécifiques du VIH qui détruisent les cellules infectées mais accentuent ainsi la déplétion en lymphocyte TCD4.

LA TRANSMISSION SANGUINE

On estime à plus de 95% le risque de contamination par transfusion d’une unité de sang infectée. Les produits mis en cause sont les dérivés sanguins cellulaires, plasmatiques et les facteurs anti hémophiliques. La mise en place des programmes de sécurité transfusionnelle avec le dépistage systématique des dons de sang et l’amélioration constante de la sensibilité des tests de dépistage contribuent à réduire considérablement ce risque de transmission par transfusion. Il existe cependant un risque résiduel lié à l’existence d’une fenêtre sérologique chez le donneur contaminé (délai entre la contamination et l’apparition d’anticorps détectables) ; (30). Il existe aussi d’autres types de transmissions sanguines retrouvés chez les toxicomanes et les personnels de santé.

La phase de lymphadénopathie généralisée et persistante (22)

Le syndrome de lymphadénopathie chronique est caractérisé par la présence d’adénopathies mesurant au moins 1cm de diamètre siégeant au moins dans deux aires extra inguinales non contigües évoluant depuis plus de trois (3) mois Elles sont en générales symétriques, situées le plus fréquemment dans les régions cervicales, axillaires, sous maxillaires ou occipitales. L’évolution de ces ganglions se fait sur plusieurs années vers l’évolution folliculaire, en particulier lors de la gravité de la maladie.

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Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
CHAPITRE I : GENERALITES SUR L’INFECTION A VIH
I HISTORIQUE DE LA PANDEMIE
II DEFINITION ET CLASSIFICATION
II.1- Définition
II.2 Classification
III AGENT PATHOGENE
III.1 Structure
III.2 Cellules cibles du VIH
III.3 Cycle de réplication
III.4 MECANISME PHYSIOPATOLOGIQUE
IV- EPIDEMIOLOGIE
IV.1- DANS LE MONDE
IV.2- EN AFRIQUE
IV.3- AU SENEGAL
V- MODE DE CONTAMINATION
V.1- LA TRANSMISSION SEXUELLE
V.2- LA TRANSMISSION MATERNO – FŒTALE
V.3- LA TRANSMISSION SANGUINE
VI- PREVENTION DU VIH /SIDA
VI.1- PREVENTION DE LA TRANSMISSION SEXUELLE
VI.2- PREVENTION DE LA TRANSMISSION MERE-ENFANT (PTME)
VII- DIAGNOSTIC DU VIH/SIDA
VII.1- LE DIAGNOSTIC SEROLOGIQUE
VII.2- LE DIAGNOSTIC VIROLOGIQUE
VIII- SIGNES CLINIQUES DE L’INFECTION A VIH
VIII.1- La primo-infection
VIII.2- La phase asymptomatique
VIII.3- La phase de lymphadénopathie généralisée et persistante
VIII.4- La phase symptomatique
CHAPITRE II- LE TRAITEMENT SOUS MEDICAMENTS ANTI-RETROVIRAUX
I-BREF RAPPEL HISTORIQUE
II- OBJECTIF DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
III- CLASSIFICATION CHIMIQUE ET PHARMACOLOGIQUE
III.1- Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
III.2- Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
III.3- Les inhibiteurs de la protéase
III.4- Les nouvelles classes d’antirétroviraux
IV- STRATEGIE D’UTILISATION DES ARV
IV.1- Critères d’accessibilité au traitement
IV.2- Initiation d’un traitement antirétroviral
V- SCHEMAS THERAPEUTIQUE AU SENEGAL
DEUXIEME PARTIE : ETUDE DES ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES DANS LE TRAITEMENT DU SIDA.50
I- RAPPELS
II- ETUDE DES ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES ET LEUR ACTION
II.1- ZIDOVUDINE
II.2- LA STAVUDINE
II.3- LAMIVUDINE
II.4- DIDANOSINE
II.5- ABACAVIR
II.6- ZALCITABINE
II.7- EMTRICITABINE
III ETUDE DE QUELQUE ASSOCIATIONS D’ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
III.1- Historique
III.2- En bithérapie
III.3- En trithérapie
IV- NOUVELLE EXPLORATION DES ANALOGUES NUCLEOSIDIQUE
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES