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Phase de développement du médicament
De la conception à la mise sur le marché, le développement d’un médicament compte plusieurs phases :
L’étude préclinique
Tests permettant une première caractérisation des molécules dont la dose létale 50 (15).
Les études pré-cliniques, ou non cliniques, consistent à évaluer en laboratoire l’efficacité et la sécurité d’emploi potentielles du produit. L’efficacité est évaluée dans divers modèles de culture cellulaire (études in vitro) et en modèle animal (études in vivo), avec les limitations inhérentes à la transposition des observations d’une espèce à l’autre. L’immunologie pose des problèmes particuliers, dans la mesure où les récepteurs ciblés par les produits sont généralement très spécifiques à chaque espèce considérée. Par ailleurs, la biologie des tumeurs diffère également de manière substantielle d’une espèce à l’autre.
Son objectif principal consiste à déterminer la sécurité d’emploi d’un
Médicament (34) en évaluant des études telles que les suivantes (35) :
• Études pharmacologiques
• Études pharmacocinétiques
• Études toxicologiques
o Toxicité aiguë
o Toxicologie chronique.
o Toxicologie de la fonction de reproduction
• Etudes de mutagenèse,
• Études de cancérogenèse
Les études cliniques
Elle constitue une étape importante dans le développement du médicament .Elle comporte 4 phases permettant de limiter les risques pour les sujets devant recevoir la molécule sélectionnée pour devenir un nouveau médicament. Les procédures utilisées doivent respecter la législation en vigueur qui s’impose à tous les investigateurs (35).
Ainsi trois phases sont distinguées avant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) et phase IV après la commercialisation du médicament (Figure1) : Phase I : c’est les toutes premières administrations à l’homme pour déterminer les doses de tolérance satisfaisante(36). L’étude se fera chez quelques volontaires sains (sauf anticancéreux), visant à déterminer la dose minimale active, les paramètres pharmacocinétiques chez l’homme et l’acceptabilité du future médicament avec une durée d’essai de 18mois (17).
Phase II : l’étude se fera chez les patients souffrants de la maladie cible dans le but d’obtenir l’opinion des médecins sur l’activité thérapeutique du produit, Sonder les indications possibles, les effets indésirables, la durée de l’effet et la posologie optimale et poser les hypothèses de travail pour la phase suivante. Durée : 12-24mois (35).
Phase III : elle constitue une grande phase des essais cliniques mais aussi une Phase décisive de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).
Elle utilise une méthodologie scientifique rigoureuse: randomisée, en aveugle (simple ou double), contre un placebo ou une substance de référence, dans le but de déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du produit.
Durée: quelques années(35).
L’autorisation de mise sur le marché (AMM)
C’est une documentation complète de toutes les données (pharmaceutiques, Précliniques, cliniques) et un résume du dossier, présentée à la Commission de transparence qui à son tour définie le rapport bénéfice/risque (37).
L’AMM est la garantie que le médicament possède un profil de qualité, de sécurité et d’efficacité satisfaisant et qu’il peut être mis à disposition dans des conditions d’utilisations précises(38). Pour plus de compréhension , ces trois parties technique sont accompagnés d’élément d’aides à l’utilisation du médicament par les médecins et les patients, que sont le Résumé des caractéristiques du produit, la notice et les informations d’étiquetage..
NB : En cas pathologies graves ou rares, en l’absence d’alternative thérapeutique (médicament ou Autre) appropriée et disponible et lorsque le rapport bénéfice/risque du médicament est présumé positif, le médicament peut obtenir ce qu’on appelle une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) (37).
Commercialisation du médicament
Une fois passées toutes les étapes de la phase administrative, le médicament est commercialisé en pharmacie (37). Cependant, des procédures rigoureuses de pharmacovigilance accompagnent le médicament durant toute son existence (Phase IV). Ce suivi permet d’assurer la sécurité des patients dans l’utilisation réelle du médicament et de mieux connaitre l’intérêt thérapeutique dans les conditions de l’AMM(36).
En effet, tout accident de santé lié à la prise d’un médicament est signalé dans un délai obligatoire aux instances réglementaires.
