LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE

LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE

Le système cardiovasculaire

Le système cardiovasculaire des mammifères est une merveille d’ingénierie façonnée par des millions d’années d’évolution. L’apparition des premiers coeurs, probablement un tissu tubulaire pulsatile, permettait de forcer le liquide corporel à travers les interstices péricellulaires et ainsi distribuer l’oxygène et les nutriments à travers des organismes multicellulaires Bilatériens il y a quelques 700 à 600 millions d’années. Il a fallu l’apparition des Chordés, il y a près de 550 millions d’années, pour observer les premiers systèmes circulatoires complètement fermés, augmentant ainsi l’efficacité de l’oxygénation. Le coeur, central à ce système circulatoire encore bien primitif, ne possédait ni chambre ni valve et était constitué uniquement de cellules myocardiques. L’évolution subséquente des Vertébrés, jusqu’à il y a 300 millions d’années, a permis l’innovation de plusieurs fonctions et structures cardiaques, avec l’apparition entre autres de chambres, de valves et d’un système circulatoire double (la séparation du système sanguin systémique et pulmonaire). Le coeur à 4 chambres a évolué deux fois parmi les amniotes, soit une fois dans la lignée de l’ancêtre commun menant aux Archosauriens, dont les représentants actuels sont les oiseaux et les crocodiliens, et une seconde fois chez la lignée d’où originent les mammifères.

Circulation sanguine

Le transport du sang dans tout l’organisme s’effectue grâce à un réseau complexe de veines, d’artères et de capillaires, acheminant oxygène, nutriments, cellules sanguines et hormones à tous les organes. Le point central de la circulation est évidemment le coeur. Ainsi, le sang pauvre en oxygène provenant des différents organes périphériques arrive par les veines au coeur droit. Passant de l’oreillette droite au ventricule droit (VD), le sang est ensuite propulsé dans les artères pulmonaires (AP) constituées d’un réseau de vaisseaux de calibre de plus en plus petit, jusqu’aux capillaires. Les échanges gazeux s’effectuent à l’interface des capillaires et des alvéoles pulmonaires. Le sang maintenant réoxygéné passe des capillaires aux veinules, puis aux veines pulmonaires. De l’oreillette gauche au ventricule gauche (VG), le sang est ensuite distribué par l’aorte et le réseau d’artères systémiques aux organes (fig 1-1). Les 5,6 litres de sang prennent 20 secondes pour effectuer ce cycle complet à travers les 96 560 kilomètres de vaisseaux à travers tout le corps. La force que doit déployer le coeur gauche pour que le sang soit distribué à tout le corps est grande et se traduit par une pression artérielle élevée au niveau systémique, variant entre 90 et 140 mmHg entre le moment où le VG se dilate (diastole) et se contracte (systole) respectivement. Le système circulatoire pulmonaire, quant à lui, opère à de relativement basses pressions, soit entre 8 et 20 mmHg au repos.

Prédispositions génétiques

Pour tenter de bien comprendre une pathologie, il est toujours intéressant de se pencher sur les prédispositions génétiques. Il avait été identifié depuis 1957 que l’HTAP pouvait être familiale et que certains cas apparemment idiopathiques pourraient être en fait des cas familiaux sans savoir nécessairement quel gène en particulier était en faute (10) (11). Depuis, plusieurs mutations de gènes ont été identifiées comme étant des facteurs de risques importants pour le développement de l’HTAP. Une mutation sur le gène codant pour le BMPR2 (Bone morphogenetic protein receptor type II) a été la première à être identifiée en 2000 (12). Des mutations sur les gènes Alk-1 (Activin Receptor-Like Kinase 1) et ENG (Endoglin), et plus récemment des mutations de gènes codants pour Smad 9 (SMAD Family Member 9) et CAV-1 (caveolin-1) ont été identifiées. Ces gènes codent tous pour des protéines de la voie de signalisation de la superfamille TGF-. Des mutations sur le gène KCNK3 (Potassium Channel Subfamily K Member 3), un canal potassique, ont aussi été identifiées dans des cas d’HTAP héritable et idiopathique. La pénétrance de ces mutations est incomplète, c’est-à-dire qu’un porteur de la mutation ne développera pas automatiquement l’HTAP. Fait intéressant, des mutations germinales sont présentes aussi chez des patients HTAP idiopathiques (11 à 40% pour BMPR2 (13)), laissant penser que l’environnement pourrait avoir une importance dans l’initiation du phénotype en addition de l’aspect génétique (14).

Test de marche de 6 minutes (6MWT)

Le test de marche de 6 minutes (6MWT) mesure simplement la plus grande distance marchée par le patient en 6 minutes. Ce test sous-maximal a été montré comme corrélant avec la classe fonctionnelle et la survie (21). Une distance normale au 6MWT est égale ou de plus de 600 à 700 mètres. Une distance de moins de 300 à 350 mètres prédit une issue plus sombre pour les patients, alors qu’une distance de moins de 165 mètres parcourus est le reflet de limitations extrêmement sévères (21) (22) (19). Cette mesure a longtemps été le critère d’efficacité principal pour évaluer les bénéfices d’un traitement lors d’essais cliniques. Une récente méta-analyse de 22 essais cliniques n’a cependant montré aucune relation entre l’amélioration de la distance au 6MWT et la survenue d’évènements de morbidité ou de mortalité (23). Il serait plus important de considérer l’atteinte de certaines distances dites seuils, plutôt que l’augmentation relative sous traitement, pour prédire le pronostic. Ainsi, la mortalité des patients parcourant moins de 250 mètres est plus élevée que leurs pairs parcourant une plus grande distance, et la mortalité est substantiellement diminuée chez les patients parcourant plus de 440 mètres (22) (19

