Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone

Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone

L’enzyme de conversion
Nature et rôles de l’enzyme de conversion

L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou dipeptide carboxy-peptidase est une enzyme ubiquitaire dont la fonction habituelle est d’hydrolyser les deux derniers acides aminés de l’extrémité carboxy-terminale des peptides. On lui connaît de nombreux substrats : angiotensine I, tétradécapeptide, bradykinine… Elle possède plusieurs caractéristiques biochimiques.C’est une métallo-enzyme à zinc dont l’activité enzymatique est dépendante de la présence d’anion et en particulier de chlore. L’ECA appartient à la famille des carboxypeptidases et d’une part la présence de l’atome de zinc et d’autre part la nécessité de la présence de chlore modifient la conformation allostérique du site actif et lui donnent sa spécificité pour les substrats dipeptidiques.
Le clonage de l’enzyme de conversion humaine a permis de mieux comprendre la structure de la protéine. L’ECA existe sous trois formes, une forme membranaire, la plus répandue, une forme circulante soluble légèrement plus petite et enfin une forme testiculaire dont la reconnaissance par les anticorps est médiocre.
L’enzyme de conversion est de distribution ubiquiste. La forme membranaire est présente sur toute les cellules endothéliales et épithéliales. De ce fait, l’ECA est particulièrement présente dans tous les lits vasculaires d’autant plus qu’ils sont riches en capillaires : poumons, capillaires glomérulaires et sur les épithéliums. Le poumon est particulièrement riche en ECA endothéliale permettant la transformation de l’angiotensine I circulante en angiotensine II en un seul passage pulmonaire. L’ECA épithéliale est présente sur la bordure en brosse du pôle apical des cellules épithéliales du tube contourné proximal dans le rein, sur les cellules épithéliales des microvillosités intestinales, et des plexus choroïdes cérébro-ventriculaires (41).
Les deux rôles principaux de l’ECA sont le système rénine angiotensine et le système kallikréinekinine-bradykinine. En effet, l’ECA en plus de son action déterminante sur l’activation de l’angiotensine II, a également une action de désactivation des kinines ; or l’une d’entre elles, la bradykinine, est un stimulant puissant de la synthèse de monoxyde d’azote (NO) et de prostaglandines (prostacyclines), avec comme conséquence directe une vasodilatation et une augmentation de la natriurèse. La vasodilatation des vaisseaux de la trachée est d’ailleurs une des explications de l’effet secondaire tussigène parfois observé avec les IECA. La bradykinine agit également au niveau cardiaque, en augmentant la perfusion myocardique, et en améliorant l’état métabolique par augmentation des réserves glycogène (56).
Il apparaît ainsi que l’enzyme de conversion est doublement vasoconstrictrice non seulement en libérant l’angiotensine II (vasoconstriction) mais aussi en dégradant la bradykinine (vasodilatation).