Les entreprises remettent également un rapport sur le suivi du médicament tous les 6 mois pendant les deux premières années de la vie du médicament, puis tous les ans pendant les 3 années suivantes, et enfin, tous les 5 ans tant que le médicament est commercialisé(39).
Intérêt de la pharmacovigilance
La pharmacovigilance est nécessaire pour la surveillance des médicaments des risques liés à l’utilisation du médicament après commercialisation et pour l’évaluation permanente du rapport bénéfice /risque d’un médicament(2). Elle propose des mesures permettant de diminuer ces risques, de promouvoir le bon usage du médicament et de garantir la sécurité du patient (40). Elle évalue la tolérance des produits avant et après leur mise sur le marché, à partir des premiers essais cliniques jusqu’en fin de vie du médicament (40).
De manière plus approfondi, la pharmacovigilance a pour objectifs (41) :
• améliorer la santé et la sécurité publique, contribuer à l’évaluation des bienfaits, de la nocivité et des risques présentés par les médicaments ;
• améliorer la prise en charge et la sécurité des patients pour tout ce qui touche à l’utilisation des médicaments, aux interventions médicales et paramédicales ;
• encourager une utilisation sure, rationnelle et plus efficace des produits de santé ;
• promouvoir une meilleure connaissance de la pharmacovigilance, une formation clinique dans ce domaine et améliorer l’efficacité de la communication pertinente avec les professionnels de la santé et le grand public(2).
Historique de la pharmacovigilance
La thalidomide, apparue en 1957, était largement prescrite en tant que remède prétendument inoffensif contre les nausées et vomissements matinaux incoercibles de la grossesse(2). La découverte en 1961 de phocomélies chez des nouveau-nés(350 cas y ont été rapportés ) après l’accouchement de mères ayant pris le médicament thalidomide pour traiter leurs insomnies pendant leurs grossesses (42), a déclenché une chaîne d’activités qui faisaient partie d’un effort mondial visant à éviter une récidive (28). Cette tragédie a jeté la consternation dans le monde médical qui vivait dans une certaine innocence thérapeutique, bâtie sur le mythe selon lequel le médicament qui soigne ne peut pas nuire par conséquent au malade. En 1963, l’Assemblée mondiale de la santé de l’OMS adopta une résolution demandant aux états de diffuser les informations sur les effets indésirables des médicaments (42). C’est en 1965 que la thalidomide avait été retirée du marché dans la plupart des pays. Elle continua néanmoins à être utilisée pour le traitement de la lèpre et, plus récemment, ses indications furent étendues à un éventail beaucoup plus large de pathologies.
Ces utilisations ne sont autorisées que sous contrôle strict et avec l’avis d’un spécialiste(2) . L’Australie, le Canada, plusieurs pays européens, la Nouvelle-Zélande et les États-Unis d’Amérique ont établi des programmes de surveillance sur la base de notifications de présumés effets indésirables des médicaments ( EIM) (28). Cela a abouti en 1968 à la mise en place du Programme de l’OMS de pharmacovigilance internationale pour mettre en commun les données existantes sur les réactions indésirables aux médicaments (43). Une volonté médicale et scientifique internationale est née par conséquent et elle a été soutenue par le monde politique, l’industrie pharmaceutique et les medias. Chacun s’était fixé comme objectifs d’évaluer les risques relatifs à l’usage des médicaments et d’aider la communauté médicale en l‘informant sur les rapports bénéfices et risques des médicaments (42). En 2004, 86 pays participent à ce programme qui est coordonné par l’OMS avec l’aide de son centre collaborateur d’Uppsala, en Suède. Le centre collaborateur se charge d’alimenter les bases de données mondiales (Vigibase) sur les réactions indésirables aux médicaments. Actuellement, cette base de données contient plus de 3 millions de notifications de réactions indésirables (Figure 3).
Le centre collaborateur de l’OMS analyse les notifications arrivant dans la base de données afin :
• de recenser précocement les signaux d’alerte concernant des réactions indésirables graves à des médicaments ;
•d’évaluer le risque ;
•d’entreprendre des recherches sur les mécanismes pouvant aider à mettre au point des médicaments plus sûrs et plus efficaces (43) .
