Le tissu osseux contient 4 types de cellules

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Patients et méthodes

Cadre d’étude

L’enquête s’est déroulée dans les services de Traumatologie (A, B, D) et de l’USFR Oncologie de l’Hôpital Joseph Ravoahangy And rianavalona.

Type d’étude

Il s’agit d’une observation des cas de Sarcome d’Ew ing vu et traités au CHUHUJRA.

Période d’étude

Notre étude s’était étendue sur une période de 1 5 asn (de janvier 1995 à Octobre 2010).

Collecte de dossiers

Le recueil des dossiers a été fait à partir :
– le registre de consultation externe ;
– les dossiers de consultation et de suivi postopératoire des malades.

Observations

Durant notre étude, sur une période de quinze ans,nous avons recruté quatre cas de sarcome d’Ewing diagnostiqués et traités au Centre Hospitalier Universitaire Hôpital Universitaire Joseph Ravoahangy Andrianavalona (CHU HUJRA).
Le premier patient était un homme de 52 ans admis dans le service de traumatologie en Mai 1996 (CAS n°1).
La deuxième patiente était une petite fille de 04 nsa admise dans le service de chirurgie infantile en Février 2002 (CAS n°2).
La troisième patiente était une petite fille comorienne de 04 ans admise dans le service d’oncologie en Janvier 2009 (CAS n°3).
La quatrième patiente était une adolescente de 12 nsa admise dans le service de chirurgie infantile en Mars 2010 (CAS n°4).

Du point de vue épidémiologique

Les tumeurs osseuses sont moins fréquentes par rapport aux tumeurs des parties molles. Aux Etats unis d’Amérique, les tumeurs osseuses malignes primitives (TOMP) représentent 10 cas par an pour un million d’habitants (8).
L’ostéosarcome est la plus fréquente, rencontrée dans 30 à 35 % des cas ; elle représente 0,2 % des tous les cancers et son incidence est de 100 à 154 cas par an en France ; viennent ensuite les
chondrosarcomes (25 %), et les sarcomes d’Ewing (20 %) (10).
Les tumeurs osseuses secondaires sont, quant à elle s, plus fréquentes. Cinquante à quatre-vingt pour cent des patients atteints d’un cancer du sein, 20 à 40 % des patients atteints d’un cancer du poumon et 5 % de ceux atteints d’un cancer colorectal vont développer des métastases osseuses (29).
Parmi les TOMP, le sarcome d’Ewing prend la deuxièm place chez les enfants après l’ostéosarcome (7) (8).
Le sarcome d’Ewing est une affection assez rare, il est surtout observé entre l’âge de 5 et 30ans, avec un âge médian de 13 ans, 75 % des cas surviennent avant 20 ans. Il est exceptionnel au delà de 30 ans (10).
Le pic d’incidence se situe entre 4 à 9 ans chez les filles et entre 10 à 14 ans chez les garçons. Cette pathologie est légèrement plus fréquente chezles garçons que chez les filles avec un sexe ratio H/F entre 1,2 à 1,5 (5).
Dans le cadre de notre étude, le premier cas étaitun homme de 52 ans et les trois cas restant sont des enfants de moins de 20 ans : deux enfants de 04 ans et une adolescente de 12 ans.
Selon la littérature, le sarcome d’Ewing est six fois plus fréquent chez les Occidentaux à peau claire par rapport aux Africains et les populations de race caucasienne (7) (8) (10).
Une étude effectuée au Royaume-Uni sur une périodede 20 ans (allant de1981 jusqu’en 2002) a retrouvé 144 sarcomes d’Ewing sur un total de 374 cas de tumeurs de l’os de l’enfance, soit une fréquence moyenne de 7,2 nouveaux cas par an (39).
Pour la France, sa prévalence est estimée entre 0,5et 1,5/million/an soit, entre 25 et 75 nouveaux cas annuels.
En Hong Kong, une étude sur une dizaine d’année (de1982 en 1991) a montré que la fréquence annuelle du sarcome d’Ewing était de 8 % parmi les tumeurs osseuses primitives (45).
Dans notre étude, durant les quinze dernières années (de 1995 jusqu’en 2010), quatre cas étaient diagnostiqué formellement comme sarcome d’Ewing au laboratoire d’Analyse anatomo-pathologique du CHU HUJRA.
Il se pourrait que notre statistique serait sous estimé par l’existence des cas sous diagnostiqués. Ceci, faute de moyen pour confirmer le diagnostic ou problème d’infrastructure. Pour de nombreux pays en voie de développement comme le notre, nombreux cas de tumeurs (osseux ou tumeurs des parties molles) n’arrivent que tardivement ou n’arr ivent pas au centre de référence. Ceci pour des multiples raisons tels les problèmes pécuniaires etles mauvaises habitudes (par insuffisance des communications pour le changement du comportement). Les tradipraticiens, qui ont encore une influence prépondérante sur l’attitude de la population en générale, entraînent un retard de diagnostic.
D’un autre côté, ce chiffre peut représenter approximativement la fréquence du sarcome d’Ewing chez nous du fait que cette tumeur demeure peu fréquente chez les populations africaine et caucasienne.

