Soutenance mémoire
La chimie des organolithiens remonte au siècle dernier lorsque Schlenk et Holtz décrivent la préparation du méthyllithium, de l’éthyllithium et du phényllithium. Une décade plus tard, en 1928, Schlenk reporte la première métallation : l’hydrogène du fluorène est substitué par du lithium sous l’action d’un organolithien, l’éthyllithium. Cependant, le large potentiel de ces réactifs pour la synthèse ne fut pas réellement pris en compte avant les travaux de Wittig Gilman ou encore Ziegler et Colonius portant sur la préparation et l’utilisation des réactifs organolithiens.
A l’origine, le terme organolithien était réservé aux composés possédant une liaison C-Li, mais de nos jours, cette terminologie a été étendue à tout squelette organique contenant du lithium comme par exemple les amidures de lithium (RR’NLi), les énolates de lithium (RC(=CR’R’’)OLi), les alcoolates de lithium (ROLi) ou encore les phosphinates de lithium (R3PLi). Dans ce mémoire, nous avons principalement étudié des composés possédant soit des liaisons N-Li, soit des liaisons C-Li. Une description complète et détaillée de leur utilisation étant impossible dans le cadre limité de ce manuscrit, une présentation réduite à l’utilisation des amidures de lithium et de leurs agrégats mixtes sera proposée. Une description plus détaillée peut être trouvée dans des revues récentes .
Les amidures de lithium en synthèse asymétrique
La synthèse asymétrique constitue un enjeu majeur de la chimie organique à l’heure actuelle. Cependant, il n’existe pas de solution générale permettant de transposer une réaction conduisant à la création d’un nouveau centre stéréogène en sa version énantiosélective. Les réactions susceptibles d’avoir une version énantiosélective en présence d’amidure de lithium chiraux sont principalement la déprotonation énantiosélective (ouverture d’époxydes, déracémisation de cétone prochirale) et l’alkylation nucléophile énantiosélective.
Déprotonation énantiosélective
Les amidures de lithium sont avant tout des bases fortes utilisées dans des réactions de déprotonation . Ils permettent ainsi la formation de nouveaux organolithiens qui peuvent évoluer via une délocalisation de la charge vers une réaction consécutive d’élimination (ouvertures d’époxydes) ou la formation d’un énolate. Ils peuvent aussi se condenser sur des électrophiles (E+ ) via une SN2 (électrophile = RX, R3SiX), ou une séquence addition/élimination (électrophile = RCOX) ou une simple addition (électrophile = RCHO, RCOR’) .
Le terme de déprotonation énantiosélective, qui différencie deux protons énantiotopiques, se limite aux systèmes pour lesquels l’organolithien formé sous l’action de la base chirale se réarrange in situ sous l’influence de la chiralité de cette même base, ce qui conduit à traiter essentiellement des réactions d’ouverture d’époxyde et de formation d’énolates par mésomérie .
Ouverture d’époxydes
La transformation d’un époxyde en alcool allylique en présence d’un amidure de lithium est connu pour impliquer le proton syn par rapport à l’oxygène de l’époxyde via un intermédiaire à 6 centres. L’utilisation d’un amidure de lithium chiral sur un époxyde prochiral peut conduire à un réarrangement énantiosélectif en un produit optiquement actif.
Les premiers exemples d’utilisation des amidures de lithium chiraux en synthèse asymétrique ont été publiés pratiquement simultanément par le groupe de Duhamel et Whitesell et Felman . Whitesell et Feldman ont étudié l’effet de mono- et dialkyle amidures de lithium sur l’ouverture de l’époxyde du cyclohexène . Bien que les excès obtenus soient restés modestes, ces travaux ont ouvert la voie à d’autres investigations. Le groupe d’Asami par exemple a utilisé des amidures de lithium qui possèdent un site de chélation interne permettant d’obtenir de meilleurs excès énantiomériques que ceux reportés par Whitesell .
Déracémisation de cétones prochirales
L’une des applications majeures des amidures de lithium chiraux est sans nul doute la déracémisation de cétones cycliques prochirales. Les groupes de Simpkins et Koga ont montré que l’utilisation d’amidures de lithium chiraux permet de discriminer les deux hydrogènes énantiotopiques en α du carbonyle conduisant ainsi à un produit optiquement pur .
Depuis ces premiers travaux, la réaction d’énolisation de cétones cycliques en présence d’amidures de lithium chiraux a été très largement explorée . De nombreuses études ont montré que la présence d’halogénures de lithium, ou leur formation in situ, a une grande influence sur la sélectivité de la réaction d’énolisation . Les auteurs suggèrent qu’il se forme un agrégat entre le sel de lithium et l’amidure de lithium chiral qui interviendrait dans un état de transition déterminant la structure du produit final. Cependant, aucune structure ni aucun mécanisme concernant cette réaction ne sont décrit précisément.
Additions nucléophiles énantiosélectives
Les réactions d’addition nucléophiles énantiosélectives sont à la base de nombreux travaux car elles conduisent entre autre à la formation de liaisons carbone-carbone, réaction fondamentale en synthèse organique . Les amidures de lithium ont plus rarement été utilisés dans ces réactions mais ils y ont montré leur efficacité en qualité de ligand chiral ou précurseur de ligand chiral (l’amine chirale résultante devenant le ligand associé).
