L’ENCÉPHALITE JAPONAISE

L’ENCÉPHALITE JAPONAISE

Structure du virus en cause, les protéines synthétisées et leur fonction, classification, les I.différents génotypes identifiés et les modalités de réplication virale

Le virus de l’Encéphalite Japonaise (VEJ) appartient au genre Flavivirus, de la famille des Flaviviridae. C’est un virus sphérique et enveloppé d’environ 50 nm de diamètre. Le génome du VEJ est formé d’acide ribonucléique (ARN) simple brin positif de 10,8 à 11 kilobases (kb) et présente un seul cadre ouvert de lecture (ORF pour Open Reading Frame), c’est-à-dire une seule partie codante. Il est donc exprimé sous la forme d’une unique polyprotéine qui est clivée, pendant et après la traduction, par des protéases cellulaires et virales. L’ORF est flanqué d’une région 3’ et d’une région 5’ non codantes, qui sont des éléments agissant en cis cruciaux pour la réplication, la transcription et la traduction. Le génome ne comporte pas de queue poly-A à l’extrémité 3’ mais possède une coiffe 5’ de type I (m7GpppAmp pour 7-méthylguanosine triphosphate adénosine monophosphate) (Unni et al., 2011). Il code pour trois protéines structurales à savoir la protéine de capside (protéine C), la protéine prM, précurseur de la protéine M, et la protéine E (pour enveloppe), mais aussi pour sept protéines non structurales : NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B et NS5 (voir figure 1).

Les gènes codant pour les protéines structurales se trouvent du côté 5’ du génome et ceux codant pour les protéines non structurales à l’extrémité 3’ (Platt et Joo, 2006 ; Dumas, 2013). La protéine C comporte environ 120 acides aminés. L’assemblage de ces protéines forme la capside qui a pour fonction d’entourer et protéger le génome viral. Les protéines prM (environ 165 acides aminés) et E (environ 495 acides aminés) sont étroitement associées et forment des hétérodimères dans la bicouche lipidique. Dans les virions immatures, la protéine prM sert de chaperon pour l’assemblage et le repliement de la protéine E. Elle est ensuite clivée pendant la maturation des flavivirus dans l’appareil de Golgi par une protéase cellulaire Furin-like afin de donner la protéine M (environ 75 acides aminés) et un peptide protéique avant la libération des virions matures. Ceci permet alors la formation des homodimères de protéine E, qui sont ainsi activés. La glycoprotéine E possède un épitope immunodominant qui induit la production d’anticorps neutralisants chez l’hôte. Elle joue un rôle majeur dans la virulence de la souche virale et est associée à des activités biologiques importantes dont l’hémagglutination, la neutralisation virale, l’assemblage de virions, la fusion membranaire et la liaison aux récepteurs cellulaires (Platt et Joo, 2006 ; Unni et al., 2011).

NS1, est une protéine d’environ 48 kDa qui forme des homodimères à la fois dans sa forme sécrétée et cellulaire. Elle est capable de susciter une réponse humorale protectrice chez l’hôte. La présence de la protéine NS1’ (NS1 extension protein) a été décrite dans les cellules infectées par le VEJ. NS2A est une petite protéine hydrophobe, associée à la membrane. Elle agit en cis pour cliver la jonction NS1-NS2A après la traduction et intervient dans la réplication virale, l’assemblage des virions et leur libération. Elle module également la réponse antivirale de l’hôte en inhibant le signal de transduction de l’interféron (IFN). NS2B forme des hétérodimères avec NS3. Elle joue le rôle de cofacteur de la protéase sérine NS2B-NS3 responsable du clivage de la polyprotéine aux jonctions NS2A/NS2B, NS2B/NS3, NS3/NS4A et NS4B/NS5. NS3 participe à la réplication virale et l’assemblage des virions grâce à son activité d’ARN hélicase et d’ATPase (adénosine tri-phosphate). NS4A est une petite protéine hydrophobe qui agit comme un antagoniste de l’IFN. NS5 est la plus grande des protéines virales du VEJ et possède une activité de méthyl-transférase dans sa région N-terminale et d’ARN polymérase ARN-dépendante dans sa région C-terminale.

