Soutenance mémoire
La dépression est la première cause de morbidité et d’incapacité dans le monde selon l’Organisation Mondiale de la Santé. Plus de 300 millions de personnes en sont atteintes, soit une augmentation de plus de 18% en dix ans (1). Le nombre de patients dépressifs pharmaco-résistants est estimé à un tiers d’entre eux. La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS) peut être proposée dans la dépression résistante. Il s’agit d’une technique de stimulation cérébrale non-invasive, ambulatoire, ne nécessitant pas d’anesthésie générale et bien tolérée. Dans la littérature, lorsque la rTMS cible le cortex préfrontal dorsolatéral gauche, le taux de réponse est estimé à environ 30 à 40 % chez les patients dépressifs résistants (2). Une des hypothèses avancées pour expliquer cette efficacité modérée suggère que les patients non-répondeurs présenteraient des anomalies cérébrales fonctionnelles profondes et étendues, peu accessibles à la stimulation par les bobines classiques (figure-en-huit). Des bobines plus récentes permettraient une stimulation cérébrale plus pénétrante, avec un meilleur taux de réponse. Plusieurs types de bobines profondes ont été développées (Hesed-1, Double-Cône) et ont déjà montré leur intérêt dans le traitement de la dépression (3). De surcroit, l’identification de marqueurs prédictifs de réponse à cette technique permettrait de mieux sélectionner les patients. Peu d’essais cliniques ont comparé l’efficacité et la tolérance de la stimulation par des bobines profondes par rapport à la bobine standard. De plus, les données disponibles sur d’éventuels marqueurs prédictifs de réponse manquent de reproductibilité. Nous présentons une étude contrôlée randomisée en double aveugle comparant les effets cliniques de la rTMS profonde Double Cône (DC-rTMS) avec la rTMS standard chez 45 sujets dépressifs résistants. Nous faisons l’hypothèse d’une efficacité supérieure de la rTMS profonde. Le critère d’évaluation principal se concentrera sur la réduction du score de dépression évalué par l’échelle de Montgomery et Arsberg (MADRS). Cette essai clinique, couplé à la TEP-18FDG cérébrale a pour objectif secondaire la recherche de facteurs prédictifs métaboliques de réponse à la rTMS.
PRE-REQUIS ET JUSTIFICATION BIBLIOGRAPHIQUE DE L’ETUDE
Dépression
Épidémiologie
La dépression, par sa fréquence et sa gravité, constitue un enjeu mondial de santé publique. L’Organisation Mondiale de la Santé, considère ainsi comme prioritaire la prise en charge de cette pathologie. La dépression connait une forte prévalence vie entière de 15-20%, et une incidence annuelle de 6%. Cette prévalence est estimée à 9% pour les hommes et à 16,5% pour les femmes, avec une incidence annuelle respective de 2% et 5% (4). Cette maladie n’a pas de pic d’incidence, elle concerne toute la vie de l’adulte jeune jusqu’au sujet âgé (5). Son évolution tend à la chronicité et/ou la récurrence, avec un taux considérable de rechute et de récidive. Au moins 50% des sujets ayant souffert d’un épisode dépressif vont en effet en connaître un second. Ce chiffre augmente par ailleurs avec le nombre d’épisodes. Au-delà de 3 épisodes, le risque de récidive est supérieur à 90%. Environ un patient sur trois présente une pharmaco-résistance (6).
Critères diagnostiques
Selon le DSM-5, l’EDC est défini par (7) :
– Un critère de sévérité : la présence d’un nombre minimum de symptômes
– Un critère de durée : durant les 15 derniers jours
– La présence d’un changement par rapport au fonctionnement précédent
L’épisode est isolé s’il n’y a pas d’épisode antérieur connu. Il est qualifié de récurrent dans le cas contraire.
Pour poser un diagnostic d’EDC, il est donc nécessaire de retrouver :
– Au moins un critère indispensable parmi :
o Humeur triste ;
o Diminution de l’intérêt et du plaisir ;
– Et au moins quatre autres critères parmi :
o Fatigue ou perte d’énergie ;
o Modification du poids ou de l’appétit ;
o Troubles cognitifs ;
o Idées de culpabilité ou de dévalorisation excessive ;
o Pensées de mort, idées, comportements suicidaires.