Du point de vue étiopathogénie

Décrite pour la première fois par James Ewing en 1921 sous le nom d’endothéliome diffus de l’os, cette entité tumorale a suscité de nombreusesdiscussions quant à sa nosologie (6), (8).
En 1983, Aurias et al décrivaient la présence d’unetranslocation chromosomique équilibrée retrouvée dans 83 % des sarcomes d’Ewing. Cette translocation t(11;22)(q24;q12) devenait un marqueur cytogénétique spécifique de cette entitéumoralet. Le séquençage moléculaire de l’ADN révèle que la translocation entraîne de façon constante la fusion du gène EWS porté par le chromosome 22 avec l’homologue humain du gène FLI1 de la souris, porté sur le chromosome 11.
En 1994, on a mis en évidence par RT-PCR (Reverse ranscriptase polymerase chain reaction) le transcrit de fusion issu de l’expression du gène chimère EWS–FLI1. Retrouvé dans plus de 95% des cellules d’Ewing, l’ARNm d’EWS-FLI1 devient un marqueur génétique très spécifique. La translocation t(11;22)(q24;q12) est la plus fréquente, aboutissant au gène de fusion EWS–FLI1 (90%). Dans la translocation t(21;22), le gène EWS est fusionné avec ERG un oncogène appartenant à la même famille que FLI1 et dans la translocation t(7;22) avec ETV. Dans tous les cas le gène EWS est impliqué dans la genèse de cette pathologie (7) (8).
L’oncogénicité probable de la protéine chimériqueeutp être expliquée par la vocation des deux gènes impliqués dans la translocation. Le gène EWSen 22q12 est un gène d’expression ubiquitaire, codant pour un cofacteur de la transactivation (« allumage » de gènes cibles par activité transcriptionnelle). Le gène FLI1 en 11q24, lui, code pour un facteur de transcription dont l’expression est essentiellement, et normalement, limitée aux stades précoces de l’hématopoïèse, de l’angiogenèse et du développement neuroectodermique. Ainsi, l’oncogénicité du transcrit chimérique peut être imputable à l’expression ubiquitaire de FLI1 sous l’effet du promoteur d’EWS, notamment dans des tissus inappropriés, lors d’étapes de la différenciation accidentellement intéressées, et exerçant son action de facteur de transcription sur des gènes cibles inhabituels (16).
Cependant, comme dans les autres tumeurs osseuses, l’existence de certains facteurs sont incriminés dans la survenue du sarcome d’Ewing à savoir :
– des antécédents d’irradiation ou de traitement par les agents alkylants
– une délétion du gène suppresseur des tumeurs
– les patients ayant un rétinoblastome héréditaire,un syndrome de Li-Fraumen (association de divers types de cancers observée au sein d’une mêmefamille) présentent un risque accru (17). Dans notre étude, la troisième patiente a présentésimultanément avec le sarcome d’Ewing un rétinoblastome qui est probablement lié à une prédisposition génétique (elle a des antécédents de rétinoblastome dans sa famille). En effet, selon lalittérature, le sujet qui développe un rétinoblastome est exposé au risque de tumeur secondaire représent par les sarcomes (8).
On ne peut rien dire concernant les autres cas de notre étude puisqu’aucune étude cytogénétique n’a été faite; cependant on pouvaitonstaterc qu’aucuns facteurs liés à l’environnement quant à la survenue de la tumeur d’Ewing n’ont été retrouvé pour notre série.