Elle agit également comme un antagoniste de l’IFN. Elle bloque en effet la cascade de transduction JAK-STAT induite par l’IFN en empêchant la phosphorylation de la Tyrosine Tyk2 et l’activation de STAT (Unni et al., 2011). Un seul sérotype du VEJ a été identifié. Des études phylogénétiques ont été réalisées à partir d’un certain nombre de virus isolés dans différentes régions géographiques et du séquençage de la partie hypervariable du gène codant pour la protéine prM. Les données ont alors suggéré qu’il existerait au moins cinq génotypes et ce constat a été confirmé par le séquençage du gène codant pour la protéine E (Misra et Kalita, 2010). Cinq génotypes peuvent donc actuellement être distingués. Des variations antigéniques et génétiques existent entre les virus de génotype différent. Ils diffèrent en effet les uns des autres respectivement de 10 à 20% et de 2 à 6% au niveau de la séquence nucléotidique et de la séquence des acides aminés. La diversité limitée au niveau des séquences d’acides-aminés est en accord avec le regroupement des VEJ en un unique sérotype (Beasley et al., 2008). Le VEJ étant un virus enveloppé, il est très fragile et survit peu de temps dans l’environnement. Il est détruit par la chaleur (30 minutes à plus de 56°C) et inactivé par les acides (pH de 1 à 3), par les solvants organiques et lipidiques, par les détergents communs, et par les composés iodés (OIE, 2013).

Nombre de cas d’EJ chez l’Homme dans le monde

Au début des années 1970, plus de 100 000 cas d’EJ étaient rapportés chaque année, dont la majeure partie survenait en Chine. L’incidence annuelle globale de l’EJ a diminué au cours des 30 dernières années, mais le VEJ demeure à l’heure actuelle la première cause d’encéphalite virale en Asie. 35 000 à 50 000 cas d’EJ sont ainsi rapportés chaque année, mais il s’agit d’une nette sous-estimation (Fischer et al., 2010 ; Wertheim et al., 2012). La sous-estimation importante du nombre de cas serait liée à l’accès limité aux services de santé dans de nombreux pays, en particulier dans les zones rurales, à la mortalité élevée avant l’accès aux soins médicaux et à la réticence des patients à se faire soigner et notamment à aller à l’hôpital. De plus, l’estimation des cas dépend de la capacité à diagnostiquer cliniquement et sérologiquement la maladie. Or, l’EJ est souvent confondue avec d’autres encéphalites bactériennes et virales.

L’estimation du nombre réel de cas est donc très difficile. De plus, la transmission du virus de l’EJ est fortement dynamique, et le nombre de cas fluctuerait d’une année à l’autre (Erlanger et al., 2009). Il existe des différences importantes entre les pays étudiés. On peut en effet distinguer deux tendances distinctes dans l’évolution de l’incidence de l’EJ. Dans les pays comme le Bangladesh, le Cambodge, l’Inde, la Birmanie, le Pakistan, l’Indonésie et le Laos, où il n’existe ni centres spécifiques de diagnostic, ni programmes de vaccination ni systèmes de surveillance efficace de la maladie, l’incidence de l’EJ semble avoir augmenté au cours des dernières années et va probablement continuer à augmenter dans les années à venir. Cela s’oppose aux pays comme la Chine, le Japon, le Népal, la Corée du Sud, le Sri Lanka et la Thaïlande où des programmes de vaccination sont déjà mis en oeuvre ou en cours de mise en place et où une surveillance régulière est réalisée. L’incidence de l’EJ dans ces pays est stable ou en diminution (voir tableau 1). Même si au niveau mondial, l’incidence globale de l’EJ devrait diminuer, le VEJ va probablement continuer de s’étendre vers des zones encore indemnes à l’heure actuelle et le nombre de cas dans certains pays risque d’augmenter fortement dans les années qui viennent (Erlanger et al., 2009).