Néanmoins, les prescripteurs, bien que solidaires de l’idée d’être plus informés sur les inconvénients des médicaments qu’ils prescrivent, avaient des appréhensions et ont vu en la pharmacovigilance une science qui mettait en avant le primum non nocere (« en premier ne pas nuire », »d’abord, ne pas faire de mal ») et qui pouvait limiter leur liberté de prescription. L’industrie pharmaceutique a vu dans la création de centres hospitaliers et universitaires indépendants de son influence, une autre possibilité en matière d’évaluation des risques des médicaments et un nouveau challenge, d’autant plus que ce sont les services de pharmacologie clinique des CHU qui ont pris l’initiative de la surveillance des effets indésirables, bien souvent sous la conduite de professionnels très qualifiés dans le domaine de la surveillance des effets nocifs des médicament(42).
Cependant, l’obstacle majeur que rencontra la toute jeune pharmacovigilance est venu d’une tradition des années 1960 aux Etats-Unis en matière d’enregistrement des médicaments par la Food and Drug Administration (FDA) qui avait devancé sa naissance. En effet, de nouvelles méthodes scientifiques sur l’appréciation de l’efficacité des médicaments avaient pris une sérieuse avance sur l’évaluation de l’innocuité ; d’autant plus que les essais cliniques réalisés avant la mise sur le marché du médicament ne pouvaient réunir un nombre suffisant de patients pour évaluer les principaux effets indésirables pouvant être entraînés par l’innovation pharmaceutique. En dépit de toutes ces difficultés, de nombreux services hospitaliers et universitaires se mirent au travail et abattirent un travail digne d’éloges durant les deux décennies 1970 et 1980 (42)
Champs d’application de la pharmacovigilance
Le champ d’application de la pharmacovigilance a connu une croissance remarquable ces derniers temps et est maintenant considéré inclure les domaines suivants(figure 4) (28):
• Effets ou événements indésirables
• Erreurs médicamenteuses
• Médicaments contrefaits ou de qualité inférieure
• Inefficacité des médicaments
• Mauvaise utilisation et/ou abus des médicaments
• Interaction médicamenteuse
Les produits concernés vont au-delà des médicaments conventionnels et comprennent également les médicaments à base de plantes, d’autres produits traditionnels et complémentaires, les produits biologiques, les vaccins, les produits sanguins et éventuellement les dispositifs médicaux(figure 5) (28).
SYSTEME DE SANTE DU SENEGAL
Le système de santé sénégalais est un système mixte reposant sur une offre de soins publique et privée.
Le secteur public fournit l’essentiel des soins ambulatoires et hospitaliers à travers des structures de santé organisées selon un schéma pyramidal à trois niveaux (48).
– Le niveau central (national) : Comprend outre le cabinet du ministre, les directions et les services rattachés
– Le niveau intermédiaire (régional) : c’est la structure de coordination du niveau régional.
Chaque région médicale correspond à l’aire d’une région administrative. Elle est dirigée par un médecin de santé publique qui est le principal animateur de l’équipe cadre composée de l’ensemble des chefs de services rattachés de la région médicale. (46)
– Le niveau périphérique (district opérationnelle) : Le district sanitaire est assimilé à une zone opérationnelle comprenant au minimum un centre de santé et un réseau de postes de santé. Il couvre une zone géographique pouvant épouser un département entier ou une partie d’un département (46).
Actuellement le Sénégal compte 77 districts sanitaires. Chaque district est géré par un médecin chef. Les postes de santé sont implantés dans les communes, les chefs-lieux de communautés rurales ou les villages relativement peuplés. Ils s’appuient au niveau rural sur les infrastructures communautaires de villages (cases de santé et maternités rurales) créées par les populations qui en assurent la gestion par l’intermédiaire des agents de santé communautaires ou des matrones qui ont été choisies(figure7) (48).
SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE AU SENEGAL
Les acteurs du système de pharmacovigilance
Au niveau central
Direction de la pharmacie et du médicament
La Direction de la Pharmacie et du Médicament(DPM), autorité nationale de règlementation pharmaceutique (47)qui définit les orientations en matière de pharmacovigilance. Elle veille au respect des procédures de surveillance, coordonne et assure le suivi de la mise en œuvre des activités du SNPV(48).La DPM est chargée de préparer et de veiller à l’application des textes législatifs et réglementaires relatifs à la pharmacie, aux médicaments, aux substances vénéneuses, aux produits de laboratoire et aux dispositifs médicaux (47) .Elle a pour mission la conception, la mise en œuvre et le suivi de la politique et des programmes dans le domaine de la pharmacie, du médicament (49).
