Soutenance mémoire
Le sulfate d’hydroxychloroquine est une drogue anciennement utilisée dans la prévention du paludisme [30]. Ce médicament appartenant à la famille des antipaludéens de synthèses, est intégré depuis près de deux-tiers de siècle dans la prise en charge des maladies de système. L’observance [8-83] est souvent définie comme la mesure dans laquelle les patients prennent des médicaments comme prescrits par le médecin. Le terme de « compliance » défini par le « degré de respect ou d’écart entre les prescriptions et les pratiques du patient en termes de santé » est apparu dans la littérature anglo-saxonne vers les années 1970. De fait, l’adhérence insuffisante au traitement est un problème fréquemment rencontré lors du suivi des patients souffrant d’affections chroniques comme le LES [125]. En effet, cette problématique a interpellé l’OMS [32-147] qui a reconnu et promulgué le bien-fondé d’une bonne observance thérapeutique en déterminant les facteurs évitables et non évitables. Les maladies inflammatoires systémiques [84] dont les connectivites sont des maladies de causes inconnues, d’expressions cliniques aussi polymorphes que non spécifiques. Elles sont longtemps considérées comme peu fréquentes chez le sujet de race noire. Cependant elles sont de plus en plus décrites dans les séries d’études africaines. [73]. La prise en charge au long cours de ces affections chroniques, reste mal codifiée malgré les progrès observés au fil des années. En effet, plusieurs drogues sont utilisées pour le traitement dont certaines ne sont pas dénuées d’effets secondaires. Ces effets indésirables sont parfois même jugés plus gênants que les symptômes. Ainsi, le sulfate d’hydroxychloroquine a fini par occuper une place centrale dans le traitement des connectivites d’une manière générale et de la maladie lupique en particulier [30]. Au Sénégal, il est couramment prescrit dans les connectivites et particulièrement dans le LES [78] dont il constitue un gage d’amélioration de la qualité de vie des patients à un coût accessible [101]. Toutefois, les bénéfices escomptés à la prescription de ce dernier sont réduits par un manque d’adhésion au traitement.
RAPPELS DE L’IMMUNITE
Le système immunitaire permet la discrimination entre les structures du soi et du non soi. Il a été distingué deux systèmes immunitaires complémentaires qui sont le système immunitaire inné et le système immunitaire adaptatif [74].
Le système immunitaire inné
L’immunité innée ou encore immunité naturelle concerne les réactions non spécifiques d’antigène, non adaptatives et ne générant pas de mémoire immunitaire.
Les barrières
On distingue les barrières physiques (peau, muqueuses, séreuses), les barrières chimiques (Ph) et les barrières physiologiques (la flore bactérienne).
Les cellules de l’immunité innée
Elles sont constituées par :
– Les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles.
– Les cellules du système monocytes-macrophages-dendritiques ;
– Les lymphocytes Nk et les lymphocytes gamma/delta ;
– Les plaquettes ;
– Les cellules endothéliales, kératocytes et les fibroblastes.
Les récepteurs des cellules de l’immunité innée
Les cellules de l’immunité innée sont activées par les patterns recognitions receptors (PRR). On distingue trois types : Les récepteurs sécrétés qui sont le complément et le système MBL agissant avec les anticorps naturels. Ils jouent un rôle d’opsonisation en se fixant sur les micro-organismes et facilitent leur élimination par les cellules fagocytaires. Le complément permet également la lyse directe des germes via le complexe d’attaque membranaire. Les récepteurs internalisés : ce sont des récepteurs endocytose membranaire impliquées dans la reconnaissance et l’internalisation des micro-organismes. Les récepteurs TRL induisent un signal. Certains sont transmembranaires et d’autres cytolosiques .
Les ligants des cellules de l’immunité innée
Les PRR reconnaissent les signaux de danger d’origine exogène (PAMP) et ceux d’origine endogène (DAMP) [94].
Les médiateurs solubles de l’immunité innée
Ils sont interconnectés et les principaux sont :
– Les médiateurs plasmatiques : systèmes de contact, complément, coagulation et fibrinolyse.
– Les médiateurs lipidiques ;
– Les cytokines dont on a plusieurs types : Pro-inflammatoires, les chimiokines et les cytokines anti-inflammatoires.
Le rôle de l’immunité inné
Le rôle principal de l’immunité innée est de présider la création de la réaction inflammatoire. C’est le bras armé de l’immunité adaptative.