Étude par pays (année d’apparition des premiers cas, incidence annuelle actuelle…)

Les premiers cas d’EJ ont été décrits au Japon en 1924 et en Corée du Sud en 1933 (Erlanger et al., 2009). Jusqu’en 1965, les épidémies provoquaient au Japon entre 3 000 et 5000 cas humains par an, alors qu’actuellement, moins de 5 cas y sont rapportés chaque année. En 1958, une épidémie a entraîné 6 897 cas humains en Corée du Sud et en 1982, 2975 cas y ont été rapportés. Actuellement, moins de 20 cas y surviennent chaque année. Les épidémies ont donc graduellement diminué en importance et en fréquence au Japon, puis en Corée, parallèlement au développement de ces pays, à partir des années 1960, et principalement grâce aux vastes programmes de vaccination infantile mis en place (cf. infra). Dans ces deux pays développés l’incidence de l’EJ a ainsi fortement baissé (Beasley et al., 2008; Dumas, 2013). Bien que des cas sporadiques d’encéphalite virale aient été rapportés dans le nord de la Thaïlande avant 1969, c’est cette année-là qu’a été reconnue la transmission épidémique saisonnière du VEJ avec 685 cas identifiés dans la vallée de Chiang Mai. La maladie s’est ensuite progressivement propagée à l’ensemble du pays.

Chaque année, des épidémies saisonnières continuent de provoquer environ 1 500 à 2 500 cas et des centaines de morts, malgré une diminution de l’incidence annuelle. L’EJ demeure en Thaïlande l’une des principales causes de mortalité et de troubles neurologiques chez les enfants (Misra et Kalita, 2010 ; Dumas, 2013). Des cas d’EJ surviendraient régulièrement en Birmanie et au Bangladesh, mais l’incidence de la maladie n’est pas connue (Misra et Kalita, 2010). Au Vietnam, les premiers cas d’EJ ont été décrits en 1960. Cette maladie est devenue un problème de santé publique majeur dans les régions densément peuplées du delta du Mékong au sud et du delta du Fleuve Rouge au nord. L’incidence annuelle actuelle est d’environ 1 000 à 3 000 cas et des taux d’incidence supérieurs à 20 pour 100 000 sont rapportés dans la région de Hanoï (Erlanger et al., 2009 ; Misra et Kalita, 2010). Les premiers cas d’EJ ont été décrits en 1968 au Sri Lanka, et la première épidémie a eu lieu en 1985 (410 cas dont 75 décès) (Erlanger et al., 2009 ; Misra et Kalita, 2010). En Malaisie, le VEJ a été isolé pour la première fois dans les années 1950 et environ 100 cas d’EJ y sont actuellement rapportés chaque année. En Indonésie, l’EJ est endémique et entrainerait environ 1 000 à 2 500 cas chaque année (mais chez la majorité de ces patients, l’agent étiologique n’est pas confirmé) (Misra et Kalita, 2010). Les premiers cas d’EJ ont été rapportés aux Philippines au début des années 1950 et des épidémies d’EJ ont touché pour la première fois la Papouasie-Nouvelle-Guinée en 1995 (Erlanger et al., 2009).