L’épisode dépressif est caractérisé par trois degrés de sévérité. L’épisode dépressif léger présente peu ou pas de symptômes supplémentaires et il existe une altération mineure du fonctionnement global. L’épisode dépressif sévère va être associé à une perturbation majeure du fonctionnement global. La symptomatologie prédominante consiste en une perte de l’estime de soi ainsi que des idées de dévalorisation et de culpabilité particulièrement marquées. Les idées suicidaires et les gestes suicidaires sont fréquents. Mais aussi, l’épisode dépressif sévère peut être associé à des idées délirantes ou des hallucinations (caractéristiques psychotiques). L’épisode dépressif moyen se situe entre ces deux extrêmes. Le DSM-5 décrit également certaines caractéristiques spécifiques pouvant être associées telles que : une détresse anxieuse, des caractéristiques mixtes, une catatonie, l’apparition de l’épisode en péri-partum, avec motif saisonnier, des caractéristiques psychotiques congruentes ou non congruentes à l’humeur ou des caractéristiques atypiques. Les critères d’exclusion sont l’absence de substances psychoactives ou de cause organique.
Caractéristiques évolutives
En 1991, Franck et al ont précisé les définitions des critères évolutifs de la dépression (8). Le trouble dépressif persistant (ou chronique) est diagnostiqué lorsque la perturbation de l’humeur se poursuit pendant au moins deux ans chez les adultes. Après traitement, il existe une réponse si diminution de 50% des symptômes, une rémission si disparition des symptômes et une guérison (ou rétablissement) si la rémission persiste plus de 6 mois. La rémission partielle consiste en la persistance de certains symptômes et une altération du fonctionnement malgré une amélioration clinique suffisante. La rechute est définie par une aggravation ayant lieu avant la guérison, donc avant 6 mois après le début de la rémission. La récidive (ou récurrence) est la survenue d’un nouvel épisode dépressif après la guérison.
Evaluation psychométrique
La psychométrie est la science qui étudie l’ensemble des techniques de mesures pratiquées en psychologie, ainsi que les techniques de validation et d’élaboration de ces mesures. Les échelles d’évaluation offrent de nombreux avantages, notamment en permettant une rigueur du recueil d’information clinique. Plusieurs questionnaires validés existent pour la dépression. On peut citer l’Inventory of Depressive Symptomatology (IDS 30)(8), l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS)(9) ou l’échelle de dépression d’Hamilton (HAMD)(10) qui sont des hétéro questionnaires. Des questionnaires d’auto-évaluation sont disponibles tels que la QIDS SR16(11) ou le questionnaire de Beck(12).
Etiopathogénie de la dépression
Il était jusqu’à présent communément admis qu’il n’existait pas de modèle unique de la dépression. Le modèle biopsychosocial, approuvé pour la dépression par plusieurs sociétés savantes telles que l’APA, ou l’American Board of Psychiatry and Neurology(13,14) a été proposé pour la première fois par Engel dans les années 1980(15). Dans ce modèle, les facteurs biologiques, psychologiques et sociaux sont considérés comme participant simultanément au maintien de la santé ou au développement de la maladie. Aucune de ces trois catégories de déterminants de la santé ne se voit accorder de prépondérance a priori (même si l’on conçoit que leur importance relative puisse varier). Ainsi la dépression serait liée à un système de causalités intégrant à la fois à des facteurs environnementaux, une vulnérabilité génétique et plusieurs mécanismes neurobiologiques(13,16).
• Facteurs de risques
Les principaux facteurs de risque de développer un EDC sont : le sexe féminin, les antécédents familiaux, un pic de survenue entre 20 et 40 ans, la situation familiale (divorce ou séparation), le post-partum et les comorbidités somatiques.
• Neurobiologie
o Neurotransmission : hypothèse mono-aminergique
Au début des années 1950, plusieurs équipes de chercheurs ont constaté les effets psychostimulants de l’iproniazide et l’isoniazide lors d’essais thérapeutiques sur la tuberculose(17). Quatre à huit ans plus tard, les premiers essais confirmant l’efficacité thérapeutique de l’imipramine ont été publiés(18). Entre 1965 et 1969, des hypothèses impliquant la sérotonine et les catécholamines (noradrénaline et dopamine) sont proposées pour expliquer l’efficacité antidépressive de ces substances(19–21). Ainsi, l’hypothèse mono-aminergique qui a permis de contribuer au développement des antidépresseurs de deuxième génération dans les années 1980-2000(22), repose sur un déficit de la transmission synaptique sérotoninergique, noradrénergique et dopaminergique.
