Soutenance mémoire
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Mécanisme
Trois principaux phénomènes sont impliqués dans la physiopathologie de la drépanocytose :
– Polymérisation du globule rouge et falciformation
– Déshydratation du globule rouge
– Interaction des globules rouges avec l’endothélium
Polymérisation du globule rouge et falciformation
A basse pression d’oxygène (PO2 ˂ 50 mmHg), l’hémoglobine S sous sa forme désoxygénée (désoxy-HbS) est faiblement soluble en milieu intra érythrocytaire. Cette situation conduit à la polymérisation de l’HbS et entraîne la formation d’un petit agrégat de molécules observées sous forme de gel. Au microscope électronique, il y a présence de cristaux longs de 1à 15 microns. Ces cristaux, en formes de tubules ou de bâtonnets, ont un diamètre externe de 17 à 22 nm (Finch, et al., 1973).
La polymérisation de l’HbS est favorisée par plusieurs facteurs :
– une basse pression en oxygène (hypoxie) ;
– une forte concentration intracellulaire en HbS : une concentration en hémoglobine S désoxygénée de l’ordre de 16 g/dl induit la formation de polymères, ce qui explique l’absence de manifestation vaso-occlusives chez les sujets AS dans les conditions physiologiques (Galactros, et al., 1992).
– une température élevée ;
– l’augmentation de la 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG)
Il faut noter cependant que le phénomène de polymérisation n’est pas un phénomène immédiat mais progressif. Cette polymérisation de l’HbS est à l’origine de la modification des globules rouges qui perdent leur flexibilité, deviennent rigides et prennent une forme de faucille : c’est la falciformation
Déshydratation du globule rouge
La falciformation du globule rouge est réversible en cas de réoxygénation mais, au bout d’un certain temps, les lésions de la membrane érythrocytaire sont à l’origine de la déshydratation puis, de la falciformation irréversible. Chez le drépanocytaire, on observe une sortie anormalement élevée de H2O et d’ions K+. Deux canaux sont impliqués dans ce phénomène de déshydratation : le Co-transporteur K+/Cl- et le canal K+ activé par Ca2+ (Gardos, 1958).
Les drépanocytes ont une durée de vie de 10 à 15 jours tandis que les globules rouges normaux ont une durée de vie de 120 jours. Cela s’explique par le fait que les drépanocytes sont fragiles et sont plus rapidement détruits au niveau de la microcirculation splénique (Lefrère, 2005).
Interaction des globules rouge avec l’endothéliale
L’endothélium vasculaire joue un rôle important dans la régulation du tonus vasculaire et l’hémostase. En réponse à de stimuli, l’endothélium produit des substances vaso-actives que sont l’endothéline-1 (ET-1) et l’oxyde nitrique (NO). La régulation du tonus vasculaire dépend de l’équilibre entre ET-1 qui a un effet vasoconstricteur et NO qui a un effet vasodilatateur. Lors des crises vaso-occlusives, ET-1 est augmentée et NO est abaissé. Cette situation entraîne une vasoconstriction qui peut se traduire sur le plan clinique par une hypertension artérielle pulmonaire, un infarctus cérébral, un priapisme ou une ulcération.
Il a été démontré in vitro que les drépanocytes ont une adhérence élevée par rapport aux globules rouges normaux (Mohandas, et al., 1984). En effet, les drépanocytes expriment à leur surface un taux anormalement élevé d’IgG. Ces dernières seraient impliquées dans leur adhérence aux cellules endothéliales (Hebbel, 2000).
Les drépanocytes expriment également d’autres protéines comme l’antigène Lutheran capable d’interagir avec la laminine et favoriser leur adhérence accrue à la matrice sous-endothéliale (Hillery, et al., 1996).
Drépanocytose et stress oxydatif
La drépanocytose se caractérise, sur le plan biochimique, par une inflammation et une production importante de radicaux libres qui peuvent être à l’origine de stress oxydatif si les mécanismes de défenses antioxydants sont dépassés.
