Le système immunitaire inné

Télécharger le fichier pdf d’un mémoire de fin d’études

Le système immunitaire inné

Les réponses immunitaires s’articulent autour des deux grands axes du système immunitaire : l’immunité innée (présente dès la naissance, et non spécifique) et l’immunité adaptative (acquise, et spécifique), visant essentiellement à protéger l’organisme des infections et du développement tumoral.
L’immunité innée est un ensemble de réactions intervenant rapidement dans de nombreuses situations potentiellement dangereuses pour l’organisme. Ces réactions sont mises en oeuvre en moins de 24 heures en des circonstances variées (lésions tissulaires, contamination par un agent infectieux, …) et de façon stéréotypée, avec la même rapidité dès la première rencontre avec une situation de danger. Ces réactions étant innées et non spécifiques, elles ne nécessitent pas d’apprentissage préalable (contrairement à l’immunité adaptative).
Les principales cellules de l’immunité innée sont les polynucléaires, les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques. Ces cellules ont la capacité de sécréter des protéines solubles ayant des propriétés diverses telles que recruter d’autres cellules, activer des cellules à produire des médiateurs de l’inflammation, ou encore ayant des propriétés pro inflammatoires comme IL-1, IL-6 et le TNFα.
La réponse immunitaire innée constitue la première ligne de défense mise en oeuvre dont la réaction inflammatoire aiguë représente un mécanisme essentiel.

La réaction inflammatoire

La réaction inflammatoire aiguë est initiée par des cellules immunitaires patrouillant en permanence dans les tissus. Ces cellules vont détecter les signaux de danger grâce à des récepteurs présents sur leur membrane plasmique.
La détection de signaux de danger induit la sécrétion de médiateurs chimiques de l’inflammation. Ces molécules vont notamment provoquer un afflux sanguin au niveau du site touché, à l’origine du gonflement, de la rougeur et de la chaleur associés à la réaction inflammatoire.
La réaction inflammatoire est orchestrée par des cytokines (du grec « cyto » : cellules et « kinos » : mouvement), au premier rang desquelles l’IL-1 et le TNFα.
Ces cytokines ont des effets pléiotropes en agissant aux niveaux cérébral, endothélial, tissulaire et hépatique.
Dans le cerveau, elles ont une action qui entraine anorexie, asthénie, somnolence, mais aussi une action sur l’hypothalamus qui leur permet d’induire la fièvre. L’augmentation de la température corporelle donne un avantage à l’organisme sur le pathogène : les lymphocytes se divisent plus vite et le système immunitaire adaptatif est donc mobilisé plus rapidement, alors que certains pathogènes ne se divisent pas ou se divisent moins bien à des températures élevées.
Au niveau endothélial, les cytokines induisent des modifications, notamment de la perméabilité des vaisseaux qui conditionnent la migration des leucocytes circulant dans les tissus. Ces modifications vasculaires expliquent les signes locaux tels que rougeur, douleur, tuméfaction, et chaleur.
Dans le foie, les cytokines induisent la production des protéines de la phase aiguë qui sont responsables des modifications de la composition plasmatique signant le syndrome inflammatoire biologique.

La FMF

Concernant la FMF, la mutation MEFV entraine un dérèglement de l’immunité innée. Cette anomalie se situe principalement au niveau des monocytes et polynucléaires neutrophiles et se traduit par une sécrétion anormale de certaines cytokines telles que l’IL-1, IL-6 et le TNFα.
En effet, le rôle de la protéine marénostrine/pyrine codée par le gène MEFV serait de promouvoir l’apoptose des cellules ou de moduler la synthèse de cytokines après un stimulus.
Il semblerait que la pyrine puisse se lier à des protéines formant un complexe nommé « inflammasome ». Ce complexe entrainerait une cascade de réactions dont l’activation d’autres protéines induisant la sécrétion notamment d’IL-1 pro-inflammatoire.