Comme toute activité sur le médicament, la DPM s’organise autour d’une commission d’organisation qui comprend :
– la Division des Etudes et de la Documentation ;
– la Division de la Réglementation et du Contentieux ;
– la Division du contrôle administratif des Médicaments ;
– la Division des Stupéfiants et des Substances psychotropes ;
– la Division de la Pharmacovigilance ;
– la Division de la pharmacopée traditionnelle (47).
Au niveau international, la DPM est en relation avec les institutions de la pharmacovigilance (OMS/UPSALLA) et les autorités nationales de la réglementation pharmaceutique (48).
La commission nationale de pharmacovigilance
La Commission Nationale de Pharmacovigilance (CNPV), unité importante du système de la pharmacovigilance est rattachée au ministère de la santé. Elle est chargée de présenter la décision et les mesures prises par le ministre pour la prévention ou l’arrêt des incidents liées à l’usage d’un médicament jugé dangereux. Par contre, la CNPV peut dans certains cas proposer au ministre des enquêtes et des travaux qu’elle estime utile à l’exercice de la pharmacovigilance. Présidées par le directeur de la DPM, des réunions sont organisées deux fois par an et chaque fois que de besoin (33).
Le comité technique de pharmacovigilance
Le comité technique de pharmacovigilance prépare les travaux de la Commission Nationale de Pharmacovigilance (48). Il a un rôle très élargit. Il s’occupe de la validation des résultats d’imputabilité, des cas d’effets indésirables déclarés et de l’évaluation des risques médicamenteux parcourus par la population. Il coordonne, recense et évalue des enquêtes et travaux de pharmacovigilance. Il se réunit au moins deux fois par an et chaque fois que de besoin sur convocation de son Président (33).
Le centre antipoison
Le CAP abrite une unité de pharmacovigilance qui est chargée de faire l’imputabilité des cas d’effets indésirables(47).Il a pour mission d’assurer la prévention des intoxications causées par les Xénobiotiques, notamment les produits de santé, les pesticides, les produits ménagers, les produits industriels et les plantes, l’amélioration de leur prise en charge et la surveillance de leurs effets sur la santé (50).
Au niveau intermédiaire (la région médicale)
Le Sénégal compte 14 régions médicales. La région médicale, dont l’aire d’intervention correspond à celle de la région administrative, assure la coordination, la supervision, l’inspection et le contrôle des structures sanitaires publiques et privées de la région. Elle organise la collaboration technique entre toutes les structures régionales de santé et les assiste dans leur tâche d’administration, de gestion et de planification. Toutefois, les Régions Médicales jouent difficilement ce rôle en raison de l’insuffisance des capacités et des ressources humaines et logistiques(51). Elle est dirigée par un médecin de santé publique qui est le principal animateur de l’équipe cadre composée de l’ensemble des chefs de services rattachés de la région médicale(46).Elle joue un rôle d’appui et de coordination (48).Elle informe les professionnels de santé de la région sur les produits de santé et les effets indésirables. Elle a pour mission de :
– Assurer le contrôle des structures sanitaires publiques et privées de la région
– Assurer la coordination technique de toutes les structures régionales de santé ;
– Assister les structures régionales de santé dans leurs tâches d’administration, de gestion et de planification ;
– Organiser la formation continue des personnels sanitaires de la région, y compris le personnel communautaire ;
– Promouvoir l’information, la sensibilisation et la communication en matière de santé dans la région
– Assurer le traitement statistique des données sanitaires de la région ;
– Assurer la surveillance des endémies locales ;
– Assurer l’appui et la coordination des activités des districts
sanitaires(52).
Elle comprend :
Le Bureau de l’administration, des finances et de la maintenance ;
Le Bureau de la supervision, de la formation et de la recherche ;
Le Bureau de la planification ;
Le Bureau de la lutte contre les maladies ;
Le Bureau de l’Immunisation et de la Gestion des Epidémies ;
Le Bureau régional de la promotion de la santé.
