Soutenance mémoire
Avec 350 millions de personnes atteintes d’hépatite B chronique pour lesquels l’incidence annuelle de carcinome hépatocellulaire est d’au moins 1‰. L’hépatite B est classée par l’OMS au 9ème rang mondial des causes de décès car provoquant 1million de décès par an. C’est la deuxième cause de cancer dans le monde après le tabac, elle est responsable de 80% des cancers du foie. Les spécialistes de santé publique opposent volontiers deux types de situation épidémiologique: d’une part, les pays à forte endémie (Afrique subsaharienne et Asie du Sud-Est) dans lesquels la contamination par le virus de l’hépatite B (VHB) est quasi inéluctable et où l’infection chronique affecte plus de 10 % de la population et, d’autre part, les pays à faible endémie (Europe de l’Ouest et du Nord, Amérique du Nord) dans lesquels les marqueurs sérologiques d’une contamination par le VHB sont observés chez moins de 10 % des adultes et où la prévalence des porteurs chroniques n’excède pas 1% de la population.( (WWW.SOShepatites.org,2008) .
Selon l’OMS, 2 milliards de personnes sont infectées dans le monde en 2005, soit 30% de la population mondiale avec une forte endémicité dans les pays Africaines et Asiatiques. (OMS, 2009) L’hépatite B est une maladie du foie, parfois grave causée par le VHB, en l’absence de traitement elle peut évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Le virus de l’hépatite B est extrêmement contagieux, il se transmet par contact avec le sang et d’autres liquides biologiques (le sperme, les sécrétions vaginales, le lait maternel).
VIROLOGIE
Structure du virus
L’enveloppe est constituée par des sous-unités protéiques codées par les gènes S, préS1 et préS2. La capside est formée par l’union de plusieurs sous-unités HBc. Elle contient l’ADN du virus et les enzymes impliquées dans la réplication.(http://www.molecular-virology.uni-hd.de) .
Il est classé parmi les Hepadnaviridae en raison de son tropisme hépatique et de la nature ADN de son génome. Celui-ci est un ADN circulaire, bi caténaire sur environ ¾ de sa circonférence, de petite taille (1,6 millions de Dalton = 3200 paires de base = le plus petit génome viral humain à ADN), associé à une ADN polymérase ADN-dépendante. La capside ou core qui contient le génome est faite d’antigène HBc (c pour capside) ; elle a 27 nm de diamètre, elle est entourée d’une enveloppe non membranaire formée de lipides cellulaires et de protéine virale appelée antigène HBs (s pour surface). En cas d’infection les synthèses virales produisent un excès d’antigènes HBs qui s’auto-assemblent en tubules et sphérules de 22nm de diamètre et dépourvus de génome viral. L’antigène HBc, associé à la capside, ne passe pas tel quel dans le sérum mais s’y trouve excrété sous une forme tronquée qui est l’antigène HBe. Le virus infectant est comme toujours la particule virale complète, appelé particule de Dane, de 42 nm de diamètre, où la nucléocapside est entourée d’antigène HBs.
Les particules de Dane sont très minoritaires par rapport aux sphérules et tubules d’antigènes HBs en excès (108 versus 1013 particules/ml de sérum). N’ayant pas d’enveloppe membranaire au sens d’un péplos, le virus est résistant (il résiste à l’éther, à une température de 56° C, pendant 30minutes). On ne sait pas cultiver l’HBV mais on a réussi à transformer des cellules et/ou à obtenir une forme d’infection productive après transférassions par le génome complet du virus. Pour pallier la petitesse du génome, les protéines virales sont codées dans des cadres de lecture partiellement chevauchants. Ce sont le gène S pour l’antigène HBs (subdivisé en préS1 préS2 et S), le gène C pour l’antigène HBc (subdivisé en préC et C) et pour l’antigène HBe, le gène P pour l’ADN polymérase virale et le gène X pour une protéine transactivatrice. Donc 4 gènes au total. L’antigène HBs comporte un déterminant constamment présent, a, auquel s’ajoutent des déterminants spécifiques de sous-types diversement associés: adw, adr, ayw et ayr pour les plus fréquents. L’antigène HBs est le principal marqueur sérique d’infection. Il est présent dans le cytoplasme des hépatocytes. L’antigène HBc associé à la capside ou core, présent dans le noyau, n’apparaît pas libre dans le sérum malgré sa présence dans les particules de Dane. C’est l’antigène HBe, le produit de sécrétion, tronqué, de l’antigène HBc qui apparaît dans le sérum, sa présence dans le sérum témoignant d’une infection active.
