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Les intoxications :
Le tabac est incriminé comme un facteur pouvant favoriser le déclenchement des SPA axiales mais aussi comme étant associé à une plus grande activité de la maladie, une diminution de la qualité de vie, une altération fonctionnelle plus importante et un développement de lésions radiologiques. Ces données sont retrouvées au sein de la cohorte française DESIR (Devenir des Spondylarthropathies Indifférenciées Récentes) constituée de 647 patients présentant une SPA axiale de moins de trois ans d’évolution. Les résultats des auto-questionnaires BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) et ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), permettant de suivre l’évolution de la maladie montrent que ce score est plus élevé chez les patients fumeurs. Un lien de causalité entre SPA et tabagisme n’est pas parfaitement établi. Certaines hypothèses sont évoquées : activation de l’inflammation, activation des métalloproteinases ou de la citrullination comme dans la polyarthrite rhumatoïde. Ces constats supposent que l’arrêt du tabac a un effet favorable [30].
Les facteurs immunitaires :
Le système immunitaire est subdivisé en immunité innée et immunité adaptative.
►L’immunité innée est composée des :
●cellules épithéliales des barrières cutanées et muqueuses, des cellules hématopoïétiques (les cellules dendritiques ou CD les monocytes-macrophages, les lymphocytes NK et gamma-delta) ;
●facteurs humoraux, notamment les dérivés de l’acide arachidonique, les cytokines pro-inflammatoires, principalement IL1, IL6, TNF, IL8.
►L’immunité adaptative est composée des :
●lymphocytes TCD4+ de profil TH1, TH2, TH17, et TREGS
●lymphocytes TCD8+ et lymphocytes B et leurs cytokines correspondantes.
L’immunité innée tout comme l’immunité adaptative intervient dans la physiopathogénie des SpA, principalement les CD, les lymphocytes NK, les lymphocytes TCD4+ de profil TH1 producteurs entre autres de TNF-alpha et les lymphocytes TCD4+ de profil TH17 producteurs de l’interleukine 17 [29].
Les lymphocytes TH17 sont différenciés sous l’influence de l’IL6, l’IL23 et le TGF-bêta. L’IL23 est produite entre autres par les CD et les cellules intestinales inflammées [29].
Les Facteurs Génétiques :
Il est maintenant bien établi qu’une susceptibilité génétique agissant de concert avec des facteurs de risque environnementaux intervient dans la pathogénie des SpA.
► Formes familiales :
Une étude menée par M Breban et Van der Linden [31], sur les aspects cliniques de la SpA familiale, avait conclu que des facteurs génétiques communs prédisposent à toutes les manifestations des SpA quelles soient articulaires ou extra-articulaires.
Elle révélait aussi que les différentes formes de SPA sont des variantes d’une même maladie.
On connaît depuis longtemps le rôle majeur du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) dans la susceptibilité génétique à développer une spondylarthrite ankylosante (SPA). On estime que l’antigène HLA-B27 contribuerait à 20 à 50 % du risque génétique total pour cette maladie. Cependant, la susceptibilité à la SPA ne peut pas être expliquée entièrement par les liaisons au CMH. Des études récentes de liaisons avec des gènes candidats et, plus récemment, des études de criblage du génome entier ont montré des associations significatives entre la SPA et le cluster du gène de l’interleukine-1, le récepteur à l’interleukine-23, les gènes ARTS1, ainsi que d’autres loci possibles.
Dans le modèle murin de spondylarthrite induite par des protéoglycanes, deux loci de susceptibilité de la maladie, Pgis1 et Pgis2 ont été identifiés. Ainsi, la SPA n’est pas une maladie monogénique. D’autres gènes n’appartenant pas au CMH, ainsi que des facteurs environnementaux influent sur le développement de la SPA chez le patient [32].
En génétique clinique, les études de jumeaux indiquent que des gènes en dehors du complexe majeur d’histocompatibilité peuvent contribuer à la susceptibilité à la maladie, correspondant à la moitié de la prédisposition génétique.