Table des matières

Liste des figures et tableaux
GLOSSAIRE
INTRODUCTION
Définitions générales des termes et concepts
Le porc, l’Homme et les zoonoses.
L’Asie, zone de notre étude
PREMIÈRE PARTIE : L’ENCÉPHALITE JAPONAISE
Structure du virus en cause, les protéines synthétisées et leur fonction, classification, les I.différents génotypes identifiés et les modalités de réplication virale
Épidémiologie de l’infection et de la maladie
Épidémiologie descriptive
Historique de l’EJ
Répartition et propagation géographique des différents génotypes du VEJ
Épidémiologie de l’EJ : distinction de trois zones différentes (Bourgeade et Marchou, 2003 ; Misra et Kalita, 2010)
Expansion géographique de l’EJ et pays touchés
Nombre de cas d’EJ chez l’Homme dans le monde
Étude par pays (année d’apparition des premiers cas, incidence annuelle actuelle
Estimation de l’incidence annuelle mondiale de l’EJ selon une étude récente
Age des personnes les plus touchées
Épidémiologie analytique : acteurs intervenant dans la transmission du VEJ et modalités de cette transmission
Cycle épidémiologique du VEJ, un arbovirus
Maintien du VEJ pendant la saison froide (Van den Hurk et al., 2009 ; Misra et Kalita, 2010)
Périodes correspondant à des pics de transmission du VEJ
Facteurs à l’origine de la propagation du VEJ et donc de l’émergence de la maladie
Intensification de la riziculture, croissance démographique et augmentation de la production porcine
Impact du réchauffement climatique sur les populations vectorielles
Transport des moustiques et mouvements des oiseaux migrateurs
Aspects cliniques
Chez l’Homme
Symptômes
Infections symptomatiques versus infections asymptomatiques et facteurs intervenant dans la gravité de la maladie
Description des formes symptomatiques
Pronostic et séquelles
Lésions
Chez le porc
Pathogénie de l’infection
Diagnostic de la maladie
Chez l’Homme
Chez le porc
Moyens de lutte
Traitement de l’infection chez l’Homme
Prophylaxie médicale
Chez l’Homme
Chez le porc
Chez les oiseaux
Méthodes de contrôle des populations vectorielles
Mesures de contrôle environnementales
Utilisation de « l’irrigation intermittente »
Délocalisation des élevages porcins
Mesures de contrôle biologiques
Utilisation de bactéries
Utilisation de nématodes
Utilisation de poissons larvivores
Zooprophylaxie
Autres méthodes
Mesures de contrôle chimiques
Diminution de l’exposition aux populations vectorielles
Méthodes de surveillance de l’EJ
Succès du contrôle de l’EJ dans certaines régions
Quelle menace représente l’EJ pour les années à venir ?
L’EJ, représente-elle une menace pour le reste du monde ?
Propagation de l’EJ des zones rurales aux zones urbaines
Modification progressive de l’importance des différents génotypes du VEJ
Domaines d’étude à privilégier dans le futur
DEUXIÈME PARTIE : L’HÉPATITE E ZOONOTIQUE
Structure du virus en cause, les protéines synthétisées et leur fonction, classification, les I.différents génotypes et les modalités de réplication virale
Épidémiologie de l’infection et de la maladie
Épidémiologie descriptive
Historique de la maladie
Importance de l’HE chez l’Homme
Distribution géographique des différents génotypes du VHE
Épidémiologie analytique
Preuves de la transmission zoonotique des VHE de génotypes 3 et 4
Implication du porc en tant que réservoir
Rôle des suidés sauvages
Diversité et potentiel zoonotique des VHE présentes chez les animaux autres que les suidés
Une transmission autre que zoonotique des VHE de génotypes 3 et 4 ?
Modalités de la transmission
Modes de transmission du VHE entre les suidés
Modes de transmission à l’Homme des génotypes zoonotiques du VHE
Facteurs de risque de la maladie et professions à risque
Aspects cliniques
Chez l’Homme
Symptômes
Lésions
Chez le porc
Pathogénie de l’infection
Diagnostic de la maladie
Moyens de lutte
Traitement de l’infection chez l’Homme
Prophylaxie médicale
Prophylaxie sanitaire de l’HE zoonotique
Domaines d’étude à privilégier dans le futur
TROISIÈME PARTIE : LES GRIPPES ZOONOTIQUES IMPLIQUANT LE PORC
Les virus Influenza (VI)
Classification, structure, propriétés et protéines virales synthétisées
Variabilité des VI
Modalités de réplication virale