La région médicale joue un rôle d’appui et de coordination, elle :
• recueille les notifications d’effets indésirables qui lui sont transmise par les professionnels de santé,
• analyse et transmet à la DPM les informations recueillies,
• contribue à l’information et à la formation en matière de pharmacovigilance,
• facilite les enquêtes de pharmacovigilance
Le Point Focal sous la supervision du Médecin Chef de région est chargé :
Recueillir, d’analyser et transmettre des notifications d’effets indésirables médicaments notifiés par les professionnels de santé ;
Surveiller, recueillir, analyser et transmettre les informations sur des problèmes de qualité des médicaments ;
Participer à la formation, l’information et la rétro information des professionnels de santé ;
Participer aux investigations en cas de problèmes graves ;
Collaborer avec tous les programmes de santé dans le domaine de la pharmacovigilance (Paludisme, Santé de Reproduction, SIDA, tuberculose, Maladies Tropicales Négligées,….) ;
Animer les activités de pharmacovigilance dans la région lors des réunions, supervisions, etc…(33).
Au niveau périphérique
District sanitaire
La base de la structure pyramidale est constituée par le district sanitaire dans lequel se retrouvent les postes de santé et les centres de santé(53). D’après l’article 11 de l’Arrêté du 6 février 1998 portant organisation du système national de pharmacovigilance, les districts sanitaires sont sous l’autorité du médecin chef de district(54).Il est le principal animateur de l’équipe cadre composée de l’ensemble des chefs de services rattachés à la région médicale(55).
Centre de santé
C’est le premier niveau où l’on trouve un médecin. On y mène des activités de soins, d’hospitalisation, de maternité, de laboratoire, etc. C’est la structure de référence des postes de santé (56) .
Poste de santé
C’est une structure de santé de premier niveau située au niveau des communes offrant des soins promotionnels préventifs, curatifs et de réadaptation. Il est dirigé par un Infirmier diplômé d’Etat (57).
Les professionnels de la santé
Les professionnels de santé (médecin, pharmacien, chirurgien-dentiste, sage-femme, infirmier) jouent un rôle fondamental dans le système national de pharmacovigilance.
Ils sont habilités, d’une part à prescrire les médicaments, à les administrer ou à les délivrer et, d’autre part, à assurer le suivi médical des patients. Dès qu’ils soupçonnent un lien, même s’il n’est pas certain, une déclaration doit être effectuée auprès de la région médicale de pharmacovigilance(58). En effet, les professionnels de santé doivent :
• notifier les effets indésirables
• Sensibiliser les patients
• Assurer la prise en charge des cas d’effets indésirables
• Participer aux sessions de formation en pharmacovigilance et aux investigations des cas
• Sensibiliser les patients sur l’importance de la déclaration des effets indésirables(33).
L’OMS et les autres partenaires
Les partenaires apportent un appui technique et/ou financier au développement de la pharmacovigilance. L’OMS contribue à la sécurité mondiale des médicaments au moyen de son Programme international de pharmacovigilance dont la base de données est gérée par le Centre Collaborateur de l’OMS, Uppsala Monitoring Centre(UMC).Lorsque des signaux d’effets indésirables atteignent un seuil, l’OMS communique les informations à tous ses Etats Membres.
Gestion de la notification
Notification
Ce système de notification spontanée constitue la base de la pharmacovigilance et ce à une échelle mondiale (28).Elle implique les professionnels de santé ;le public et l’ industriel pharmaceutique qui ont la responsabilité de notifier des cas d’effet indésirable mineur, grave ou inattendu liés à l’usage de médicaments à l’équipe d’investigation du district sanitaire(59).
Toutefois les effets indésirables inattendus ou graves sont à déclaration immédiate. La DPM devra être saisie dans les 24 heures. Il faut notifier en plus des effets indésirables, tout évènement résultant des circonstances suivantes (1)
pharmacodépendance ou syndrome de sevrage ;
surdosage accidentel ou volontaire ;
inefficacité thérapeutique ;
produit défectueux ;
Défaut de qualité, contrefaçon
Mésusage, Usage abusif.