Multiplication
On a avancé que l’attachement du virus sur la cellule cible (les hépatocytes) se faisait par interaction entre l’antigène pré S1 côté virus et par l’albumine humaine polymérisée côté hépatocyte. La nature du récepteur de l’HBV n’est toutefois pas encore définie. Dans le noyau de l’hépatocyte, l’ADN viral se circularise sous tension (cccDNA pour covalently closed circular DNA). Ce cccDNA (qui a quelque analogie avec un mini chromosome) persiste même audelà de la guérison. La réplication du virus passe par un ARN pré génomique encapsidé qui est ensuite transcrit en ADN génomique par l’ADN polymérase virale, douée ainsi d’une activité transcriptase inverse. On en rapproche la sensibilité de l’infection au traitement par la 3TC qui a d’abord été connue pour son activité anti-HIV. Le principal site de multiplication de l’HBV est constitué par le foie et ses hépatocytes. Il est possible que les lymphocytes constituent un réservoir accessoire extra hépatique expliquant la recolonisation par l’HBV du foie greffé pour hépatite fulminante (constante en l’absence de traitement antiviral post greffe). L’HBV n’est pas un virus cytopathique et sa multiplication au sein des hépatocytes ne provoque généralement pas de cytolyse. C’est la réponse immune de l’hôte, en particulier l’immunité à médiation cellulaire, dirigée contre les protéines virales exprimées à la surface des hépatocytes qui est responsable de la cytolyse .
Schématiquement, une réponse immune adaptée mènera à la guérison, une réponse trop intense se traduira par une hépatite sévère voire fulminante alors qu’une réponse de faible intensité conduira au portage chronique.
La transmission de l’HBV
Modes de transmission
Le VHB est présent à une concentration élevée dans le sang des sujets ayant une hépatite B aiguë ou chronique (108 à 109 virions/mL dans le sang et ses dérivés, le sérum et les plaies). Il est également présent dans les secrétions génitales, dans le sperme (107 virions/mL) et à concentration plus faible dans la salive, le lait, les urines et les larmes. Quatre principaux modes de transmission du VHB permettent de définir les populations à risques .
Transmissions parentérale et nosocomiale
La transmission parentérale est principalement représentée par la transfusion sanguine ou des dérivés sanguins au cours des traitements par les produits sanguins, et par la toxicomanie par voie veineuse. Les professionnels de santé (personnels soignants ou de laboratoire) étaient très exposés aux contaminations accidentelles par piqûre ou par contact avec des surfaces ou objets inertes (surfaces contaminées par des microgouttelettes de sang par exemple). Le risque d’infection lié à une piqûre est de 20 à 30%. On considère que la contagiosité sanguine du VHB est 10 fois supérieure à celle du virus de l’hépatite C et 100 fois plus élevée que celle du VIH. Cependant, grâce aux mesures d’éviction des donneurs de sang (dépistage de l’AgHBs obligatoire depuis 1971), le risque transfusionnel est très faible, évalué aux alentours de 1/100 000 en Occident (en France en particulier) (Courouce et Pillonel J, 1996). De plus, les sujets devant recevoir de grandes quantités de produits sanguins, comme les hémophiles, les thalassémiques, les drépanocytaires… sont désormais protégés contre cette infection par la vaccination. Il en est de même des hémodialysés, groupe à très haut risque d’infection. Les professionnels de santé sont obligatoirement immunisés grâce au vaccin. De plus l’amélioration de l’hygiène et la généralisation du matériel à usage unique ont fait régresser les risques d’infection. L’hépatite B transmise par voie parentérale est donc devenue très rare dans les pays occidentaux grâce à ces mesures de prévention, dépistage et couverture vaccinale. Un groupe à risque cependant échappe à ces mesures, ce sont les toxicomanes par voie intraveineuse qui restent la population la plus concernée par ce mode de transmission en pays développés. En effet, l’échange de matériel contaminé entre les toxicomanes serait responsable d’un quart d’hépatite B en Occident. Dans tous les autres pays, la voie parentérale reste importante, notamment avec un risque transfusionnel très élevé et l’usage du matériel non jetable servant aux piqûres, incisions, tatouages, piercing, et à l’acupuncture.
Transmission sexuelle
La transmission sexuelle (par le sperme ou les sécrétions vaginales) est une source majeure d’infection par le VHB dans tous les pays du monde. Cette transmission est importante chez les homosexuels mais elle est également très fréquente par voie hétérosexuelle, aussi bien dans le sens homme-femme que femme-homme. L’hépatite B est l’infection sexuellement transmissible la plus fréquente (50 fois plus fréquente que l’infection par le VIH). Dans les pays occidentaux, c’est le principal mode de contamination (LeFrère, 1996).