GENETIQUE

La transmission de la FMF est héréditaire, c’est-à-dire qu’elle est due à la transmission d’un gène provenant de ses parents. Elle est considérée comme une maladie à transmission autosomique récessive.
Le gène portant les mutations responsables de la FMF a été identifié par deux équipes en parallèle (une équipe française et une équipe israélo-américaine) en 1997 et a été nommé MEFV (pour Mediterranean Fever) [51].
C’est la stratégie du clonage positionnel qui a permis l’identification du gène MEFV, 5 ans après sa localisation sur le chromosome 16. MEFV est un gène de taille moyenne, d’environ 10 kb, siégeant dans la région 16p13.3 et comportant 10 exons (figure 6). Il exprime un ARN messager de 3,7 kb codant une protéine de 781 acides aminés qui a été dénommée pyrine (du nom grec de la fièvre: pyros), par le consortium international et marénostrine (du nom latin de la mer Méditerranée: mare nostrum) par le consortium français.
MEFV n’est exprimé que dans les polynucléaires neutrophiles circulants et à un moindre degré dans les monocytes.
Aujourd’hui, on dénombre 314 mutations pour le gène MEFV (figure7). Toutefois, certaines sont retrouvées beaucoup plus fréquemment, telles que M694F, M694I, M680I et V726A. À elles quatre, elles représentent 80 % des mutations rencontrées chez les malades. Ces quatre mutations sont retrouvées au niveau de l’exon 10 du gène.

Diagnostic Positif

Circonstances de Découverte

– Une fièvre récurrente
– Des accès inflammatoires similaires dans une famille
– Des complications notamment l’amylose
– Le test génétique au cours d’une enquête familiale.

Examen Clinique

La FMF dans sa forme typique commence tôt dans la vie. Les accès inflammatoires peuvent être précédés de prodromes. En l’absence de traitement elle peut évoluer vers des complications pouvant engager le pronostic vital et/ou fonctionnel.

Phase prodromique

Près de 50% des patients reconnaissent des prodromes précédant la crise tels qu’une gêne dans le territoire où s’installe l’inflammation, une asthénie, une modification d’humeur comme l’irritabilité, des sensations de vertige, des céphalées, un endolorissement abdominal ou encore des modifications de l’appétit pouvant aller de la boulimie à l’absence totale de faim.
La présence de ces prodromes signe habituellement le début d’une crise de FMF dans les 12 à 24 heures.
Des facteurs favorisants sont parfois retrouvés : le stress, la fatigue, une activité physique inhabituelle, un voyage, un examen paraclinique invasif, le manque de sommeil, le froid, les menstruations ou une infection intercurrente…. [21]