Le circuit de transmission de la fiche de notification
La fiche de notification dûment remplie, par les professionnels de santé, est transmise à la direction de la pharmacie et du médicament en suivant le circuit de notification(33):
– les Postes et Centres de santé envoient leurs notifications aux Districts Sanitaires qui transmettent aux Régions Médicales qui recueillent l’ensemble des notifications de la région.
– les Hôpitaux, Cliniques, Cabinets médicaux, Entreprises, Pharmacies régionales d’Approvisionnement(PNA) et Officines privées transmettent les notifications à la Région Médicale.
– la Région Médicale transmet les notifications à la Direction de la Pharmacie et des laboratoires.
– les Centres Hospitaliers Universitaires et Hôpitaux Nationaux peuvent transmettre directement leurs notifications à la Direction de la Pharmacie et des Laboratoires
– le Centre Antipoison est chargé de l’imputabilité des cas d’effets indésirables qui lui sont transmis par la Direction de la Pharmacie et des laboratoires(Figure 8)..
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I. GENERALITES
I .1. Définitions des concepts
I.2. Phase de développement du médicament
I.3. Intérêt de la pharmacovigilance
I. 4. Historique de la pharmacovigilance
I.5. Champs d’application de la pharmacovigilance
II. SYSTEME DE SANTE
III. SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE
III.1. Les acteurs du système de pharmacovigilance
III.1.1. Au niveau central
III.1.2. Au niveau intermédiaire (la région médicale)
III.1.3.Au niveau périphérique
III.1.3.1. District sanitaire
III.1.3.2. Centre de santé
III.1.3.3. Poste de santé
III.1.3.4. Les professionnels de la santé
III.1.4. L’OMS et les autres partenaires
III.2. Gestion de la notification
III.2.1. Notification
III.2.2. Le circuit de transmission de la fiche de notification
III.2.3. La prise de décision
III.2.4. Information et retro information ou feedback
IV. PROFESSION PHARMACEUTIQUE
IV.1. Les études pharmaceutiques
IV.2. Rôle classique d’un pharmacien d’officine
IV.3. Le pharmacien sept étoiles
V.1. Epidémiologie des effets indésirables en Europe
V.2. Epidémiologie des effets indésirables en Amérique
V.3. Epidémiologie des effets indésirables en Afrique
VI. IMPACT ECONOMIQUE DES EFFETS INDESIRABLES
DEUXIEME PARTIE
I. BUT
II. OBJECTIFS
II.1. Objectifs général
II.2. Objectifs spécifiques
III.CADRE D’ETUDE
III.1 La ville de Kaolack
III.1.1. Situation démographique
III.1.2. L’Agriculture
III.1.3. L’Elevage
III.1.4. La Pêche
III.1.5.Organisation territoriale
III.1.6. Situation sanitaire
III.2. Guédiawaye
III.2.1. Situation démographique
III.2.2. Organisation territoriale
III.2.3. Situation sanitaire de Guédiawaye
IV. METHODOLOGIE
IV.1. Type et période d’étude
IV.2. Population d’étude
IV.3. Echantillonnage
IV.3.1. Critères de sélection
IV.3.1.1. Critères d’inclusion
IV.3.1.2. Critères non d’inclusion
IV.3.3. Procédure d’échantillonnage
IV.4. Collecte des données
IV.4.1. Outil de collecte
IV.4.2. Méthode de collecte
IV.4.3. Données collectées
IV.4.4. Définitions opérationnelles des variables
IV.5. Analyses statistiques
IV.6. Considérations éthiques
V. RESULTATS
V.1. Taux de participation
V.2. Caractéristiques sociodémographiques
V.3. Attitudes
V.4. Classification des attitudes
V.5. Facteurs dissuasifs de la notification des EIMs
V.6. Facteurs incitatifs de la notification spontanée
V.7.Comparaison des attitudes selon les caractéristiques sociodémographiques
VI. DISCUSSION
VI.1. Limites
VI.2. Caractéristiques sociodémographiques
VI.3. Attitudes
VI.4. Facteurs dissuasifs de la notification des EIMs
VI.5. Facteurs incitatifs de la notification des EIMs
CONCLUSION-RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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