Les études familiales suggèrent que les sous-types de SPA correspondent à des variants phénotypiques de la même maladie, avec 2 sous-types principaux : une forme à prédominance axiale, et une forme périphérique avec des manifestations extra articulaires [2].
► Modèles animaux de SpA :
L’introduction des stratégies de traitement par anti-TNF a changé de façon significative les perspectives et le devenir des patients atteints de spondyloarthrite ; de nouveaux concepts ont émergé à partir de divers modèles animaux de la maladie. D’importants progrès ont été accomplis et de nouvelles hypothèses ont été émises. Celles-ci incluent l’impact du gène HLA-B27 sur le stress du réticulum endoplasmique et la réponse liée à l’accumulation de protéines mal repliées (réponse UPR), le rôle des cellules stromales dans l’inflammation, l’hypothèse d’un stress enthésique et l’identification des voies de signalisation WNT ou BMP (protéines morphogénétiques osseuses) en tant que cibles thérapeutiques dans le traitement de l’ankylose [33].
L’analyse des gènes réalisée au cours des SpA atteste de leur nature polygénique, faisant intervenir des gènes HLA et des gènes non HLA.
Les gènes HLA incriminés sont surtout l’Ag HLA-B27 et certains gènes HLA-DR [32].
Les gènes non HLA, en cours d‘identification, surtout sur les loci des chromosomes : 1, 9, 16 [32]. Une autre source d’hyperproduction d’IL23 pourrait être la molécule HLA-B27 dont le mauvais repliement dans les cellules présentatrices d’antigène (CPA) est à l’origine d’un stress de la cellule à l’origine de la production d’IL23. C’est la théorie de l’UPR (Unfolded Protein Response). Ce mécanisme pourrait être amplifié par un défaut de fonctionnement des aminopeptidases (des variants d’ERAP- 1) [29].
ANATOMIE PATHOLOGIQUE:
Les SpA sont d’origine multifactorielle, résultant de facteurs de risque génétique et environnementaux agissant de concert, responsable d’un processus inflammatoire dont la cible prédominante est l’enthèse.
Les enthèses :
Il existe deux types :
les enthèses fibreuses qui s’attachent sur le périoste des diaphyses et les enthèses fibrocartilagineuses qui correspondent aux insertions osseuses des capsules, tendons et ligaments. Les enthèses sont constituées de 3 parties distinctes :
►une partie intra-osseuse, en continuité entre les trabécules de l’os et les fibres du tendon qui s’ossifient progressivement,
►une plaque cartilagineuse entre l’os et la partie terminale du tendon, traversée par les fibres tendineuses,
►une partie à la périphérie de l’enthèse où le périoste se confond avec le périténon.
La meilleure compréhension des enthèses a amené à inclure dans leur cadre certaines structures articulaires,notamment les amphiarthroses et les diarthro-amphioarthroses qui sont peu ou pas mobiles, à fort contingent fibreux et à synoviale pauvre ou absente.
Les amphiarthroses sont des ligaments interosseux assimilés à de volumineux enthèses [36].
Le territoire enthésique ou enthésiopathique :
Ce territoire comprend au niveau axial, les sacro-iliaques, le rachis et la paroi antérieure du thorax.
Au niveau périphérique, il comprend surtout l’extrémité des doigts et orteils.
L’enthésite:
C’est l’inflammation de l’enthèse dont les différentes phases sont la triade : ostéite-périostite-hyperostose.
L’ostéite sous-chondrale : l’inflammation débute dans la zone intra-osseuse de l’enthèse, sous la plaque cartilagineuse, composée d’un infiltrat lymphoplasmocytaire surtout périvasculaire qui peut intéresser la moelle osseuse attenante. L’infiltrat peut s’organiser en granulome [37].
L’immunohistochimie montre que l’infiltrat cellulaire est composé de macrophages TCD68+, de TCD4+ de profil surtout TH17 et de TCD8+.