VI et barrière d’espèce
Généralités : mécanismes génétiques en cause
Les VI, un génome collectif ? Infection du porc et potentiel zoonotique des virus présents chez le porc : mécanismes et aspects descriptifs
Interactions hôtes-virus et transgression de la barrière d’espèce
Épidémiologie descriptive de l’infection de l’Homme par des VI transmis par le porc
Transmission zoonotique à l’Homme de virus porcins
Virus humains réassortants issus d’un réassortiment qui a eu lieu chez le porc
Transmission zoonotique à l’Homme de virus aviaires
Bilan
Épidémiologie descriptive de l’infection chez le porc
Diversité et importance des VI porcins
Transmission au porc de VI aviaires
Transmission au porc de VI humains
Bilan sur la diversité et l’importance des VI chez le porc en Asie
Les porcs, des « creusets de mélange » (mixing-vessel) majeurs
Rôle des autres animaux dans le cycle de transmission des grippes humaines
Épidémiologie analytique
Réservoir des VI
Transmission du virus entre les porcs
Transmission des VI à l’Homme
Facteurs de risques de transmission de VI porcins à l’Homme
Aspects cliniques
Chez l’Homme
Chez le porc
Symptômes
Lésions
Pathogénie de l’infection
Diagnostic
Moyens de lutte
Traitement de l’infection chez l’Homme
Prophylaxie médicale : vaccins utilisés ou en cours de développement
Prophylaxie sanitaire et mesures de contrôle et de surveillance de la maladie
Prophylaxie sanitaire
Surveillance des VI
Importance de la mise en place d’une surveillance des VI et obstacles rencontrés
Programmes de surveillance existant actuellement
Systèmes de surveillance à privilégier en Asie
Nouvelles approches
Inquiétudes majeures pour l’avenir
QUATRIÈME PARTIE : LA MALADIE DUE AU VIRUS NIPAH
Structure du virus en cause, les protéines synthétisées et leur fonction, classification et I.modalités de la réplication virale
Épidémiologie de l’infection et de la maladie
Épidémiologie descriptive
Description de l’épidémie malaise
Cas humains au Bangladesh et en Inde
Cas de Nipah chez les animaux
Épidémiologie analytique : acteurs et facteurs de risque de la transmission
Réservoir du virus
Transmission du virus au porc et entre porcs
Transmission du virus à d’autres espèces animales
Transmission du virus à l’Homme
Diversité génétique des souches de NiV
Aspects cliniques
Chez l’Homme
Symptômes
Lésions
Chez le porc
Symptômes
Lésions
Autres espèces animales
Pathogénie de l’infection
Récepteur cellulaire du NiV
Tropisme du NiV
Voie d’entrée, dissémination et pathogénie du virus
Diagnostic de la maladie
Moyens de lutte
Traitement de l’infection chez l’Homme
Prophylaxie médicale
Prophylaxie sanitaire et mesures de contrôle et de surveillance de la maladie
Origine de l’émergence du NiV
Premières hypothèses et implication des modifications d’origine anthropogénique dans l’émergence du NiV
Émergence du NiV en Malaisie
CINQUIÈME PARTIE : STREPTOCOCCIE À STREPTOCOCCUS SUIS
La bactérie en cause : Streptococcus suis
Épidémiologie de l’infection et de la maladie
Épidémiologie descriptive
Prévalence des différents sérotypes de S. suis chez les porcs
Prévalence des différents sérotypes de S. suis chez l’Homme
Nombre de cas décrits chez l’Homme et description des épisodes concomitants chez le porc
Épidémiologie analytique
Acteurs et modalités de la transmission210
Réservoir de la bactérie
Modes de transmission chez le porc
Modes de transmission à l’Homme
Prévalence de S. suis dans la viande
Rôle éventuel des autres espèces animales
Particularités des deux épidémies chinoises
Facteurs de risque de la maladie
Personnes les plus touchées
Facteurs de risques de la maladie, particuliers à l’Asie
Aspects cliniques de la maladie
Différentes formes de la maladie et symptômes observés
Chez le porc
Chez les autres espèces animales
Chez l’Homme
Pathogénie de l’infection
Facteurs de virulence potentiels
Voie d’entrée de la bactérie, dissémination dans l’organisme et survie dans le courant sanguin
Passage de la BHE, invasion du SNC et pathogénie au niveau du SNC
Schéma bilan de la pathogénie de l’infection
Mécanismes à l’origine de la surdité séquellaire
Infections liées à d’autres sérotypes que le 2
Diagnostic et dépistage de la maladie