Effet Warburg et switch métabolique Il est cru que les mitochondries sont apparues suite à l’endosymbiose entre un prokaryote et son repas, probablement une alpha-protéobactérie, il y a 2 milliards d’années (79). La forme de vie alors formée aura alors étendu sa capacité de produire de l’énergie, un avantage compétitif évident. En effet, les mitochondries sont des organelles responsables de la production d’ATP nécessaire à la vie de la cellule. Dans une cellule saine en normoxie, le glucose est métabolisé en CO2 dans la mitochondrie par l’oxydation du pyruvate dans le cycle de Krebs. La phosphorylation oxydative permet une production maximale d’ATP et minimale de lactate. En absence d’oxygène, la cellule produit du lactate par glycolyse anaérobique du pyruvate en dehors de la mitochondrie et ne génère qu’une quantité minime d’ATP par mole de glucose. Une caractéristique des cellules cancéreuses, partagée par les cellules prolifératives en HTAP, est la glycolyse aérobique, aussi nommée effet Warburg. En effet, dans ces cellules, la majorité du glucose est converti en lactate et une production minime d’ATP est produite par mole de glucose, et ce, même en présence d’oxygène (Fig.1-5). Ces cellules utilisent cependant une quantité augmentée de glucose, la production nette d’ATP en est donc augmentée. Cette caractéristique importante des cellules prolifératives proviendrait principalement de dysfonctions mitochondriales (80).

Comme nous venons de le voir, les mitochondries utilisent l’oxygène comme dernier receveur d’électrons lors de la génération d’ATP par la phosphorylation oxydative. L’utilisation de l’oxygène n’est cependant pas sans risque et peut générer la production d’espèces oxygénées réactives (ROS). Une quantité excessive de ROS réagit avec diverses macromolécules modifiant leurs fonctions par des altérations de leurs propriétés physiques et biochimiques pouvant entraîner des dysfonctions cellulaires et même la mort de la cellule (81). Lors d’un changement d’utilisation de phosphorylation oxydative vers glycolyse aérobique, comme en HTAP, il y a production de moins de ROS. Chez les fawn hooded rats (FHR), développant de manière spontanée l’hypertension pulmonaire en raison d’une dysfonction mitochondriale, il y a production de moins de ROS par les mitochondries. Ils ont aussi une incapacité à faire varier la production de ROS en fonction de la pression partielle d’O2 (PO2), créant ainsi un milieu redox de type hypoxique (82), augmentant ainsi la résistance à l’apoptose des cellules. Cette suppression de l’oxydation du glucose pourrait être un point de départ du phénotype HTAP. Bien que produisant moins d’ATP, la glycolyse aérobique est avantageuse pour des cellules prolifératives en déclenchant plusieurs mécanismes facilitant la glycolyse et l’entrée du glucose. La glycogène synthase kinase 3β (GSK 3β) est activée en HTAP comme en cancer, transloquée à la membrane externe de la mitochondrie et inhibe les canaux à anion voltage dépendant (83) (84), augmentant ainsi le potentiel de membrane des mitochondries. C’est l’hyperpolarisation des membranes mitochondriales qui augmente la résistance à l’apoptose des CMLAPs

Table des matières

RÉSUMÉ
ABSTRACT
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
LISTES DES ABRÉVIATIONS
DÉDICACES
REMERCIEMENTS
AVANT-PROPOS
CHAPITRE 1 : INTRODUCTION
1.LE SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE
1.1. Circulation sanguine
1.2. Structure artérielle pulmonaire
2.PRÉSENTATION CLINIQUE DE L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE
2.1 Classification
2.1.1 HTAP idiopathique
2.1.2 Prédispositions génétiques
2.2 Diagnostic
2.2.1 Symptômes
2.2.2 Échocardiographie Doppler
2.2.3 Cathétérisme droit
2.3 Évaluation de la sévérité
2.3.1 Classes fonctionnelles
2.3.2 Test de marche de 6 minutes (6MWT)
2.3.3 Biochimie et biomarqueurs sériques
2.4 Thérapies actuelles
2.4.1 Mesures générales
2.4.2 Traitements non spécifiques de soutien
2.4.3 Traitements spécifiques
3.DÉTERMINANTS CELLULAIRES ET MOLÉCULAIRES DU REMODELAGE ARTÉRIEL PULMONAIRE
3.3 Intima – Cellules endothéliales
3.3.1 Dysfonction endothéliale
3.3.2 Inflammation
3.4 Adventia – Fibroblastes
3.5 Media – Cellules musculaires lisses
3.5.1 Dysfonctions mitochondriales
3.5.1.1 Effet Warburg et switch métabolique
3.5.2 Prolifération et résistance à l’apoptose
3.5.3 Adaptations aux stress cellulaires
2.5.4 Épigénétique
4.ÉTUDE DE L’HTAP: LES DIFFÉRENTS MODÈLES ANIMAUX
4.1. Monocrotaline
4.2 Hypoxie chronique
4.3 Sugen 5416/hypoxie
5.L’HISTONE DÉSACÉTYLASE 6
5.1 Structure et fonctions
5.2 Intérêts potentiels multiples en HTAP
OBJECTIFS DE TRAVAIL
CHAPITRE 2 : INSERTION D’ARTICLE
ABSTRACT
INTRODUCTION
RESULTS
DISCUSSION
METHODS
REFERENCES:
AUTHOR CONTRIBUTIONS
SUPPLEMENTARY TABLE
SUPPLEMENTARY FIGURE LEGENDS
CHAPITRE 3 : DISCUSSION ET CONCLUSION
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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