Elle se manifeste au plan :
●clinique par des douleurs inflammatoires,
●biologique par un syndrome biologique inflammatoire,
●radiographique, par une érosion ou une ostéolyse(radiographie standard, TDM),
●échographique, par une détection précoce des lésions inflammatoires,
●IRM par la mise en évidence précoce des lésions au niveau des sacro-iliaques et du rachis,
●scintigraphique par une hyperfixation.
L’hyperostose est une ossification cicatricielle qui traduit la réparation osseuse secondaire. La destruction est remplacée par une reconstruction osseuse, d’abord d’os tissé puis lamellaire qui se propage à la partie terminale du tendon donnant naissance à un enthésophyte. A la périphérie de l’enthèse, on peut observer une réaction périostée de voisinage.
CONSEQUENCES DE L’INFLAMMATION :
Conséquences biologiques de l’inflammation :
Plusieurs marqueurs biologiques sont associés à l’inflammation [38]. Il s’agit :
●des taux élevés de la CRP, de la MMP3, des marqueurs de dégradation du cartilage (CTXII) et des BMP2 et BMP4,
●des taux bas de sclérostine, de DKK-1,
●La positivité de l’Ag HLA-B27.
Conséquences radiologiques de l’inflammation :
L’imagerie tient une place fondamentale dans le diagnostic, la classification, le pronostic et le traitement des SpA notamment de la SPA [39, 40,41].
Les signes radiologiques au cours des SpA traduisent l’ossification inflammatoire de l’enthèse qui évolue en deux stades principaux :
●un stade inflammatoire sous-tendu par un infiltrat lymphoplasmocytaire responsable d’une image d’érosion,
●un stade d’ossification cicatricielle par ossification enchondrale aboutissant à une sclérose, une enthésophyte, un syndesmophyte et des ponts osseux.
Conséquences diagnostiques de l’inflammation: [1, 53, 54].
Les SpA sont donc multifactorielles et systémiques, se traduisant par une symptomatologie polymorphe individualisable en différentes présentations cliniques : axiale, périphérique (synoviale, enthésiopathique), extra-articulaire avec des manifestations dont certaines sont dites classantes. Elle permet d’individualiser les sous-groupes de SpA : SPA, AR, RhPSO, RhMICI, SAPHO, AJI, SpA indifférenciées. Différents critères de classification utilisés abusivement à visée diagnostique ont été proposés permettant d’envisager les différentes formes des SpA. Il s’agit successivement :
● des critères de New York modifiés [1] :
Ils dérivent des critères de Rome puis de New York modifiés en 1984 [56].Ces critères qui permettent de diagnostiquer la SPA, donnent une importance capitale à la sacro-iliite radiographique dont on sait qu’elle apparaît tardivement en moyenne après un délai de 5 à 8 ans [57].Ces critères ne sont donc pas performants pour un diagnostic précoce, notamment des formes non radiographiques [55].( voir annexe 3 pour le tableau des critères).
La spondyloarthrite est définie en présence du critère radiologique associé à au moins un critère clinique. La sensibilité et la spécificité sont respectivement de 82,9% et 84,4%.
Les critères de SpA sont nés des limites des critères de New York modifiés restreints à la SPA et non adaptés aux formes précoces. Ils prennent en compte l’ensemble du spectre des SpA et sont performantes pour le diagnostic précoce.
●des critères d’Amor :
Ils permettent d’envisager divers modes d’entrée dans la maladie. Le diagnostic est établi lorsque si la somme des points des 12 critères est supérieure ou égale à 6. La sensibilité de ces critères est de 92%, et leur spécificité est de 98% [3]. (Voir annexe 2 pour le tableau des critères).
●des critères de l’ESSG [4]:
Ils offrent deux modes d’entrée dans la maladie : soit une lombalgie inflammatoire, soit une arthrite périphérique. Le diagnostic est établi en présence d’un critère majeur + au moins un critère mineur. La sensibilité est de 87 % et la spécificité de 96 %. (Voir annexe 1 pour le tableau des critères).