Du point de vue clinique

Le sarcome d’Ewing peut toucher tous les os de l’or ganisme, chez les adultes les os plats sont les sièges principaux du sarcome d’Ewing (60% des cas) et chez les enfants c’est surtout au niveau des os long que se trouve l’atteinte (40% des cas) (7) (36) (37).
Parmi ces os plat l’os iliaque est le plus souvent atteint, les côtes et le rachis peuvent également être touchés. Parmi les os longs, la tumeur siège référentiellementp au niveau des os du membre inferieur (8) (40) (45).
Le sarcome d’Ewing est révélé dans 95 % des cas par une douleur permanente ou intermittente, nocturne dans moins d’un quart des cas, localisée à la zone tumorale ou projetée. Le caractère non spécifique de la douleur conduit, dans 20 % des cas, à la rattacher à un traumatisme antérieur. La douleur, souvent améliorée par le repos au début, est trompeuse et peut exister depuis plusieurs semaines ou mois (8) (14) (16).
Une étude faite en Angleterre de 1948 jusqu’en 2004 sur les sarcomes d’Ewing à localisation pelvienne avait recruté 33 patients à prédominancemasculin (18 hommes et 15 femmes). Dans cette série, l’âge des patients se situe entre 3 à 48 ans avec une médiane à 20 ans. Les symptômes étaient dominés par la douleur, la tuméfaction et la limitation des mouvements. Parmi ces 33 patients, 10 présentaient déjà des métastases au moment du diagnostic avec une médiane de vie de 13 mois (14).
Les cas qui ont fait l’objet de notre étude ont permis de constater que les os longs sont fréquemment touchés chez les enfants et que les membres inférieurs sont préférentiellement atteints (8).
Le premier cas de notre série a présenté une fracture pathologique des deux cols fémoraux suite à un accident domestique (chute sur une marche d’es calier) ainsi qu’une altération de l’état général. Les symptomatologies égaraient le diagnostic et évoquaient plutôt une localisation secondaire d’une tumeur primitive extra-osseuse plutôt qu’au sarcome d’Ewing. Ceci a été rectifié à la radiographie par la mise en évidence d’une ostéolyse diffuse cevicotrochantérienne- gauche associée à une fracture pathologique des deux cols fémoraux qui a motivéal décision d’effectuer une biopsie diagnostique.
Pour le deuxième cas, l’absence de fièvre et un assez bon état général ont permis d’éliminer une infection osseuse. Les symptomatologies étaientmarquées par une tuméfaction douloureuse de sa cuisse droite. Le caractère très évolutif de la maldie avait fait que la tumeur se propageait à dista nce sur une période plus ou moins courte.
Le troisième cas, une fille d’origine comorienne, qui a présenté un rétinoblastome gauche. Ses symptomatologies cliniques constituées par une douleur de la jambe gauche suivie d’une tuméfaction inflammatoire ainsi qu’une altération de l’état général simulaient une atteinte osseuse d’allure maligne.
Le dernier cas, une adolescente de 12 ans, qui à pr ésenté des signes imitant une infection osseuse de la jambe droite notamment une douleur de la jambe gauche et un état fébricule. L’évolution de sa maladie reflète le caractère capricieux du sarcome d’Ewing.
Les symptomatologies cliniques retrouvées dans notre série de cas étaient semblables à ceux retrouvées dans la littérature ainsi que ceux des tudesé fait ailleurs.
Les diagnostics différentiels fréquemment rencontrés sont l’ostéomyélite et l’ostéosarcome. Ils diffèrent par des signes cliniques et radiologiques souvent trompeurs. Le tableau si dessous montre brièvement les diagnostics différentiels d’un sarcome d’Ewing (8).

