Les agonistes des récepteurs alpha2 adrénergiques

Les agonistes des récepteurs alpha2 adrénergiques

En France, trois α2 agonistes sont disponibles avec une AMM chez le cheval : la xylazine (Rompun ® et son générique), la détomidine (Domosedan ®) et la romifidine (Sedivet ®). Ce sont les molécules les plus utilisées en anesthésiologie équine car elles possèdent des propriétés à la fois sédatives, analgésiques et myorelaxantes.

1) Mécanisme d’action

Ces molécules ont un effet agoniste sur les récepteurs α2 adrénergiques centraux, récepteurs situés sur les neurones du bulbe rachidien appartenant au mésencéphale.

La stimulation des récepteurs α2 adrénergiques centraux induit une sédation et une analgésie proportionnelles à la dose administrée [29, 31, 48, 51]. Les degrés de sédation et d’analgésie sont variables d’une molécule à l’autre et dépendent de l’affinité de la molécule pour les différents récepteurs α1 ou α2 adrénergiques. En effet, la majorité des α2 agonistes peut également se lier aux récepteurs α1 adrénergiques. Cette activation explique certains des effets parfois produits par ces agents comme une excitation, une agitation, une augmentation de l’activité locomotrice et de la vigilance. Ces effets peuvent être particulièrement marqués avec la xylazine, qui est un agent peu spécifique, notamment lorsqu’elle est utilisée à forte dose (4 à 8 mg/kg). Plus une molécule est spécifique des récepteurs α2 adrénergiques, plus elle aura d’effet sédatif.

2) Etude clinique des α2-agonistes

a. Effets sédatifs • Mécanisme d’action La liaison des α2 agonistes aux récepteurs α2 adrénergiques dans le système nerveux central inhibe la libération de noradrénaline, neurotransmetteur indispensable à la stimulation du SNC, ce qui induit une sédation. [29, 48]. L’effet produit est dose dépendant jusqu’à un plateau, au-delà duquel une augmentation de la dose induit une prolongation de la sédation et une augmentation des effets secondaires.

• Manifestations externes de la sédation L’attitude du cheval est caractéristique et se manifeste par un abaissement de la tête, un relâchement des paupières et des lèvres ainsi qu’une ptôse du pénis pour les mâles. Le cheval devient rapidement instable, voire ataxique et se désintéresse de son environnement.
Cependant, il faut rester prudent car il peut réagir brutalement aux stimuli, surtout tactiles, et taper subitement, avec précision et sans retenue.

• Précautions à prendre Une augmentation du taux de catécholamines endogènes relâchées lors de peur, de stress, d’excitation et de douleur peut interférer avec l’inhibition de la libération de noradrénaline. Il faut donc injecter les α2 agonistes dans un endroit calme si l’on désire obtenir une sédation fiable.

b. Effets analgésiques L’analgésie est due à la stimulation de plusieurs récepteurs en différentes localisations sur les voies nociceptives, dans la moelle épinière et dans le cerveau. Le mécanisme d’action n’est pas connu précisément [48, 29]. L’utilisation des α2-agonistes en clinique a prouvé leurs propriétés analgésiques même s’il est parfois difficile de distinguer l’effet analgésique de l’absence de réponse aux stimuli douloureux provoquée par la sédation.

La relation entre la dose administrée et l’effet antalgique suit la même évolution que la sédation, c’est-à-dire une relation dose / effet jusqu’à un plateau. Cependant, la dose nécessaire à l’apparition d’un effet antalgique est plus importante et l’effet plateau est atteint plus rapidement [11, 51]. En général, l’effet analgésique dure moins longtemps que l’effet sédatif .

c. Effets cardiovasculaires Les α2 agonistes entraînent, même à des doses cliniques, des effets indésirables sur l’appareil cardio-vasculaire.

• Vasoconstriction initiale et hypertension induite La stimulation des récepteurs α1 et α2 adrénergiques périphériques induit une vasoconstriction, ce qui déclenche une hypertension d’installation rapide (2 à 10 minutes lors d’administration par voie IV), de durée variable (5 à 30 minutes) et semblant dose dépendante [13]. En revanche, l’administration par voie IM n’entraîne pas de phase hypertensive.