L’inflammation est une source importante de radicaux oxygénés produits directement par les cellules phagocytaires activées qui sont le siège d’un phénomène appelé explosion oxydative consistant en l’activation du complexe de la NADPH oxydase, enzyme capable d’utiliser l’oxygène moléculaire pour produire de grandes quantités d’anions superoxydes au niveau de la membrane cellulaire.
Par ailleurs le fer libre existant à la suite d’une hémolyse ou lors de surcharges générales ou localisées génèrent des radicaux hydroxyles, très réactifs, à partir de l’espèce peu réactive H2O2, par une réaction appelée réaction de Fenton (Favier, 2003).
Ce stress oxydatif peut générer une peroxydation des lipides membranaires entraînant ainsi des perturbations du métabolisme lipidoprotéinique.
En effet, chez les drépanocytaires homozygotes de même que chez les hétérozygotes on note des troubles des lipides et lipoprotéines sériques ou plasmatiques. Ces perturbations du métabolisme lipidoprotéinique sont définies par la diminution du cholestérol total (CT), du HDL-C, du LDL-C et de l’apoliproprotéine. La forte diminution du CT et du LDL-C, habituellement rapportée chez les drépanocytaires est due au stress oxydatif généré par la drépanocytose, responsable de la peroxydation des lipides membranaires qui aurait des effets délétères sur les lipides et les lipoprotéines plasmatiques. Ainsi, l’hypocholestérolémie serait la conséquence de l’utilisation exagérée du cholestérol plasmatique pour reconstruire la membrane du globule rouge endommagée par la lipoperoxydation. En effet, la production accrue des radicaux libres et la lipoperoxydation contribueraient à la diminution de la demi-vie des globules rouges des drépanocytaires (Mokondjimobe, et al., 2012)
Manifestation clinique de la drépanocytose
Les manifestations cliniques de la drépanocytose s’expriment essentiellement à l’état homozygote (SS) ou hétérozygote composite (SC, β-thalassémie…). Chez l’hétérozygote AS, la présence d’Hb A à côté de l’Hb S, inhibe la polymérisation de celle-ci et ces patients sont souvent asymptomatiques dans les conditions standards de vie et ont une espérance de vie normale. Seules des conditions extrêmes d’exercice et d’hypoxie sont susceptible de déclencher des crises
Les premiers symptômes de la drépanocytose apparaissent dès l’âge de 3 à 4 mois. En effet, avant 3 mois, les GR sont majoritairement constitués d’Hb F protectrice vis-à-vis du processus de falciformation.
Symptomatologie chez l’homozygote SS
Phase critique ou de crise
Elle est caractérisée par la survenue de crises vaso-occlusives. C’est la manifestation la plus fréquente et essentiellement représentée par la douleur. Le début d’apparition de la douleur remonte autour de 6 mois à l’enfance. La douleur traitée ou non, dure une heure à 6 jours avec une moyenne de 3 à 4 jours. La période d’accalmie relative sera interrompue au bout d’un temps variable par une nouvelle crise. Cette répétition de douleur est caractéristique de la drépanocytose.
Le siège de la douleur est variable selon l’âge :
• Chez les nourrissons ; la douleur réalise le ‘’syndrome pied main’’ (hand foot syndrome). C’est une nécrose ischémique des petits os des mains et des pieds qui s’accompagnent d’une tuméfaction douloureuse des parties molles du dos des mains, des pieds dans un contexte fébrile.
Phase inter-critique ou stationnaire
Elle est caractérisée par la triade de Chauffard qui associe une anémie, un ictère une splénomégalie. L’expression de l’anémie hémolytique chronique est une manifestation constante et précoce de la drépanocytose.
L’ictère cutanéo-muqueux de type hémolytique est caractérisé par des urines foncées non mousseuses et des selles de couleur normale.
La splénomégalie est fréquente chez les nourrissons et le jeune enfant. Son volume va diminuer progressivement au cours des années pour disparaitre dans la plupart du temps au-delà de l’âge de 5 ans.