Du point de vue paraclinique

Sur le plan biologique

Dans les affections cancéreuses, l’anémie inflammatoire se rencontre fréquemment. Elle est souvent accompagnée de syndrome inflammatoire biologique, telle qu’une accélération de la VSH et une élévation de la C Reactive-Protein. Une élévation de la LDH et une perturbation du bilan phosphocalcique peuvent aussi se voir surtout pour les tumeurs ostéophyles (8). Des études ont montré que ces signes pouvaient être des facteurs de mauvais pronostic.
Une étude effectuée en Croatie sur 34 patients atteint du sarcome d’Ewing rapportait 2 cas ayant une élévation de la LDH et 26 cas une accélération de la VSH. Ils avaient conclu que ces paramètres seraient comme des facteurs de mauvais pronostic. En effet, tous les patients ayant un taux élevé de LDH au moment du diagnostic été décédé a deuxième à l’année (43).
L’institue de Rizzoli en Italie avait fait une étude sur 359 patients atteint de sarcome d’Ewing. Ils avaient conclu que le pronostic des patients atteints de sarcome d’Ewing localisé était influencépar plusieurs variables clinique et hématologique tels que le sexe masculin, l’âge supérieur à 12 ans, la présence de fièvre, l’anémie et le taux élevé de LDH (35).
Dans notre série, deux patients sur quatre étaientanémiques. Pour le premier cas, c’était une anémie régénérative normochrome normocytaire avecneu accélération de la VSH et une augmentation de la LDH. Pour le deuxième cas : une légère microcytose et une leucopénie ont été retrouvées à l’hémogramme. Pour le troisième cas, l’hémogramme amontré une anémie hypochrome microcytaire ainsi qu’une hyperplaquetose. Une légère élévationde la C Reactiv-Protein a été aussi constatée. La biopsie ostéo-médullaire a montré une moelle richeet infiltrée de petites cellules monomorphes (présence de 72 cellules métastatiques). Pour le quatrième cas : L’hémogramme est normal à part une légère hyperplaquetose.
Ces résultats reflètent ceux vus dans la littérature ; l’anémie est constante dans une affection cancéreuse ; l’élévation du taux de la LDH, l’accélration de la VSH ainsi que la présence de métastase au moment du diagnostic étaient des facteurs de mauvais pronostic.
Pour notre étude, les trois premiers cas avaient unpronostic plus sombre que le dernier cas.

Sur le plan imagerie

La radiographie standard est essentielle pour une atteinte osseuse maligne. Non seulement elle est importante pour le diagnostic et le bilan d’extension, mais elle permet aussi l’évaluation de l’efficacité du traitement et la détection de récidves. Les fractures sur os fragilisé ne sont pas des modes de révélation exceptionnels. Il est possibled’évaluer l’agressivité d’une lésion osseuse sur des clichés standards (8) (10) (11).
Pour les lésions malignes, les critères habituels ncluenti la taille (> 200 ml), la matrice tumorale plus ou moins calcifiée ou ossifiée, et les réactions périostées, volontiers interrompues, lamellairesou spiculaires, qui contrastent avec les réactions épaisses et longitudinales des lésions à évolution lente.
En radiologie standard, la tumeur d’Ewing apparaît comme une plage d’ostéolyse étendue, aux limites imprécises. La corticale est détruite ou soufflée,la réaction périostée est spiculaire ou lamellaire(4).
L’atteinte des parties molles peut prédominer de sorte que la radiographie standard peut apparaître normale au niveau osseux. Si un processus malin est suspecté, le bilan d’imagerie doit être approfondi. La scintigraphie osseuse permet d’analyser au mieux cette lésion osseuse. Le sarcome d’Ewing apparaît généralement comme une lésion hyperfixante intense sur la scintigraphie osseuse. Néanmoins, une lésion hypofixante, froide, peut être vue et elle correspond alors à une forme agressiv e de la tumeur avec une croissance très rapide et une réaction osseuse minime (30).
Dans le cadre de notre étude, ces critères radiologiques du sarcome d’Ewing ont été trouvés dans tout les cas. Un cas sur quatre avait été découvert suite à une fracture pathologique (le premier cas : qui était un homme de 52 ans).
L’imagerie moderne comme la tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) prennent une place importante dansl’évaluation locale, locorégionale et générale du sarcome d’Ewing. Actuellement, la tomodensitométrie par émission de positron (TEP) a aussi fait l’épreuve de son efficacité (22).
Aucun des quatre patient n’ont bénéficié de TDM nid’une IRM du faite du coût très élève de ces examens. C’étaient les aspects radiologiques suspects qui nous ont conduits à effectuer une biopsi e osseuse.