Les accès inflammatoires

Le plus souvent il n’y a au cours d’un accès inflammatoire qu’un seul organe atteint.
➢ Signes généraux
La fièvre est le symptôme cardinal de la maladie. Elle est essentielle pour son diagnostic. La température s’élève brutalement et rapidement à 39-40° C, dure en moyenne de 1 à 3 jours, ensuite elle régresse progressivement en quelques heures. Elle s’accompagne de frissons.
En cas d’atteinte articulaire associée ou de myalgies fébriles prolongées, la fièvre peut persister au-delà de 3 jours, ainsi qu’en cas d’association possible avec une vascularite en particulier la maladie de Behçet ou le purpura rhumatoïde [19].
Chez les jeunes enfants, la fièvre peut être la seule manifestation de la FMF [19].C’est devant son caractère récurrent, et l’absence d’arguments en faveur d’une étiologie infectieuse ou autre, que le diagnostic de la maladie est évoqué.
➢ Manifestations digestives
– Les Douleurs abdominales résultent de l’inflammation du péritoine et constituent avec la fièvre les signes cardinaux de la FMF, observées chez plus de 90% des patients. Le tableau abdominal est inaugural dans la moitié des cas, il réalise un syndrome abdominal aigu fait de douleur localisée initialement qui diffuse rapidement à tout l’abdomen, accompagnée de signes digestifs à type de nausées, vomissements, anorexie et constipation, ou diarrhée dans 10 à 20% des cas [48]. L’examen clinique objective une distension abdominale, une sensibilité voir une contracture à la palpation, et la diminution des bruits hydro-aériques. Le patient adopte une attitude antalgique.
Ce tableau abdominal peut être pris à tort pour une urgence chirurgicale telle qu’une appendicite, cholécystite ou une péritonite, pouvant mener à une laparotomie blanche. Néanmoins comme la fièvre, ce tableau régresse spontanément en 24 à 48 heures et récidive lors d’une crise ultérieure. Dans certaines formes atypiques, un tableau fait de douleurs pelviennes ou d’une simple gêne abdominale, peut exister.
5 % des patients atteints de FMF présentent une colopathie fonctionnelle associée, qui peut se manifester par des douleurs abdominales non liées aux accès de la maladie [40].
– l’ascite est une manifestation rare, qui a été rapportée dans quelques publications sous forme d’observations de cas. Elle régresse après le traitement par colchicine.
La FMF est un diagnostic différentiel de l’ascite chronique, dans les populations à haute prévalence de la maladie [3, 54].
– L’hépatomégalie est moins fréquente que la splénomégalie. Elle peut être en rapport avec la stéato-hépatite non alcoolique (NASH), qui est associée à la présence des cytokines pro-inflammatoires, également observée dans la FMF. La présence d’une cirrhose cryptogénique, probablement en relation avec une NASH mal reconnue, est fréquente chez les patients atteints de FMF [46, 53].
➢ Manifestations articulaires
Les arthrites et les arthralgies sont présentes dans 40 à 70% des cas de FMF selon les séries d’études. Elles peuvent constituer la seule manifestation de la maladie dans 10% des cas, ou précéder de plusieurs années les autres manifestations chez l’enfant [32]. Elles surviennent parfois après un effort ou à l’occasion d’un traumatisme minime.
L’atteinte articulaire se traduit le plus souvent par une mono arthrite ou oligo-arthrite, dans les grandes articulations du membre inférieur : genou, cheville ou la hanche. D’autres localisations peuvent être touchées : les poignets, l’épaule, l’articulation temporo-mandibulaire, l’articulation sternoclaviculaire, ou les doigts, dans une atteinte poly-articulaire. Leur évolution est plus prolongée.
L’arthrite s’installe brutalement et atteint son paroxysme en 24 à 48 heures. Elle s’accompagne d’une fièvre élevée, et régresse en une semaine ne laissant pas habituellement de séquelles. La fièvre décroit avant la régression des signes articulaires. L’examen de l’articulation atteinte, objective des signes inflammatoires locaux, et une impotence fonctionnelle.
Une atteinte axiale des articulations sacro-iliaques associée à la FMF a été décrite dans plusieurs publications. La sacro-iliite est caractéristique des spondylarthropathies (SPA). L’association de la FMF avec la SPA a été rapportée dans une étude, dans laquelle la prévalence de la SPA a été estimée à 0,4%, chez environ 3000 patients atteints de FMF [28].
➢ Manifestations musculaires
Environ 20% des patients présentent des tableaux de myalgies au cours de la FMF, de différents types :
– les myalgies survenant au cours des accès aigus de la FMF, accompagnées de fièvre et de douleurs abdominales, régressent avec l’accès [35].
– les myalgies spontanées, qui régressent spontanément après quelques heures. Généralement, elles atteignent les mollets qui sont augmentés de volume, tendus, chauds et douloureux à l’examen clinique.
– les myalgies survenant après un exercice physique, habituellement le soir, atteignent le membre inférieur. Elles durent pendant 2 à 3 jours [34].
– les myalgies ou la myopathie liée à un surdosage en colchicine. Le risque de survenue augmente en cas d’insuffisance rénale.
– les myalgies fébriles prolongées : elles sont exceptionnelles 1-3%, mais à la différence des autres types, les douleurs musculaires sont plus intenses et plus prolongées, pouvant persister jusqu’à 6 semaines, altérant la qualité de vie du patient. Elles sont accompagnées de la fièvre dans 70% des cas, et se localisent souvent au membre inférieur [29].
➢ Manifestations pleurales
La pleurésie est présente chez 45% des patients atteints de la FMF ; très rarement elle peut constituer la seule manifestation de la maladie [31]. Elle se traduit par une pleurésie aigue unilatérale, qui survient au cours des accès en association avec la fièvre et le tableau abdominale. Elle régresse totalement en 24 à 48 heures.
Elle se manifeste par une douleur basi-thoracique unilatérale, irradie vers l’épaule, et exacerbée par la respiration, responsable d’une dyspnée.
A l’auscultation, on note la diminution du murmure vésiculaire.
La ponction pleurale ramène un liquide à type d’exsudat analogue aux liquides péritonéal et synovial.
➢ Manifestations péricardiques
Elle est plus rare 0.7%, peut être exceptionnellement isolée [47]. La péricardite survient généralement au cours de l’évolution de la maladie après plusieurs années, chez les patients ayant une mauvaise réponse à la colchicine.
Elle semble être associée à un risque accru de survenue d’amylose. L’atteinte est bénigne et régresse sans séquelles [24].
Elle est souvent asymptomatique, ou peut se manifester par une douleur rétro sternale.
Devant une symptomatologie non spécifique, et des examens paracliniques non concluants, la péricardite peut être sous diagnostiquée au cours de l’accès de FMF.
➢ Manifestations Cutanées
Le signe cutané le plus fréquent et pathognomonique de la FMF est le pseudo-érysipèle. Il s’agit d’une plaque érythémateuse, douloureuse, chaude à limites nettes, localisée le plus souvent au niveau du membre inférieur : jambe, genou, cheville ou la face dorsale du pied. Elle est aggravée par la marche et la station debout prolongée.
Cette lésion est de 10 à 35 cm, dure généralement de 1 à 3 jours, et accompagne habituellement la fièvre et l’atteinte articulaire [23].