L’aspect général de l’enfant mal suivi est dysmorphique, le corps est longiligne, les extrémités effilées, la tête est volumineuse. Il s’y associe souvent un retard pubertaire (Serjeant, 2001)
Symptomatologie chez l’hétérozygote
Chez l’hétérozygote la maladie est pratiquement asymptomatique sauf dans certaines zones où le climat est propice à déclencher des crises. On observe que de rares thromboses lors d’hypo-oxygénation profonde (anesthésie, voyage en avion pressurisé, augmentation de la température…). Elles peuvent se révéler par une hématurie ou un infarctus splénique. Lorsqu’il existe une anémie, même si elle est hémolytique ; il faut rechercher systématiquement une autre cause. Chez l’enfant le trait drépanocytaire ne s’exprime pas ou très peu. Les manifestations vaso-occlusives sont rares chez le nourrisson mais possibles chez l’enfant, l’adolescent, et l’adulte sous l’influence des facteurs importants d’anoxie : infections, séjours en altitude, froid (Bernard, et al., 1998)
Complications
Complications aiguës
Complications vaso-occlusives graves
Les accidents vasculaires cérébraux
Ce sont des accidents très graves, souvent mortels qui entraînent un dysfonctionnement endothélial par augmentation des résistances périphériques d’où l’hypertension artérielle notée. En effet, il s’agit de thromboses au niveau des artères cérébrales, parfois récidivantes et bilatérales qui se traduisent cliniquement par des céphalées, des crises convulsives accompagnées parfois de troubles du comportement et qui peuvent entraîner une hémiplégie, et éventuellement une aphasie, c’est à dire un syndrome pyramidal (Habibi, et al., 2004)
Syndrome thoracique aigu
Le syndrome thoracique aigu est une pathologie potentiellement grave, caractérisée par la survenue d’une douleur thoracique associée à une symptomatologie pulmonaire à type de dyspnées, accompagnée d’expectoration et de fièvre. A ce stade de la maladie, il s’agit d’un foyer pulmonaire clinique ou radiologique, associé dans 50% des cas à un épanchement pleural.
L’insuffisance respiratoire chronique et l’hypertension artérielle pulmonaire peuvent se développer à la suite d’épisodes de syndromes thoraciques (Parot, et al., 2003)
Priapisme
Le priapisme est une complication fréquente de la drépanocytose (touchant 6 % des enfants et 42 % des adultes). Il se définit comme une érection anormalement prolongée, très rarement secondaire à l’activité sexuelle, et qui ne disparaît pas même après éjaculation.
Cette complication revêt deux modes évolutifs : priapisme intermittent spontanément résolutif en moins de trois (3) heures, invalidant par sa répétition et priapisme aigu de plusieurs heures à plusieurs jours, évoluant sans traitement vers l’impuissance. Plus de deux tiers des priapismes aigus sont précédés de priapisme intermittent. Le déclenchement le plus souvent nocturne, dans la phase lente du sommeil paradoxal comme pour les érections physiologiques, incite à penser que certains phénomènes peuvent favoriser le priapisme : hypoventilation, hypoxie, acidose, déshydratation, etc. (Bachir, et al., 1997)
Complications infectieuses
Les infections sont responsables d’une part importante de la mortalité et de la morbidité de la drépanocytose. La plus forte incidence des infections est observée chez les petits enfants dans les premières années de la vie. La fréquence des accidents infectieux diminue avec l’âge, mais leur risque persiste toute la vie.
Les méningites et les septicémies sont les infections les plus graves car elles peuvent mettre en jeu le pronostic vital et laisser des séquelles.
Les ostéomyélites sont des complications infectieuses courantes dans la drépanocytose. Elles sont localisées surtout au niveau des os longs, souvent multifocales, pouvant évoluer vers la chronicité.
En ce qui concerne le paludisme, il a été montré que la drépanocytose conférait une protection relative mais non absolue à l’égard des formes pernicieuses de cette parasitose (Lionnet, et al., 2009)
Complications anémiques
La destruction accélérée des globules rouges provoque l’anémie qui reste un des signes majeurs de la drépanocytose et qui peut entraîner la crise de séquestration splénique aigue.