Concernant les résultats d’analyse anatomopathologique

Intérêt de la biopsie

L’histopathologie est indispensable pour préciser le diagnostic avant tout traitement. Elle est aussi primordiale pour évaluer l’efficacité et la qualité du traitement. De préférence cette étude sefra dans un centre de référence disposant des laboratoires capables de réaliser les examens nécessaires de cytogénétique et de biologie moléculaire sur la tumeur. Le prélèvement devra comporter du matériel frais stérile et congelé pour analyses immédiatesytogénétiquesc (caryotype) et différées (transcrite d fusion).
Il est préférable que la biopsie osseuse chirurgicale soit réalisée par une équipe spécialisée qui prendra en charge le patient par la suite car la chirurgie d’exérèse de la tumeur inclut le trajet biopsique et doit retirer la cicatrice. L’ensemencement du champ opératoire par des cellules tumorales lors d’une biopsie mal faite peut compromettre voire rendre impossible la réalisation d’un traitement conservateur ultérieur (21) (22).
Ainsi, la qualité de l’exérèse chirurgicale est analysée sur la pièce de résection. L’efficacité de la chimiothérapie préopératoire sera appréciée suner tranche de section complète du prélèvement, lui-même comparé à la biopsie initiale. Le pourcentage moyen de cellules résiduelles a une importance pronostique influençant la stratégie postopératoire(35) (38).

Aspect macroscopique

Macroscopiquement la tumeur est volumineuse et a un aspect blanc grisâtre, molle, luisante, prenant des zones hémorragique et nécrotiques de consistance liquide voire laiteuse, diffusant dans la pièce osseuse et s’insinuant entre les travées ostéoïdes en détruisant les structures osseuses.
L’infiltration des parties molles est extrêmement réquente,f la tumeur se propageant le long des insertions tendineuses et des aponévroses, s’étendent à distance de la lésion osseuse.

Aspect microscopique

Le sarcome d’Ewing est dans sa forme classique, constitué de petites cellules tumorales monomorphes, agencées en larges plages séparées parun abondant tissu fibreux. Les cellules sont arrondies à noyau ovalaire ou arrondi et est pourvu d’une chromatine dense, délimité par une fine membrane nucléaire. L’activité mitotique est souvent faible. Les cytoplasmes sont pâles et très peu abondants, aux limites floues. Ils comportent du glycogène identifiable par les colorations complémentaires PAS. Il existe parfois des images de pseudorosette liées à des nécroses cellulaires sans neurofibrille.

Ponction à l’aiguille ou biopsie chirurgicale ? 