Examens Complémentaires

Biologie

Il n’existe aucun examen biologique spécifique de la FMF. Au cours des accès, un syndrome inflammatoire non spécifique est observé.
Les protéines de la phase aigüe de l’inflammation augmentent : CRP, fibrinogène, protéine SAA. La VS est supérieure à 20 mm/h. L’albumine n’est pas modifiée, ceci est attribué à la courte durée de l’accès [26].
Il existe une hyperleucocytose modérée à polynucléaires neutrophiles [26]. Cependant de rares observations ont rapporté une leucopénie et une neutropénie [2, 14]. En général la numération formule plaquettaire est normale, et une anémie microcytaire peut être présente secondaire à une inflammation chronique.
Quelques publications ont rapporté une légère augmentation du taux de bilirubine au cours de l’accès de FMF. Le dosage des transaminases n’objective aucune anomalie [25].
La protéinurie et l’hématurie transitoires sont parfois présentes. La protéinurie doit faire évoquer une complication de la FMF, l’amylose secondaire [26].
Les modifications biologiques tendent à régresser spontanément. Toutefois dans certains cas une inflammation subaiguë persiste [27]. L’augmentation de la protéine SAA en phase intercritique est rapportée dans 30% des cas. Elle est liée au risque accru de l’amylose secondaire, d’où l’intérêt de son dosage. Cependant, elle n’est pas spécifique de la maladie [10].
La FMF fait partie des maladies auto-inflammatoires qui se distinguent des maladies auto-immunes par l’absence d’auto-anticorps [17].
Par ailleurs, Karatay S et al. ont constaté l’élévation des taux sériques d’homocystéine durant les attaques de la maladie. L’homocystéine est reliée à l’athérogenèse et au risque cardio vasculaire [22].
Le déficit en vitamine D a été aussi rapporté chez les enfants atteints de FMF [42].

Génétique

Déroulement du test

Si la démarche clinique et biologique a permis de suspecter le diagnostic de FMF, les examens génétiques sont utiles pour aider à le confirmer. L’analyse clinique détermine le choix des gènes à tester.
Pour le patient, le test génétique consiste à effectuer une prise de sang dans un laboratoire. On lui demandera de signer un consentement éclairé obligatoire comme pour tout test génétique.

Les mutations recherchées

Le gène code une protéine nommée marénostrine par l’équipe française (du latin marenostrum, mer méditerranée) et pyrine par l’équipe israélo-américaine (du nom grec de la fièvre).
Aujourd’hui, on dénombre 314 mutations pour le gène MEFV. Toutefois, certaines sont retrouvées beaucoup plus fréquemment, telles que M694F, M694I, M680I et V726A. À elles quatre, elles représentent 80 % des mutations rencontrées chez les malades. Ces quatre mutations sont retrouvées au niveau de l’exon 10 du gène.