Transmission verticale (périnatale ou materno-foetale)
La transmission mère-enfant est un facteur très important de dissémination du VHB dans les régions de forte endémie comme l’Asie du Sud-est et l’Afrique sub-saharienne (Edmunds et al, 1996). Elle s’effectue essentiellement à partir de femmes porteuses chroniques du virus au moment de l’accouchement, par l’intermédiaire du sang maternel contaminé ou par les sécrétions cervicales et vaginales. La transmission en cours de grossesse est rare car le passage transplacentaire du virus est exceptionnel. La transmission verticale est conditionnée par l’importance de la réplication du VHB chez la mère dont l’AgHBe est le témoin sérologique. Si la mère est infectée et possède l’AgHBe, le risque de transmission est proche de 100% (Beasley et al, 1977). Si l’AgHBe est absent, ce risque est moindre (10 à 15%).
|
Table des matières
INTRODUCTION
I. VIROLOGIE
I. 1.structure du virus
I. 2.multiplication
I .3.transmission
I.3.1.parentérale et nosocomiale
I.3.2.sexuelle
I.3.3.verticale
I.3.4.horizontale
I. 4.histoire naturelle
II. EPIDEMIOLOGIE
II.1.Répartition mondiale
II.2. Epidémiologie au Sénégal
III. PHYSIOPATHOLOGIE
III.1.Hépatite B aigue
III.1.1.Incubation
III.1.2.Phase d’état
III.1.3.Guérison
III.1.4.Forme clinique
III.1.4.1.Hépatite asymptomatique
III.1.4.2.Hépatite fulminante
III.2.Hépatite B chronique
III.2.1.Portage inactif
III.2.2.Hépatite B chronique persistant
III.2.3.Hépatite B chronique active
III.2.4.Evolution de l’hépatite B chronique
III.2.5.Complication de l’hépatite B chronique
III.2.5.1.Cirrhose virale B
III.2.5.2.VHB et carcinome hépatocellulaire
IV. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE L’INFECTION
IV.1. Détection et évolution des marqueurs antigéniques et moléculaires au cours d’une infection aigue ou chronique
IV.2. Les principaux profils serologique et virologique de l’hépatite B
V. TRAITEMENT DES PATIENTS ATTEINTS D’HEPATITE B
V.1.Suivi et orientation du traitement
V.1.1.Patient Immunotolérants
V.1.2.Patient immunocompétents
V.1.3.Porteur Inactif
V.1.4-H.B actif à Ag He négatif
V.2-Concept Thérapeutique, But, Objectif, Définition de la réponse aux analogues Nucléo(t)idiques et Indication du Traitement
V.2.1-Concept Thérapeutique
V.2.2-But
V.2.3-Objectif
V.2.4-Définition de la réponse aux analogues
V.2.5-Indication du traitement
V.3-Traitements Disponibles
V.3.1-Les Analogues Nucléos (t)idiques
V.3.1.1-Les Analogue Nucléosidiques
IV.3.1.1.1-Lamividine
IV.3.1.1.2-Antécavir
IV.3.1.2-Les Analogues Nucléotidiques
IV.3.1.2.1-Adéfovir
IV.3.1.2.2-Ténofovir
IV.3.2-Interféron α
IV.3.2.1-Généralité
IV.3.2.2-les modalités thérapeutiques et les résultats
IV.3.2.3-Interféron Pégylé
IV.3.2.3.1-Effets secondaires à l’interféron Pégylé
IV.3.3-Association antiviraux
IV.3.4-Immunothérapie de l’infection chronique par le VHB
IV.3.4.1-Le transfert passif de limmunité antivirale B
IV.3.4.2-Les immunostimulants
IV.4-Facteurs Prédictifs de réponse
IV.4.1-Traitement par analogue
IV.4.2-Traitement par interféron
IV.5-Intérêt du traitement de l’HB Chronique : Pourquoi traiter ?
IV.6-Stratégie thérapeutique : Comment traiter ?
IV.6.1-traitement de l’HB sauvage
IV.6.2-traitement de l’HB mutant
IV.7-Traitement des patients avec cirrhose
IV.8-Dépistage du carcinome hépatocellulaire
IV.9-Echappement virologique
IV.10-Surveillance et arrêt du traitement
IV.11-contre indication au traitement
VI-PREVENTION
V.1-Règles d’hygiènes
V.2-Vaccination
V.2.1-Schéma vaccinal
V.2.2-Efficacité des campagnes de vaccination de masse
V.3-Recommandation OMS
VII-CONCLUSION
VIII-REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