C’est une crise hyper-hémolytique déclenchée bien souvent soit par une infection, soit par un accident transfusionnel. Les sujets les plus exposés ont entre 6 mois et 5 ans mais la crise peut survenir à tout âge. Il s’agit de l’urgence anémique la plus fréquente et la plus grave chez le nourrisson. Elle se manifeste par une hypertrophie soudaine du foie et de la rate dans lesquels est séquestrée la plus grande partie des hématies. Cette infection peut être causée par le parvovirus B 19 qui a un tropisme pour la lignée érythroïde, créant ainsi une anémie arégénérative. La séquestration splénique peut également être due à une occlusion du retour capillaire veineux par des hématies falciformes alors que le débit artériel intrasplénique est préservé (F. Y. W. Soubeiga, 2013)
Complications chroniques
Elles sont nombreuses et diverses. Elles surviennent après quelques années d’évolution de la maladie drépanocytaire et leur fréquence augmente avec l’âge. Elles sont surtout l’apanage du grand enfant, de l’adolescent et de l’adulte
Rétinopathie
Les atteintes rétiniennes au cours de la drépanocytose sont dues à une occlusion des capillaires rétiniens périphériques liée à la falciformation des hématies. Il en résulte une capillaropathie ischémique. Les lésions entraînent des hémorragies rétiniennes pouvant aboutir à une ischémie chronique avec développement d’anastomoses artérioveineunes puis de néovascularisation (Downes, et al., 2005)
Cette rétinopathie se présente sous deux formes :
• La rétinopathie non proliférante qui est la forme standard ou simple de cette complication.
• La rétinopathie proliférante, quant à elle, correspond aux cas les plus graves de l’atteinte oculaire. Elle est classée en cinq (5) stades lésionnels grâce à une angiographie rétinienne (classification de Goldberg)
Stade I : occlusion minime des artérioles périphériques
Stade II : anastomose artério-veineuse
Stade III : prolifération de néo-vaisseaux
Stade IV : hémorragies intra vitréennes
Stade V : décollement de la rétine (Pelosse, 2003)
Ulcère de jambe
L’ulcère de jambe est lié à l’anémie et se localise le plus souvent à la face interne des tibias et sur les malléoles internes. C’est un ulcère indolore, profond, survenant de façon spontanée ou suite à des traumatismes minimes. La tendance à la guérison est médiocre et les récidives sont fréquentes. Le risque majeur est la surinfection, la chronicité et la perte de mobilité segmentaire par fibrose. Cette complication semble plus fréquente aux Caraïbes qu’en Afrique Noire (Koshy, et al., 1989).
Atteintes ostéoarticulaires chroniques
La complication la plus fréquente chez l’adulte reste la nécrose épiphysaire. Cette complication intéresse surtout des têtes fémorales (hanche) ou humérales (épaule).
Les nécroses de l’épaule sont généralement soumises à un traitement par kinésithérapie. Quant à la nécrose de la hanche, au début elle est insidieuse, progressive et le plus souvent peu douloureuse.
Autres complications chroniques
Il s’agit essentiellement des insuffisances organiques touchant notamment le cœur, le rein, le foie.