Education thérapeutique

L’éducation thérapeutique comprend des activités (sensibilisation, information, apprentissage et accompagnement psychosocial) destinées à aider le patient et ses proches à comprendre la maladie et les traitements, participer aux soins, maintenir ou améliorer la qualité de vie.
➢ Chez l’adulte
Chez l’adulte, l’éducation thérapeutique consistera essentiellement à :
– Connaitre et apprendre à gérer les facteurs déclenchants des crises (manque de sommeil, stress, effort physique violent, …) en adaptant son hygiène de vie ;
– Connaitre les prodromes de la maladie et les symptômes en précisant les signes qui doivent conduire à une consultation urgente;
– Connaitre le profil évolutif de la FMF et les objectifs thérapeutiques qui en découlent.
Le patient doit pouvoir reconnaitre seul les signes cliniques d’une FMF déséquilibrée et demander une consultation en conséquence ;
– Connaitre le risque d’amylose rénale et la surveillance qui en découle;
– Prendre conscience de l’importance de l’observance du traitement;
– Planifier les consultations et les examens de routine;
– Adapter les traitements en fonction des situations cliniques ;
– Encourager les patients à une activité physique d’entretien;
– Les sensibiliser au respect du calendrier vaccinal;
– Les informer sur les effets indésirables possibles des médicaments prescrits et les risques liés à l’arrêt de ces traitements;
– Préciser les règles d’associations médicamenteuses avec la colchicine et les habitudes alimentaires: aucun aliment n’est à interdire, toutefois certains patients observent que les crises se déclenchent lors de l’ingestion de certains aliments. Et il faut agir avec grande prudence concernant le jus de pamplemousse qui est un puissant inhibiteur enzymatique (risque de surdosage).
– Gérer une éventuelle grossesse;
– Rassurer les patients sur l’effet de la colchicine au cours de la grossesse et sur la fertilité masculine.
➢ Chez l’enfant
L’éducation thérapeutique doit veiller à la bonne compréhension de la maladie, des traitements et des complications par l’enfant et ses parents. Elle est à destination de l’enfant et doit donc être adaptée à son âge et son état de maturité, même si les aspects globaux sont les mêmes que ceux de l’adulte.
Les objectifs sont les suivants :
– Aménager les activités scolaires et sportives en fonction des manifestations de la maladie;
– Prendre conscience de l’importance de l’observance du traitement;
– Réaliser des consultations de transition pour les adolescents afin de permettre une autonomisation par rapport à la famille et d’aborder les points spécifiques tels que la fertilité, la grossesse, le conseil génétique, l’observance thérapeutique.

Prise en charge psychologique

Les patients en difficulté sociale et en conflit familial ou professionnel sont susceptibles de déclencher un plus grand nombre de crises.
Par ailleurs, l’adolescence est une période délicate dans le développement psychologique de chaque enfant et la maladie chronique est un élément perturbateur de ce développement.
De plus, l’impact psychologique et social de la FMF est malheureusement insuffisamment évalué. Bon nombre de patients souffrent d’irritabilité, d’anxiété et de dépression avec difficultés d’intégration professionnelle. Chez les parents, malades ou non, la FMF peut être vécue avec culpabilité du fait de son caractère héréditaire.
Ainsi, une prise en charge psychologique devrait être proposée à chaque patient :
– Au moment de l’adolescence afin de l’aider à s’approprier et à investir son corps différent, à accepter la comparaison à ses pairs, et ainsi faciliter la découverte du monde et de l’autonomisation;
– En cas de FMF avec un fort retentissement social et familial et/ou de manière générale en cas de FMF déséquilibrée;
– À chaque fois qu’il existe des éléments orientant vers une participation psychologique des manifestations somatiques de la FMF.
Il faut ajouter que les associations de patients ont un grand rôle à jouer également. En effet, le cadre associatif est souvent utile pour aider certains malades à sortir de leur isolement.

Table des matières

INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : RAPPELS
I. HISTORIQUE
II. EPIDEMIOLOGIE
III. ETIOPATHOGENIE
III.1. Le système immunitaire inné
III.2. La réaction inflammatoire
III.3. La FMF
IV. GENETIQUE
V. DIAGNOSTIC
V.1. Diagnostic Positif
V.1.1. Circonstances de Découverte
V.1.2. Examen Clinique
V.1.2.1. Phase prodromique
V.1.2.2. Les accès inflammatoires
V.1.2.3. Complications
V.1.3. Examens Complémentaires
V.1.3.1. Biologie
V.1.3.2. Génétique
V.1.3.2.1. Déroulement du test
V.1.3.2.2. Les mutations recherchées
V.1.3.2.3. Interprétation du test
V.2. Diagnostic différentiel
V.3. Diagnostic étiologique
VI. TRAITEMENTS
VI.1. Buts
VI.2. Moyens
VI.2.1. Moyens médicamenteux
V1.2.1.1. La Colchicine
V1.2.1.2. Les inhibiteurs de l’interleukine 1
V1.2.3. Moyens non médicamenteux
VI.2.3.1. Education thérapeutique
V1.2.3.2. Prise en charge psychologique
V1.2.3.3. Rééducation articulaire
VI.3. Indications
V1.3.1. Accès inflammatoire
VI.3.2. L’Amylose rénale
DEUXIEME PARTIE : NOTRE OBSERVATION
I. CADRE D’ETUDE
II. NOTRE OBSERVATION
III. DISCUSSION
CONCLUSION
REFERENCES

Télécharger le rapport complet