Ainsi, s’est imposée la nécessité de définir la rachialgie
inflammatoire dont trois systèmes de critères sont disponibles, ceux de Calin, de Berlin et d’ASAS [59].
Conséquences thérapeutiques de l’inflammation :
L’ossification des enthèses pouvant aboutir à l’ankylose est une caractéristique des spondyloarthrites axiales. Elle peut être évaluée et quantifiée par les scores radiographiques.
Les systèmes impliqués dans cette ossification sont complexes et font intervenir les voies de signalisation d’ostéoformation Wnt et ses inhibiteurs (DKK-1, sclérostine) et également des facteurs de croissance tels que les bone morphogenetic proteins (BMP). Ces systèmes sont modulés par les cytokines pro-inflammatoires, en particulier le TNF. Les facteurs prédictifs de progression de l’ossification sont la présence de syndesmophytes, certains marqueurs biologiques (CRP, MMP-3, sclérostine, DKK-1, BMP), le tabagisme et les lésions préalables de l’angle vertébral (inflammation et surtout résolution de l’inflammation). Les AINS semblent capables de freiner la progression radiographique [51].
La spondylarthrite peut être considérée comme l’un des prototypes (outre la polyarthrite rhumatoïde) d’une maladie inflammatoire rhumatismale. Le système locomoteur est impliqué de façon proéminente dans l’arthrite, l’entésite, la dactylite, la sacro-iliite et / ou la maladie axiale; mais en plus de la composante rhumatologique, d’autres systèmes du corps sont fréquemment touchés. Les manifestations extra-articulaires sont tous les états et symptômes médicaux qui ne sont pas directement liés au système locomoteur.
Outre les maladies inflammatoires de l’intestin, les principales manifestations extra- articulaires liées au concept se situent dans l’oeil (uvéite antérieure aiguë) et la peau (psoriasis) [52].
Il existe une corrélation entre le traitement anti-inflammatoire surtout les AINS pris de facon continue ou à la demande et les biomédicaments (anti-TNF-alpha et anti-IL17) et une moindre progression radiologique voire une rémission clinique à 2 ans des SpA notamment la SPA.
L’inflammation et l’ossification seraient liées mais non directement couplées dans les SpA, avec un stade intermédiaire de résolution de l’inflammation et de réparation tissulaire permettant le développement de l’ossification secondaire. Ces constations plaident en faveur d’un diagnostic et un traitement précoces des SpA, avant l’enclenchement du processus local d’ossification pour utiliser une fenêtre d’opportunité. Les formes non radiographiques représentent donc un enjeu non seulement diagnostique mais également thérapeutique.
La forme axiale primitive (sacro-iliaque) de l’homme jeune
►Période de début
C’est à ce stade qu’il faut faire le diagnostic, période où le traitement est plus efficace.
●Signes cliniques :
Le début est en règle insidieux, chronique, habituellement sans facteurs déclenchants, marqués par des douleurs inflammatoires fessières bilatérales ou à bascule, associées à des lombalgies de même caractère et une raideur.
L’interrogatoire objective:
○ l’absence d’autres atteintes articulaires (synovites périphériques),
○ l’absence de manifestations extra-articulaires systémiques (l’uvéite) et classantes (notamment psoriasis, entérocolopathie, des signes en faveur d’une AR),
○la notion d’antécédents familiaux de SpA ou de présence de l’Ag HLA-B27,
○une sensibilité aux AINS,
○l’absence de notion d’arguments en faveur d’une infection notamment tuberculeuse ou de cancer.
L’examen clinique complet, objective une atteinte des sacro-iliaques et du rachis lombaire respectivement par les manoeuvres d’examen sacro-iliaque (manoeuvre de cisaillement, manoeuvre de Mennel, manoeuvre de rapprochement et d’écartement des ailes iliaques, manoeuvre de compression du sacrum) et du rachis lombaire (manoeuvre de Schöber).