Jusqu’à présent, le standard était de réaliser unebiopsie chirurgicale dans l’axe du membre, à l’aplomb de la tumeur afin de pouvoir faire secondairement l’exérèse large de la tumeur. Depuis quelques années, la diffusion de la technique de biopsie percutanée permet, en collaboration avec le radiologue et l’anatomopathologiste, de réaliser cette biopsie sous anesthésie locale avec un trocart protégé par un mandrin. Les avantages et inconvénients respectifs de ces deux modalités techniques doivent être connus pour en poser l’indication.
Seule la biopsie chirurgicale peut ramener un fragment suffisant qui permet de grader la tumeur et d’en congeler pour des études de génétique moléculaire. Les inconvénients de l’abord chirurgical sont le risque d’hématome, de surinfection et d’envahissement secondaire de la cicatrice cutanée. De plus, si la lésion est profonde, la réalisation de la biopsie chirurgicale impose une anesthésie générale, ce qui alourdit la prise en charge. Mais le risque essentiel, que la biopsie soit percutanée ou incisionnelle, est une voie d’abord ectopique de la biopsie par rapport à la cicatrice d’exérèse chirurgicale ultérieure (cicatrice « esthétique » dans le pli inguinal par exemple). Ces voies d’abord ectopiques peuvent définitivement compromettre un traitement fonctionnel ultérieur (43). L’alternative est de réaliser la biopsie par voie percutanée, sous scanner ou sous échographie si la lésion est profonde (ce qui évite une anesthésiegénérale), et de réserver la biopsie chirurgicaleaux échecs de la biopsie percutanée (42).
Les équipes du Memorial Sloan Kettering de New York, du Royal Marsden de Londres et du Centre Léon Bérard de Lyon ont montré que la biopsie percutanée permettait de porter le diagnostic de sarcome d’Ewing dans 80 à 95 % des cas (8).
Le contrôle de la tumeur primitive et la prévention des rechutes locales dans le lit opératoire et en marge de celui-ci nécessitent d’abord une exérès chirurgicale complète ; cette exérèse doit avoir pour objectif aussi de préserver la fonction (38).
Ces choix parfois complexes soulignent encore l’absolue nécessité d’une concertation pluridisciplinaire préalable.
Une étude faite au Srinagar au Kashmir, sur une période de 12 ans (Janv. 91 jusqu’en Fév. 2003) a permis de recruter 21 tumeurs famille de la tumeur d’Ewing diagnostiqués par ponction biopsique à l’aiguille fine. Dans cette série il y en avait 13 sarcomes d’Ewing osseux, 10 étaient localisés sur des long et 03 sur des os plat. Leurâge était pris entre 4ans 1/2 et 25 ans dont 10 hommes et 3 femmes. Cette étude a prouvé que la biopsie àl’aiguille fine est simple, rapide, a un moindre coût et que le diagnostic peu être posé avec certitude.
Néanmoins, les tumeurs difficiles d’accèes comme les sarcomes d’Ewing du tissus mou situés profondément dans l’abdomen ou ceux situés dans lepetit bassin nécessitent l’étude formelle d’une biopsie incisionnelle pour la confirmation (41).
Dans le cadre de notre étude, même si les symptomatologies retrouvées chez nos patients faisaient fortement suspecter le diagnostic d’une tumeur maligne en général et en particulier le sarcome d’Ewing, dans tous les cas, la biopsie étai réalisé pour asseoir le diagnostic définitif.
Trois cas sur quatre avaient bénéficié d’une biopsie incisionnelle et un cas avait bénéficié d’une biopsie exérèse. Dans notre cas, la biopsie à l’aiguille fine ainsi que l’examen extemporanée ne sont pas encore réalisables vu la qualité de notre plateau technique.

Table des matières

INTRODUCTION
I. PREMIERE PARTIE : RAPPEL THEORIQUE
I.1. L’ostéogénèse
I.1.1. Ossification endomembraneux
I.1.2. Ossification endochondrale
I.2. Rappel histologique
I.2.1. Le tissu osseux contient 4 types de cellules
I.2.2. La matrice extracellulaire ou MEC du tissu osseux
I.3. Les tumeurs osseuses
I.3.1. Les tumeurs osseuses bénignes
I.3.2. Les tumeurs osseuses malignes
I.4. Sarcome d’Ewing
I.4.1. Historique
I.4.2. Epidémiologie
I.4.3. Etiopathogénie
I.4.4. Diagnostic
I.4.5. Traitement
II. DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
II.1. Patients et méthodes
II.1.1. Cadre d’étude
II.1.2. Type d’étude
II.1.3. Période d’étude
II.1.4. Population d’étude
II.1.5. Critère d’inclusion
II.1.6. Critère de non inclusion
II.1.7. Paramètre d’étude
II.1.8. Collecte des données
II.2. Observations
III.TROISIEME PARTIE : COMMETAIRES ET SUGGESTIONS
III.1. Du point de vue épidémiologique
III.2. Du point de vue étiopathogénie
III.3. Du point de vue clinique
III.4. Du point de vue paraclinique
III.4.1. Sur le plan biologique
III.4.2. Sur le plan imagerie
III.4.3. Concernant les résultats d’analyse anatomopathologique
III.5. L’extension tumorale
III.5.1. Bilan d’extension locale
III.5.2. Bilan d’extension à distance
III.6. Du point de vue thérapeutique
III.6.1. Historique
III.6.2. Traitement systémique
III.6.3. Traitement local
III.7. Sur le plan de l’évolution et du pronostique
III.8. Suggestions
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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