L’efficacité des antidépresseurs serait liée à une inhibition de la recapture des monoamines ou à une diminution de leur métabolisme(23). Cependant, cette hypothèse ne permet pas à elle seule d’expliquer à la fois l’hétérogénéité symptomatologique de la dépression, l’effet retardé (entre 2 à 6 semaines) et le taux de rémission entre 60-70% des antidépresseurs. Rapidement, d’autres hypothèses basées sur des modifications de la neuroplasticité ont été explorées dont le rôle d’autres voies de signalisation (inflammatoire, hormonales, facteurs de croissance…)(24).
o Hypothèses neuro-endocriniennes
La dépression serait associée à une hyperactivation de l’axe hypothalamo hypophysosurrénalien (HPA). Cette hyperactivation se manifeste par une augmentation de la sécrétion de CRH, d’ACTH et de cortisol. Secondairement, les surrénales s’hypertrophient. Les récepteurs hypophysaires au CRH vont se désensibiliser et entraîner une perte du rétrocontrôle. L’hypercortisolémie va également avoir des conséquences sur les processus cognitifs notamment sur les fonctions mnésiques (mémoire de travail et autobiographique) (25–27). Concernant l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (HPT), plusieurs anomalies infracliniques, c’est à dire sans hypothyroïdie évidente sur le bilan sanguin standard ont été observées :
• Un émoussement de la réponse thyroïdienne à la stimulation par la TRH. En l’absence d’hypothyroïdie, le taux de TSH après stimulation est normalement multiplié par 3 ou 5, 30 minutes après stimulation ;
• Un taux anormalement élevé d’anticorps antithyroïdiens ;
• Un taux de TRH élevé dans le liquide cérébro-spinal ;
• Une perte du pic nocturne de TSH ;
• Une élévation de la FT4.
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Table des matières
INTRODUCTION
1. PRE-REQUIS ET JUSTIFICATION BIBLIOGRAPHIQUE DE L’ETUDE
1.1 Dépression
1.1.1 Épidémiologie
1.1.2 Critères diagnostiques
1.1.3 Caractéristiques évolutives
1.1.4 Evaluation psychométrique
1.1.5 Etiopathogénie de la dépression
1.2 La dépression résistante
1.2.1 Définition
1.2.2 Facteurs de risque
1.2.3 Marqueurs de pharmaco-résistance
1.2.4 Evaluation psychométrique
1.2.5 Le traitement de la dépression résistante
1.3 La stimulation magnétique transcrânienne (TMS)
1.3.1 Historique
1.3.2 L’équipement
1.3.3 Les différents modes d’impulsion de TMS
1.3.4 Les effets indésirables de la rTMS chez l’homme
1.3.5 Contre-indications chez l’homme
1.4 Intérêt de la rTMS dans la dépression résistante
1.4.1 Hypothèse neuro-anatomique et apport de l’imagerie fonctionnelle
1.4.2 Données actuelles sur l’efficacité thérapeutique de la rTMS standard
1.4.3. Les marqueurs de réponse à la stimulation magnétique transcrânienne
1.4.4 Efficacité de la rTMS profonde dans la dépression résistante
2. METHODE
2.1 Les objectifs de l’étude
2.2 Description des critères d’évaluation
2.3 Le plan expérimental
2.3.1 Mesures prévues pour réduire les biais
2.3.2 Population
2.3.3 Schéma et conduite de la recherche
2.3.4 Protocole TEP-18FDG
2.3.5 Protocole de rTMS
2.4 Gestion des données et statistiques
3. RESULTATS
3.1 Flow-Chart
3.2 Caractéristiques générales de la population
3.3 Caractéristiques socio-démographiques
3.4 Caractéristiques cliniques de la population
3.5 Caractéristiques pharmacologiques
3.6 Réponse au traitement
3.7 Qualité de vie
3.8 Tolérance
3.9 Analyses TEP-18FDG
4. DISCUSSION
4.1 Les limites de l’étude
4.2. Efficacité de la stimulation Double-Cône (DC)
4.3 Effets de la bobine Double-Cône (DC) sur le fonctionnement cérébral
4.4 Le noyau caudé comme marqueur de réponse métabolique ?
4.5 Les modifications de la fonction cérébrale en rTMS standard et profonde
4.6 Autres cibles et autres protocoles de stimulation
4.7 La bobine de stimulation
4.8 Perspectives
4.8.1 autres critères de jugement
4.8.2 Population cible
4.8.3 L’étude des marqueurs pour guider les indications
CONCLUSION
REFERENCES
ANNEXE