• Bradycardie et blocs atrio-ventriculaires En réponse à l’hypertension systémique, une bradycardie réflexe s’installe. La fréquence cardiaque diminue (effet dose-dépendant) et des blocs atrio-ventriculaires du 1er et du 2ème degrés (BAV) apparaissent fréquemment [29], le plus souvent dans les premières minutes qui suivent l’injection, au moment où la bradycardie est la plus forte [11]. La bradycardie peut se prolonger jusqu’à 120 minutes. L’utilisation des α2 agonistes entraîne une chute significative du débit cardiaque d’installation rapide (une administration de romifidine à la dose de 40 µg/kg entraîne une diminution du débit cardiaque de près de 40% pendant 30 minutes). Ensuite, ce dernier revient très lentement à la normale. La diminution du débit cardiaque est principalement due à la bradycardie car le volume d’éjection reste quasiment constant .

• Hypotension Après avoir passé la barrière hémato-encéphalique, les α2 agonistes se lient aux récepteurs α2 adrénergiques centraux, ce qui entraîne une diminution de la libération de noradrénaline, elle-même à l’origine d’une baisse du tonus sympathique. Celle-ci, associée à la bradycardie et à la baisse du débit cardiaque, peut entraîner une hypotension qui dure parfois plus de 120 minutes [11, 17, 29, 51].

d. Effets respiratoires Les α2 agonistes exercent un effet dépresseur sur la respiration occasionnant une bradypnée. L’effet est dose-dépendant [11]. La bradypnée est l’effet le plus courant mais parfois, pour des raisons inconnues, une sévère hyperventilation superficielle apparaît. Elle s’arrête spontanément et pourrait s’expliquer par des mouvements asynchrones des cartilages arythénoïdes.

Les pressions artérielles en oxygène et en dioxyde de carbone semblent peu varier sous l’influence des α2 agonistes. Cependant, les études s’accordent à dire que la dépression respiratoire entraîne une légère diminution de la PaO2 et une discrète augmentation de la PaCO2. Par contre, selon les agents, les doses et les protocoles choisis, les résultats sont significatifs ou non.Les α2 agonistes entraînent une relaxation des muscles des naseaux et du larynx et un abaissement de la tête. Ceci peut entraîner une obstruction des voies respiratoires. Ainsi, de nombreux chevaux peuvent développer des bruits inspiratoires au cours de la tranquillisation.Enfin, les α2 agonistes dépriment le réflexe de toux, ce qui augmente le risque de fausse déglutition.

e. Autres effets • Myorelaxation et ataxie La dose myorelaxante est proche de la dose sédative. La myorelaxation est proportionnelle à la dose administrée [24]. La romifidine semble procurer moins d’ataxie que la xylazine et que la détomidine [12].

• Hyperesthésie cutanée Effet non négligeable, elle peut s’avérer dangereuse, en particulier lorsqu’elle concerne l’arrière main.

• Diminution de la motilité et des sécrétions gastro-intestinales La dépression est faible mais parfois prolongée.

• Augmentation de la diurèse Elle s’explique de deux façons, par un effet osmotique dû à la glycosurie induite par les α2 agonistes et par l’inhibition de la sécrétion de vasopressine.

• Sudation
• Augmentation de la tonicité utérine, ptôse du pénis Aucun avortement suite à l’utilisation d’ α2 agonistes n’a été décrit jusqu’à présent chez le cheval .

• Piloérection

• Modifications biochimiques Une hyperglycémie est induite par action directe sur le pancréas, en diminuant la synthèse d’insuline [12, 17, 51]. L’effet dure en moyenne trois heures.

L’hématocrite chute en raison d’une diminution de la contraction splénique et d’une hémodilution, suite à l’hypotension d’origine centrale. La concentration en protéines totales diminue aussi par le même mécanisme [29].