Protonation énantiosélective
Simultanément aux travaux de Whitesell qui introduit le concept de base chirale pour des amidures de lithium, l’équipe de Duhamel met en évidence le rôle potentiel de ces mêmes espèces réactionnelles en qualité cette fois de ligands chiraux . Les auteurs s’intéressent à la protonation énantiosélective en déprotonant préliminairement leur substrat par une base achirale de type amidure. L’énantiosélectivité est ensuite introduite lors de l’étape de protonation de l’énolate plan résultant via un acide achiral . Lors de ces travaux, Duhamel remarque que les excès énantiomériques sont améliorés si l’étape de déprotonation est de plus conduite en présence d’un amidure chiral pour l’étape de formation de l’énolate. Dans ce cas, l’amidure joue d’abord son rôle de base, l’énolate résultant et l’amine chirale générée dans le milieu doivent probablement s’associer et former un énolate chiralisé que l’acide, chiral lui aussi, vient approcher de manière énantiosélective. Le double apport de la chiralité semblant être favorable, on se retrouve dans un cas d’effet « match » de l’induction.
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Table des matières
I. Introduction générale
I.1. Les amidures de lithium en synthèse asymétrique
I.1.1. Déprotonation énantiosélective
a. Ouverture d’époxydes
b. Déracémisation de cétones prochirales
I.1.2. Additions nucléophiles énantiosélectives
a. Protonation énantiosélective
b. Additions nucléophiles d’énolates sur un halogénure ou un dérivé carbonylé
c. Additions nucléophiles d’alkyllithiens sur un aldéhyde
I.2. Structure des organolithiens
I.2.1. Agrégation
I.2.2. Solvatation
I.2.3. Dynamique
I.3 Techniques d’analyse des organolithiens : la RMN
I.3.1. Avantages de l’isotope Li pour l’analyse par RMN
I.3.2. Méthodologie d’étude des organolithiens en solution par RMN
I.4 Chimie Théorique
I.4.1. Principes généraux
I.4.2. La méthode Hartree – Fock (HF – SCF)
I.4.3. Les méthodes semi-empiriques du champ auto cohérent
I.4.4. Les méthodes basées sur la théorie de la fonctionnelle de la densité (DF T)
Bibliographie
II. Etude structurale d’agrégats mixtes amidures de lithium/méthyllithium par double marquage isotopique
II.1. Résultats antérieurs
II.2. Analyses structurales par RMN
II.3. Etude structurale par RMN multinoyaux de l’agrégat mixte de l’amidure { 6Li} de la { 15N} 3-AP5x (R = CH2 – α – Naphtyle)
II.3.1. Synthèse des alkyllithiens marqués au lithium 6
II.3.2. Etude préliminaire
II.3.3 Etude structurale du complexe mixte amidure de lithium/méthyllithium
II.4. Etude structurale par RMN multinoyaux de l’agrégat mixte de l’amidure { 6Li} de la { 15N} 3-AP5y (R = CH2 – β – Naphtyle)
II.4.1. Préparation de l’échantillon
II.4.2Etude structurale du complexe mixte amidure de lithium/méthyllithium
II.5 Etude structurale théorique par modélisation moléculaire des agrégats mixtes amidure de lithium α- et βnaphtyle/méthyllithium
II.5.1. Structure des amidures de lithium dans le vide
II.5.2Structure des complexes amidure de lithium/méthyllithium dans le vide
II.5.3. Structure des complexes amidure de lithium / méthyllithium en présence de molécules discrètes de solvant
II.5.4. Calculs théoriques de la constante de couplage 1J{15N-6 Li}
Bibliographie
III. Etude structurale par RMN et modélisation moléculaire de nouveaux agrégats mixtes amidures / halogénures de lithium
III.1. Etudes préliminaires
III.1.1. Etude du complexe mixte amidure de lithium / chlorure de lithium
a. Caractérisation de l’espèce majoritaire
b. Caractérisation de l’espèce minoritaire
III.1.2. Etude du complexe mixte amidure de lithium / bromure de lithium
III.1.3. Analyse des résultats
III.2. Stabilité des complexes 3-aminopyrrolidine / méthyllithium vis-à-vis des sels de lithium
III.2.1. Résultats chimiques
III.2.2. Ajouts de méthyllithium sur le complexe 3-AP5c / chlorure de lithium
III.2.3. Ajouts de chlorure de lithium sur le complexe 3-AP5c / méthyllithium
III.2.4. Ajouts de bromure de lithium sur le complexe 3-AP5c / méthyllithium
III.2.5. Ajouts de chlorure de lithium sur le complexe 3-AP5d / méthyllithium
III.3. Etude du mécanisme de l’échange alkyllithium / sel de lithium
III.3.1. Suivi de la réaction par RMN
III.3.2. Résultats et discussion
III.4. Etude théorique de la stabilité des agrégats mixtes
III.4.1. Structure des complexes 3-AP5c / sel de lithium
III.4.2. Echelle de stabilité des complexes
III.4.3. Etude théorique de l’échange de partenaire avec la 3-AP5c
III.4.4. Structure et stabilité des complexes avec la 3-AP5d
III.4.5. Etude théorique de l’échange de partenaire avec la 3-AP5d
Bibliographie
IV. Etude structurale de nouveaux agrégats mixtes ternaires
V. Conclusion générale