Le système immunitaire adaptatif
L’immunité adaptative ou spécifique est caractérisée par sa capacité à reconnaitre l’antigène et à différencier le soi du non soi. Les cellules de l’immunité adaptative sont constituées de lymphocytes T et lymphocytes B.
RAPPELS PHARMACOLOGIQUE DE L’HYDROXYCHLOROQUINE
Approche générale
On désigne par antipaludéens de synthèse (APS) [43] plusieurs molécules dérivées du noyau quinoléine de la quinine. Les molécules les plus couramment utilisées sont les dérivées amino-4-quinoléines ; la chloroquine et l’hydroxychloroquine. Par ailleurs, l’amodiaquine n’étant plus commercialisée en France depuis 1992.
Les dérivés amino-8-quinoléines et les associations de molécules (chloroquinequinacrine) ne sont pas utilisés en pratique quotidienne. La synthèse des premiers APS date de 1934 et l’autorisation de mise sur le marché de la chloroquine dans son indication thérapeutique initiale (le traitement et la prévention des crises de paludisme) en 1949. Ces molécules, grâce à des propriétés anti-inflammatoires insoupçonnées initialement, ont depuis montré leur intérêt dans le traitement d’affections variées, cutanées et rhumatismales notamment. En effet, leur toxicité est limitée et leur effet secondaire le plus grave et le plus redouté reste la rétinopathie qui peut être largement prévenue en utilisant des doses d’APS adaptés au poids des patients avec une surveillance ophtalmologique annuelle ou bi annuelle.
Rappels historiques sur l’origine et la synthèse de l’hydroxychloroquine
Les antipaludéens (ou anti malariques) sont des dérivés de synthèse ou d’hémi synthèse de la quinine qui est le principal alcaloïde, extraite de l’écorce d’un arbuste sud-américain, le «quinquina » (du genre cinchona).
Selon la légende [3], à Loxa (Pérou), après un tremblement de terre, des arbres seraient tombés dans un lac et l’eau, devenue amère, aurait guéri la fièvre des malades et des animaux qui s’y désaltéraient. Les Incas auraient alors reconnu les vertus fébrifuges de cet arbre : le « kina-kina » ou « écorce des écorces ». Le quinquina fut acheminé très difficilement vers l’Europe par les Jésuites qui étaient arrivés avec les troupes espagnoles pour évangéliser les Indiens vers la fin du XVIe siècle. Ils l’introduisirent en Espagne puis en Italie, où les noms de «kina-kina », de «cara » ou « yara-churchu » (écorce à fièvre), furent remplacés par la dénomination populaire de « Palo de calenturas» (bois des fièvres), « écorce du Pérou » puis « poudre des Jésuites ». Son succès est dans un premier temps mitigé. L’assainissement des marais de Versailles, lors de la construction du château, déclencha des crises de paludisme. Quand le fils de Louis XIV fut guéri grâce à la poudre des jésuites, le roi fit publier un document concernant ce traitement. Malgré tout, les provenances, ainsi que les teneurs en principes actifs de cette poudre, sont encore inconnues. Au XVIIIe siècle, diverses expéditions se préparèrent, où le médecin Joseph de Jussieu envoyé par l’Académie Royale récupérera des échantillons de quinquina. Il fera décrire cette plante par Linné, qui créera le genre Cinchona. La description du genre lui-même est le fruit du travail de deux botanistes, Ruiz et Pavon, qui étaient partis pour le Chili à la fin du XVIIIe siècle. Les vertus thérapeutiques du quinquina sont connues depuis longtemps puisqu’elles sont mentionnées pour la première fois dans un ouvrage religieux publié en 1639. Mais les principes actifs du quinquina ne seront isolés qu’après un siècle et demi d’utilisation sous forme de poudre, d’extrait ou d’infusion. C’est en 1817 que Pierre Joseph Pelletier et Joseph Bienaimé Caventou [107], deux pharmaciens français, isoleront pour la première fois, une vingtaine d’alcaloïdes différents dans l’écorce de l’arbre, dont les plus importants étant la quinine et la cinchonine, et leurs isomères. La quinine sera fabriquée et vendue vers 1830. Mais ce n’est qu’au