• La lithiase vésiculaire : environ 30 % des patients ont une lithiase vésiculaire à l’âge de 18 ans. Ces lithiases sont le plus souvent asymptomatiques et peuvent souvent conduire à des accidents répétés de coliques hépatiques, avec ou sans cholestase et cholécystites aigues (I. Diagne, 1999)
• L’insuffisance rénale : le tableau clinique de cette pathologie ne présente pas de particularité par rapport à la forme classique. Il associe des manifestations digestives (anorexie, vomissements incœrcibles, odeur urémique de l’haleine), cardiovasculaires (hypertension artérielle, péricardite sèche), cutanées (prurit), neurologiques (troubles de l’attention et de la mémoire) et osseuses (douleurs mécaniques). Les signes prédictifs de l’évolution vers l’insuffisance rénale chronique chez le drépanocytaire sont : la protéinurie, l’anémie sévère et l’hématurie (Ndiaye, et al., 2006)
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
A. RAPPELS SUR LA DREPANOCYTOSE
I. Définition
II. Historique
III. Epidémiologie
III-1 Epidémiologie dans le monde
III-2 Epidémiologie en Afrique
III-3 Epidémiologie au Sénégal
III-4 Mode de transmission
IV. Physiopathologie
IV-1 Rappel sur l’hématie et l’hémoglobine
IV-2 Mecanisme
IV-2-1 Polymérisation du globule rouge et falciformation
IV-2-2 Déshydratation du globule rouge
IV-2-3 Interaction des globules rouge avec l’endothéliale
V. Manifestation clinique de la drépanocytose
V.-1 Symptomatologie chez l’homozygote SS
V.-1-1 Phase critique ou de crise
V.-1-2 Phase inter-critique ou stationnaire
V.-2 Symptomatologie chez l’hétérozygote
VI. Complications
VI.-1-1 Complications vaso-occlusives graves
VI.-1-2 Complications infectieuses
VI.-1-3 Complications anémiques
VI.-2 Complications chroniques
VI-2-1 Rétinopathie
VI-2-2 Ulcère de jambe
VI-2-3 Atteintes ostéoarticulaires chroniques
VI-2-4 Autres complications chroniques
VII. Diagnostic
VII-1 Diagnostic différentiel
VII-2 Diagnostic biologique
VII-2-1 L’hémogramme
VII-2-2 Le test de falciformation ou test d’Emmel ou test au métabisulfite
VII-2-3 Le test de solubilité ou test d’ITANO
VII-2-4 L’électrophorèse de l’hémoglobine
VII-2-5 Isofocalisation électrique
VII-2-6 Diagnostic anténatal
VIII. TRAITEMENT DE LA DREPANOCYTOSE
VIII.-1 Prise en charge des complications aiguës
VIII.-1-1 Traitement des crises vaso-occlusives
VIII.-1-2 Syndrome thoracique aigu (STA)
VIII.-1-3 Priapisme
VIII.-1-4 Anémie aiguë
VIII.-1-6 Complications infectieuses
VIII.-2 Prise en charge des complications chroniques
VIII.-2-1 Ulcères cutanés
VIII.-2-2 Atteinte rénale
VIII.-2-3 Complications ophtalmologiques
VIII-3 Traitement de fond
VIII-3-1 Programme transfusionnel
VIII-3-2 Hydroxycarbamide ou hydroxyurée
VIII-3-3 Allogreffe de moelle osseuse
VIII-4 Place de la médecine traditionnelle dans la prise en charge de la drépanocytose
B. RAPPELS SUR L’ANNONA MURICATA
I. Généralités sur la famille des Annonacea
II-1-2 Synonymes et noms vernaculaires
II-1-3 Description botanique
III. CHIMIE
IV. EMPLOIS DE LA PLANTE
V. Activités pharmacologiques
DEUXIEME PARTIE
I. Objectif du travail
II. Cadre de l’étude
III. Matériel
III-1 Matériel végétal
III-2 Matériel de laboratoire
III-3 Matériel chimique
III-4 Matériel biologique
IV. Méthodes
IV-1 Extractions
IV-2 Test phytochimiques
IV-3 Chromatographie sur couche mince
IV-3-1 Principe
IV-3-1-1 Recherche des alcaloïdes
IV-3-1-2 Recherche des acétogénines
IV-3-1-3 Recherche des anthracéniques
IV-3-1-4 Recherche des flavonoïdes
IV-3-1-5 Recherche des tanins
IV-4 Test biologique
IV-4-1 Préparation des solutions
IV-4-1-1 Préparation de la solution tampon phosphate à pH 7,4
IV-4-1-2 Préparation des extraits à tester
IV-4-2 Mode opératoire
V Résultats
V.-1 Extraction
V.-2 Rendement des différents extraits
V.-3 Tests phytochimiques
V.-3-1 Recherche des alcaloïdes
V.-3-3 Recherche des anthraceniques
V-3-4 Recherche des flavonoîdes
V.-3-5 Recherche des tanins
V-4 Test biologique
DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUE
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