●Signes paracliniques:
○ Biologie : un syndrome inflammatoire biologique non spécifique (qui peut être absent), l’absence de stigmates d’autoimmunité (FR, AAN, ACPA), la présence de l’Ag HLA-B27 et la négativité des sérodiagnostics des micro-organismes responsables d’AR tels que Chamydiae trachomatis.
○ Radiologie :
La radiographie du bassin et du rachis lombaire de face et de profil sont en règle normales.
L’IRM met en évidence une sacro-iliite et des signes inflammatoires de spondylite de Romanus. Devant ces signes de pelvi-spondylite, l’association d’un contexte familial avec positivité de l’Ag HLA-B27, les signes inflammatoires IRM et la sensibilité aux AINS, le diagnostic de SPA axiale débutante non radiographique est évoqué et retenu en accord avec les critères d’ASAS [5].
L’instauration du traitement à ce stade permet la rémission. Tout retard à la consultation, expose l’évolution au stade de SPA caractérisée.
►Période d’état:
●Signes cliniques :
Ils sont marqués par une évolution ascendante vers l’atteinte des autres segments rachidiens (dorsaux, cervicaux) et autres articulations axiales en particulier la paroi thoracique antérieure.
●Signes paracliniques :
○Biologie: elle met en évidence un syndrome inflammatoire biologique non spécifique (qui peut être important), la présence de l’Ag HLA-B27, et l’absence des stigmates d’auto-immunité.
○Radiographie : objective des signes d’ostéite ossifiante surtout des sacro-iliaques et du rachis.
►Evolution:
●Eléments de surveillance :
○Clnique :
-douleur rachidienne (EVA douleur)
-durée de raideur matinale (EVA raideur)
-évaluation globale de l’activité par le patient (EVA activité).
On peut aussi utiliser les indices composites qui permettent d’évaluer l’activité de la maladie (BASDAI, ASDAS).
○Paraclinique :
Biologie : VS, CRP.
●Modalités évolutives : L’évolution peut se faire vers
-la rémission,
-les rechutes,
-les complications (amylose AA, insuffisance aortique, atteinte osseuse avec ostéoporose et risque fracturaire).
Formes cliniques :
●Formes symptomatiques : périphérique enthésiopathique, synoviale, systémique.
●Formes selon le terrain : enfant, femme, sujet âgé.
●Formes post-traumatiques : quelques observations de spondylarthrites débutantes ou réactivées après un traumatisme ont été rapportées, posant parfois des problèmes médico-légaux.
●Formes compliquées : fractures, hématomes épiduraux, instabilités cervico-occipitales.
LE PRONOSTIC :
Il est fonction de la précocité du diagnostic, de la précocité de la prise en charge, et des possibilités thérapeutiques.
Le pronostic fonctionnel dépend de la rapidité de l’évolution.
Les formes diagnostiquées tardivement aboutissent à des ankyloses vicieuses le plus souvent.
Le pronostic vital est exceptionnellement menacé, conséquence soit d’une insuffisance aortique, soit d’un accident traumatique sur rachis totalement enraidi (fracture pouvant se compliquer de paraplégie).
Certains facteurs qui, lorsqu’ils surviennent dans les deux premières années d’évolution de la maladie, sont associés probablement à un moins bon pronostic. Il s’agit :
-de la coxite ;
-d’une VS > 30 mm ;
-d’une faible efficacité des AINS ;
-d’une limitation de la mobilité du rachis lombaire ;
-du doigt ou orteil en « saucisse » (dactylite) ;
-d’une oligo-arthrite ;
-de la date de début ≤ 16 ans [60].
Traitement médicamenteux :
Symptomatique :
-Les AINS : sont indiqués (en l’absence de contre-indication) en première ligne de traitement pharmacologique.
Les AINS permettent habituellement un contrôle efficace des signes et symptômes articulaires de la maladie [62,63].