Diagnostic chez les humains et animaux malades
Diagnostic direct
Méthodes bactériologiques classiques
Méthodes moléculaires récentes
Diagnostic indirect
Cas particulier du dépistage de l’infection chez le porc
Méthodes et moyens de lutte
Traitement de l’infection chez l’Homme et le porc
Prophylaxie médicale : vaccins utilisés
Prophylaxie sanitaire et mesures de contrôle et de surveillance de la maladie
Action au niveau de la source (émission) : limitation de l’infection des porcs
Action au niveau de l’Homme : limitation du risque d’exposition
Mesures de prévention
Importance de l’implication des pouvoirs publics et systèmes d’alerte
suis est-il réellement un agent pathogène émergent ou s’agit-il plutôt d’un ancien VI.agent pathogène longtemps négligé?
Origine et mécanismes éventuellement impliqués dans la virulence particulière des souches à l’origine des deux épidémies
Caractérisation par typage moléculaire MLST des souches à l’origine des épidémies chinoises et des souches isolées à travers le monde
Pathogénie particulière du SCTS
Caractéristiques, facteurs de virulence potentiels et îlots de pathogénicité de la souche à l’origine des épidémies chinoises
Augmentation significative du nombre de cas notamment depuis l’épidémie de 2005 : est-elle réelle ou liée à l’amélioration des méthodes de diagnostic et à l’augmentation de l’intérêt scientifique pour la bactérie ?
Bilan
Domaines de recherche à privilégier dans le futur.
SIXIÈME PARTIE : BILAN SUR LES MALADIES ÉTUDIÉES ET ÉTUDE ANALYTIQUE SUR L’ÉMERGENCE DES ZOONOSES LIÉES AU PORC EN ASIE
Bilan sur les maladies étudiées
Facteurs intervenant dans l’émergence des zoonoses liées au porc en Asie et favorisant II.leur transmission à l’Homme
Particularités des agents pathogènes émergents
Notion de barrière d’espèce
Facteurs anthropogéniques susceptibles de favoriser la transmission
Mondialisation des échanges et croissance démographique
Répercussions des actions de l’Homme sur les environnements naturels
Révolution de l’agriculture et de l’élevage porcin
Influence du développement et de l’intensification de l’agriculture
Importance de la production porcine asiatique
Évolution des systèmes de production porcine dans les différents pays asiatiques
Effets de l’intensification des systèmes d’élevage
Proximité entre le porc et l’Homme et rôle des élevages traditionnels encore très nombreux en Asie
Restructuration du secteur de l’abattage et importance des marchés d’animaux vivants et des « wet markets »
Habitudes alimentaires, traditions culturelles et trafic d’animaux
Facteurs anthropogéniques susceptibles de favoriser la sensibilité aux agents pathogènes
Cas particuliers
Rôle des sangliers sauvages
Arboviroses
Prévention, surveillance et lutte contre les zoonoses émergentes, et obstacles rencontrés
Identification tardive des zoonoses émergentes : l’Homme « sentinelle »
Problème de la sous-estimation des cas
Facteurs, acteurs et difficultés du contrôle et de la surveillance des zoonoses
Stratégies mises en place
Est-il possible d’anticiper l’émergence des zoonoses ?
Développement de stratégies à l’échelle régionale : APSED
Développement de stratégies à l’échelle internationale et concept « One Health »
Nouvelles problématiques associées à l’émergence de bactéries antibiorésistantes et IV.leurs implications pour le futur
Émergence d’agents pathogènes antibiorésistants
Facteurs favorisant le développement des résistances
Effets directs et indirects de l’utilisation des antibiotiques chez les animaux sur la santé humaine
Étude de cas : utilisation des antibiotiques dans les élevages porcins au Vietnam
Comment limiter le développement des résistances, et premières stratégies mises en place
Pollution environnementale par les élevages
Menace d’apparition en Asie de nouvelles maladies provenant des pays de l’ouest par le commerce d’animaux : exemple des SARM
Description des SARM
Importance des SARM associés aux animaux de production en Europe et en Amérique du Nord
Importance des SARM associés aux animaux de production en Asie
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE

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