Intérêt du blocage de l’enzyme de conversion

Agissant dès le début de la cascade neurohormonale de l’insuffisance cardiaque, les IECA constituent sans conteste un traitement de première intention quelle que soit l’étiologie. Le seul point actuellement encore controversé porte sur le moment optimal pour commencer un traitement IECA (55).Traditionnellement, et par copie de la cardiologie humaine (NYHA), on sépare en 4 stades l’évolution symptomatique de l’insuffisance cardiaque :
• stade 1 : aucun symptôme,
• stade 2 : symptômes (exemple : toux) apparaissant uniquement en cas d’efforts intenses ou prolongés,
• stade 3 : symptômes apparaissant même en cas d’efforts modérés,
• stade 4 : symptômes existant au repos.
Mais dans la pratique, ce découpage est mal adapté à la médecine canine, dans laquelle, les stades II et III ne peuvent être séparés que très subjectivement. Il est plus simple et plus pratique de faire un découpage en trois stades selon la classification ISACHC (International Small Animal Cardiac Health Council) de l’insuffisance cardiaque :
• classe 1 : aucun symptôme,
• classe 2 : symptômes à l’effort,
• classe 3 : symptômes au repos.
Si les IECA sont désormais incontournables pour les classes 2 et 3, leur utilisation en classe 1 fait toujours l’objet de controverses. En effet à ce stade, elle est en théorie moins justifiée, puisque le ventricule gauche est peu ou pas dilaté, et le SRAA peu ou pas activé. Mais à ce stade déjà les concentrations plasmatiques de noradrénaline et le FAN augmentent considérablement. De plus, des travaux expérimentaux sur le chien ont démontré que la dégradation de la fonction cardiaque était retardée par des IECA donnés précocement (56).
Il semble donc que les stades asymptomatiques dans lesquels les remaniements cardiaques sont déjà décelables à l’échographie, puissent bénéficier avec profit de ce type de prescription (55).
Les IECA agissent en s’opposant à la transformation de l’angiotensine I en angiotensine II par l’enzyme de conversion. Cette action empêche la stimulation du SRAA et explique d’une façon simple l’ensemble des bénéfices obtenus dans le traitement de l’insuffisance cardiaque :
ƒ amélioration de la pompe cardiaque par diminution de la précharge et de la postcharge,
ƒ meilleure qualité de vie pour les patients,
ƒ prolongation de la durée de survie, prouvée chez l’homme et démontrée aussi chez le chien. Les IECA retardent l’évolution de l’insuffisance cardiaque et l’expression des signes cliniques terminaux.
Cependant de nombreuses investigations tendent à démontrer que la seule action contre la production d’angiotensine II circulante ne suffit pas à expliquer les effets bénéfiques constatés. En effet, on constate une dissociation nette entre la baisse de la pression artérielle et l’activité plasmatique du SRAA au cours de l’inhibition de l’enzyme de conversion. C’est pourquoi, à l’heure actuelle, l’activité des IEC s’explique aussi par leurs effets sur le système rénine angiotensine tissulaire (79).
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Table des matières

PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE
I- Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone
A- Mise en place du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone
A.1- Schéma fondamental du SRAA circulant
A.2- Fonction du SRA : le maintien de l’homéostasie
A.2.1- La sécrétion de rénine
A.2.1.1- Sécrétion de rénine et système nerveux sympathique
A.2.1.2- Régulation de la sécrétion de rénine par le sel
A.2.1.3- Barosensibilité de la sécrétion de rénine
A.2.1.4- Régulation de la sécrétion de rénine par l’angiotensine II
A.2.1.5- Mécanisme intracellulaire régulant la sécrétion de rénine
A.2.2- L’angiotensine II
A.2.2.1- Récepteurs de l’angiotensine II
A.2.2.2- Effets périphériques de l’angiotensine
A.2.2.2.1. – Effets vasculaires
A.2.2.2.2. – Effets cardiaques
A.2.2.2.3. – Effets corticosurrénaliens
A.2.2.2.4. – Effets rénaux
A.2.2.2.5. – Effets intestinaux
A.2.2.2.6. – Effets sur les fibroblastes
A.2.2.3- Effets centraux de l’angiotensine II
A.2.3- Le SRAA dans l’insuffisance cardiaque congestive
A.3- L’enzyme de conversion
A.3.1- Nature et rôles de l’enzyme de conversion
A.3.2- Intérêt du blocage de l’enzyme de conversion
B- Les SRA tissulaires
B.1- Arguments en faveur de l’existence des SRA tissulaires
B.2 – Principaux SRA locaux et leurs fonctions
B.2.1- Le système rénine angiotensine vasculaire
B.2.2- Le système rénine angiotensine rénal
B.2.3- Le système rénine angiotensine cardiaque
B.2.4- Autres SRA tissulaires
B.3- Comparaison des deux systèmes
B.4- Intérêts de l’inhibition des SRA locaux
II- Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
A- Données pharmacologiques et pharmacocinétiques
A.1- Classification générale des IECA
A.1.1- IECA à fonction sulfhydrile
A.1.2- IECA à fonction carboxylique
A.1.3- IECA à fonction phosphorée
A.2- Effets secondaires des IECA
A.2.1- IECA et insuffisance rénale
A.2.2- IECA et toux
A.2.3- Autres effets secondaires des IECA chez l’homme et l’animal
A.3- Associations médicamenteuses
A.3.1- Associations dangereuses
A.3.2- Associations bénéfiques
B- Le ramipril
B.1- Pharmacologie générale du ramipril
B.2- Pharmacocinétique du ramipril
B.2.1- Biotransformation et absorption du ramipril
B.2.2- Evolution des concentrations plasmatiques
B.2.3- Fixation aux protéines plasmatiques
B.2.4- Distribution tissulair
B.2.5-Transfert placentaire
B.2.6- Excrétion avec le lait
B.2.7- Circulation entérohépatique
B.2.8- Excrétion
B.3- Propriétés biochimiques
B.3.1- Un inhibiteur plasmatique puissant
B.3.2- Une molécule lipophile pour une meilleure pénétration tissulaire
B.3.3- Une inhibition tissulaire puissante et durable
B.3.4- Une inhibition de l’enzyme de conversion tissulaire des organes cibles
B.4- Effets thérapeutiques du ramipril
B.4.1- Actions vasculaires
B.4.1.1- La vasodilatation : une action immédiate
B.4.1.2- La protection vasculaire : une action à long terme
B.4.1.2.1. – Protection de l’endothélium vasculaire
B.4.1.2.2. – Limitation de la prolifération musculaire des vaisseaux
B.4.2- Actions cardiaques
B.4.2.1- Régulation de la consommation en oxygène
B.4.2.1.1. Les kinines, le NO et la respiration tissulaire
B.4.2.1.2. Modulation de la consommation tissulaire en oxygène par le ramipril
B.4.2.2- Réduction de l’hypertrophie myocardique
B.4.2.3- Limitation de l’infarctus lors d’ischémie
PARTIE EXPERIMENTALE
I- Protocole expérimental
A- Sélection des animaux
A.1- Critères d’inclusion
A.2- Critères d’exclusion
A.2.1- Critères d’exclusion en préadmission
A.2.2- Critères d’exclusion après admission
A.3- Premier examen avant inclusion
A.3.1- Anamnèse
A.3.2- Examen clinique
A.3.3- Examens complémentaires
A.4- Animaux admis dans l’étude
B- Matériel
B.1- Les examens complémentaires
B.1.1- La radiographie
B.1.2- L’électrocardiogramme
B.1.3- L’échocardiographie
B.1.4- Les examens sanguins
B.2- Les médicaments
B.2.1- Le ramipril : Vasotop ND
B.2.2- Le furosémide : broncho-dilatateurs ND
B.2.3- La propentofylline : Karsivan ND
B.2.4- Le produit de contrôle : le placebo
B.2.5- Traitement concomitant
B.3- Analyse statistique
B.3.1- Homogénéité des groupes de traitement
B.3.2- Analyse statistique de la tolérance
C- Méthode
C.1- Méthodologie générale
C.1.1- Randomisatio
C.1.2- Chronologie du suivi clinique
C.1.3- Modifications envisageables des examens
C.1.4- Evénements défavorables
C.1.5- Sorties d’essai
C.1.6- Evaluation de la tolérance des traitements
C.2- L’évaluation du patient
C.2.1- Evaluation clinique
C.2.1.1- Examen général
C.2.1.2- Examen des différents systèmes
C.2.2- Evaluation par les examens complémentaires
II- Résultats de l’expérimentation
A- Analyse de la population sélectionnée
A.1- Caractéristiques générales
A.1.1.- Homogénéité des sexes
A.1.2- Homogénéité des âges
A.1.3- Homogénéité des poids
A.1.4- Homogénéité des races
A.2- Caractéristiques pathologiques
A.2.1- Attitude générale
A.2.1.1- Dépression et fatigue
A.2.1.2- Attitude, activité et tolérance à l’exercice
A.2.2- Troubles cardio-respiratoires
A.2.2.1- Fréquence respiratoire et cardiaque
A.2.2.2- Difficultés respiratoires, syncope, bruits pulmonaires et trachéaux anormaux à l’auscultation
A.2.2.3- Nature et fréquence de la toux
A.2.3- Troubles gastro-intestinaux
A.2.3.1- Vomissement et diarrhée
A.2.3.2- Appétit
A.2.4- Examens biochimiques
A.2.4.1- Urémie
A.2.4.2- Créatinémie
A.2.4.3- Transaminases sériques
A.2.4.4- Phosphatase alcalines
III- Discussion
A- Critique du protocole
A.1- Sélection des animaux
A.2- Déviation du protocole
B- Intérêts des résultats de l’expérimentation
CONCLUSION

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