L’effet des AINS est non significatif sur les marqueurs biologiques de l’inflammation [62] ; par contre, différents résultats plaident en faveur d’un potentiel effet structural axial des AINS [64].
En cas de contre-indication, l’usage en première intention d’antalgiques et d’un traitement physique sera privilégié. Il est rappelé la variabilité individuelle de la réponse à un AINS donné, justifiant l’essai de plusieurs molécules avant de conclure à une inefficacité des AINS.
La prise d’AINS sera adaptée individuellement, avec une posologie et une durée minimale nécessaire au contrôle des symptômes. Le choix de l’AINS sera notamment basé sur l’appréciation des risques cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux [65].
-Les Antalgiques :
Quelle que soit la présentation clinique de la SPA, les antalgiques constituent un appoint dans le traitement de la douleur, en cas de contre-indications aux AINS ou lorsque leur efficacité s’avère insuffisante.
-Les Corticoïdes :
La corticothérapie générale n’est, dans la majorité des cas, pas justifiée pour le traitement des manifestations axiales de la spondyloarthrite [65]. En raison des nombreux et potentiels effets indésirables sévères, et du peu de données dans la littérature, il n’y a pas de justification à recourir à la corticothérapie générale dans le traitement des manifestations axiales de la spondyloarthrite.
Traitement de fond conventionnel :
Il n’y a pas d’indication actuelle à un traitement de fond conventionnel (méthotrexate, leflunomide et salazopyrine) pour les manifestations axiales [65,66].
Biothérapie :
Les biothérapies sont considérées comme l’avancée majeure en matière de traitement des rhumatismes inflammatoires chroniques ces dernières années.
Les anti-TNF devraient être proposés aux patients ayant une maladie dont l’activité est persistante malgré le traitement conventionnel [65,66].
Ainsi l’ASAS a proposé des critères d’éligibilité aux anti-TNF alpha pour le traitement des spondyloarthrites axiales.
– SPA axiale active :
*BASDAI ≥4
*avis expert : clinique, VS, progression radiologique, IRM
– malgré un traitement conventionnel :
*au moins 2 AINS à dose maximale tolérée sur un total de 4 semaines
*si arthrite, au moins 1 infiltration et DMARD (sulfasalazine)
*si enthésite, traitement local [67].
Actuellement 4 anti TNF alpha ont l’AMM pour le traitement des spondyloarthrites axiales non radiographiques :
Adalimumab (Humira), [99]
Etanercept (Enbrel), [85,86]
Golimumab (Simponi), [88]
Certolizumab (Cimzia) [87].
En cas d’échec d’un anti TNF alpha, une analyse de l’échec s’impose :
-échec primaire (une non réponse thérapeutique au cours du premier mois de traitement),
-échappement (un ralentissement de l’effet thérapeutique après une période de succès thérapeutique),
-échec secondaire (une non réponse au traitement après une période de succès thérapeutique).
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Table des matières
PREMIERE PARTIE
I- Historique
II- EPIDEMIOLOGIE
1-Fréquence
2- Genre
3-Age
4-Les facteurs métaboliques
5-Les facteurs environnementaux
6- Les Facteurs Génétiques
III- ANATOMIE PATHOLOGIQUE
1-Les enthèses
2- Le territoire enthésique ou enthésiopathique
3-L’enthésite
IV-PHYSIOPATHOLOGIE
V- CONSEQUENCES DE L’INFLAMMATION
VI- SIGNES
1-La forme axiale primitive (sacro-iliaque) de l’homme jeune
2-Formes cliniques
VII-DIAGNOSTIC
1-Diagnostic positif
2-Diagnostic differentiel
3-Diagnostic étiologique
VIII- LE PRONOSTIC
IX-TRAITEMENT
1-But
2-Moyens
3 Indications
DEUXIEME PARTIE
X-PATIENTS ET METHODES
1-Type et durée de l’étude
2-Cadre de l’étude
3-Patients
4-Méthodes d’étude
5-Saisie et analyse des données
X-RESULTATS
XI- DISCUSSION
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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