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
I. OBJECTIFS DE LA TRANQUILLISATION
II. UNE PREMIERE ETAPE : L’EXAMEN PRE-ANESTHESIQUE
III. QUEL SEDATIF CHOISIR ?
A. Les agonistes des récepteurs alpha2 adrénergiques
1) Mécanisme d’action
2) Etude clinique des α2-agonistes
3) Pharmacocinétique
4) Utilisation pratique
B. Les opioïdes
1) Présentation
2) Mécanisme d’action
3) Effets produits par les opioïdes
4) Pharmacocinétique
5) Application pratique
IV. ASSOCIATION DE MOLECULES
A. Principe
B. Différents protocoles utilisés
C. Cas particulier de l’association α2-agonistes/opioïdes
1) Avantages
2) Inconvénients
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
Chapitre 1 : MATERIEL ET METHODES
I. OBJECTIFS ET MISE EN PLACE DE L’ETUDE EXPERIMENTALE
A. Objectifs
B. Choix des poulains
C. Choix du protocole
1) Romifidine/morphine
2) Romifidine/nalbuphine
D. Feuille d’évaluation
II. DEFINITION DES PARAMETRES ETUDIES
A. Identification du poulain
B. Evaluation du comportement du poulain avant sédation
C. Réalisation de la sédation
D. Réponse clinique à la sédation
E. Appréciation globale de la sédation
III. REALISATION PRATIQUE
IV. TRAITEMENT DES DONNEES
A. Population étudiée
B. Analyse statistique
C. Présentation des résultats
1) Tableau
2) Graphique
Chapitre 2 : RESULTATS
I. ETUDE DES DEUX LOTS
A. Sexe B. RaceC. Age D. PoidsE. Etat général
F. Sevrage G. Comportement avant sédation
1) Habitude des manipulations
2) Nombre d’essais
3) Temps mis pour monter sur la balance
4) Comportement lors de l’auscultation
5) Comportement lors de l’injection
6) Examen locomoteur
II. ETUDE CLINIQUE : COMPARAISON DES DEUX LOTS
A. Comportement
1) Premiers signes observés
2) Vigilance
3) Réponse aux stimuli
B. Effets cardiorespiratoires
1) Effets sur l’appareil cardio-vasculaire
2) Effets sur l’appareil respiratoire
C. Effets indésirables
1) Arythmie cardiaque
2) Sifflements inspiratoires
3) Transit
4) Ataxie
5) Réponse trop faible à la sédation
6) Rigidité musculaire
7) Sudation
8) Pilo-érection
D. Réponse à la sédation
1) Difficultés à la mobilisation
2) Difficultés à la manipulation
3) Moyens de contention utilisés
4) Appréciation globale de la sédation
III. CONCLUSION
IV. ETUDE DESCRIPTIVE CHEZ LES POULAINS EXCLUS DE L’ANALYSE STATISTIQUE
A. Prémédication avec l’acépromazine
B. Ajout de romifidine
TROISIEME PARTIE : DISCUSSION
I. UNE ETUDE DE TERRAIN
A. Une démarche scientifique
1) Une étude en aveugle
2) Une procédure standardisée
3) Une population importante et homogène
B. Les limites d’une étude de terrain
1) Des mesures moins précises
2) Une appréciation subjective de nombreux critères
3) Un manque de temps
4) Une absence de lot témoin
II. ANALYSE DES RESULTATS ET COMPARAISON AVEC LA LITTERATURE
A. Points communs aux deux protocoles
1) Description de la sédation
2) Effets sur l’appareil cardio-respiratoire
3) Effets secondaires liés à l’administration de romifidine
B. Différences entre les deux protocoles
1) Sédation
2) Activité locomotrice
3) Transit
4) Dépression respiratoire
C. Appréciation globale de la sédation
III. COMPARAISON AVEC L’ETUDE MENEE SUR LES FOALS EN 2003 76 IV. AU FINAL, QUEL PROTOCOLE UTILISER ?
V. QUELQUES PERSPECTIVES POUR COMPLETER L’ETUDE
A. Injection simultanée de la romifidine et de l’opioïde
B. Lot témoin de la romifidine et du soluté physiologique
C. Etude sur des actes douloureux
D. Etude sur des poulains plus jeunes
E. Comparaison avec un autre opioïde : le butorphanol
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE

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