cours du XXe siècle que les antipaludéens de synthèse (APS) proprement dits sont mis au point. La synthèse chimique de la quinine sera longue et difficile ; elle permettra la découverte et la commercialisation du premier colorant synthétique (la mauvéine) en 1856 par William Henry Perkin. Parallèlement à la Première Guerre mondiale [26 – 107], des fruits de recherches allemandes ont pallié la pénurie de quinine engendrée par le conflit. La synthèse partielle réalisée en 1931 par Paul Rabe ne sera complète qu’en 1944 grâce aux travaux de Robert Burns Woodward et William Von Eggers Doering. Mais la synthèse stéréosélective complète n’a été réalisée que très récemment par Gilbert Storck en 2001. La recherche a été stimulée par les conflits notamment la dernière guerre mondiale, car les japonais avaient envahi les zones de production, tandis que le paludisme faisait des ravages dans la zone des combats en Afrique du Nord et en Asie du Sud-Est. L’obtention d’antipaludéens de synthèse, avec le même noyau de base et dont le coût de fabrication est très faible, tend à remplacer la quinine d’extraction, plus chère. Ainsi, ont été mis au point des amino-8 quinoléines, puis de la mépacrine et plus tardivement des amino-4-quinoléines. D’abord utilisées pour lutter contre le paludisme, ces molécules ont ensuite montré une efficacité thérapeutique dans des affections variées dont on peut citer entre autres les maladies de système ou collagénoses, les maladies du greffon chronique.
|
Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
1. RAPPELS DE L’IMMUNITE
1.1. Le système immunitaire inné
1.1.1. Les barrières
1.1.2. Les cellules de l’immunité innée
1.1.3. Les récepteurs des cellules de l’immunité innée
1.1.4. Les ligants des cellules de l’immunité innée
1.1.5. Les médiateurs solubles de l’immunité innée
1.1.6. Le rôle de l’immunité inné
1.2. Le système immunitaire adaptatif
1.1.7. Les lymphocytes T
1.1.8. Le lymphocyte B
1.3. La coopération des deux systèmes immunitaires
2. LE DIAGNOSTIC DES CONNECTIVITES
2.1. Les arguments épidémiologiques
2.2. Les arguments cliniques
2.3. Les arguments paracliniques
2.4. Les critères de classifications
3. RAPPELS PHARMACOLOGIQUE DE L’HYDROXYCHLOROQUINE
3.1. Approche générale
3.2.Rappels historiques sur l’origine et la synthèse de l’hydroxychloroquine
3.3. Procédés de synthèse de l’hydroxychloroquine et structure
3.4. Mécanismes d’actions thérapeutiques
3.4.1. Propriétés anti-infectieuses
3.4.2. Propriétés immunomodulatrices
3.4.3. Propriétés anti-inflammatoires
3.4.4. Propriétés métaboliques
3.4.5. Actions anticoagulantes
3.4.6. Autres effets
3.5. Études pharmacocinétiques de l’hydroxychloroquine
3.5.1. Absorption
3.5.2. Distribution
3.5.3. Élimination
3.6. Indications thérapeutiques
3.6.1. Indications dans les connectivites
3.5.4. Indications hors connectivites
3.7. Effets secondaires et toxicité
3.7.1. Toxicité ophtalmologique
3.7.2. Toxicité cutanée
3.7.3. Toxicité cardiaque
3.7.4. Autres effets secondaires
3.7.5. Toxicité embryonnaire et fœtale
3.8. Mises en garde et précautions
3.9. Incompatibilités médicamenteuses
3.10. Intoxication aigüe par l’hydroxychloroquine
3.11. Posologie et administration
3.12. Modes de présentations
3.13. Surveillance thérapeutique
4. CONCEPT GENERAL D’OBSERVANCE D’UN TRAITEMENT AU LONG COURS DE MALADIES CHRONIQUES
4.1. Définitions de la compliance, de l’observance et de l’adhérence au traitement
4.2. Déterminants de l’observance thérapeutique
4.3. Les conséquences d’une mauvaise observance thérapeutique des maladies systémique en particulier le lupus érythémateux disséminé
4.4. Méthodes d’évaluation de la compliance thérapeutique
DEUXIEME PARTIE
1. CADRE D’ETUDE
2. PATIENTS ET METHODES
2.1. Type d’étude
2.2. Population d’étude
2.3. Méthodologie
3. RESULTATS
3.1. Caractéristiques générales de la population étudiée
4. DISCUSSION
4.1. Nos patients
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUE
ANNEXE
