Le système calpaïnes/calpastatine : données en physio-physiopathologie

Le système calpaïnes/calpastatine : données en physiophysiopathologie

Généralités

Le clivage par les calpaïnes n’a pas pour objectif le recyclage des protéines cellulaires, mais permet de réguler de nombreux phénomènes par activation, maturation, levée d’inhibition etc. La grande variabilité de leurs substrats et leur localisation ubiquitaire leur permettent d’être impliquées dans de nombreux processus cellulaires en jouant sur les protéines de structure, la régulation enzymatique, l’inhibition ou l’activation de voies de transduction comme la régulation de la réponse à l’insuline, …

Au cours du développement, la délétion chez la souris de la calpaïne 2 est non viable ainsi que celle de la sous-unité régulatrice qui est létale à J11 environ. La délétion de la calpaïne 1 est par contre sans conséquence ni sur le développement ni sur l’évolution ultérieure de la souris . Ces résultats illustrent la capacité de compensation des calpaïnes 1 et 2 mais aussi l’existence de rôles exclusifs de l’une et l’autre. Mais ces rôles spécifiques restent encore rarement définis.

Elles sont impliquées dans la migration cellulaire avec une action principale sur les protéines d’adhésion et du cytosquelette, dans l’inflammation, l’apoptose en relation avec les caspases, etc. Tous ces effets expliquent qu’elles puissent jouer un rôle dans de nombreuses pathologies. Ainsi on les retrouve dans le développement de l’artériosclérose, le diabète, les AVC, des pathologies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer), la cataracte et certains cancers .

Calpaïnes et inflammation

Les calpaïnes ont un effet pro-inflammatoire bien documenté. Il peut être médié par différentes actions :

-Le principal effet pro-inflammatoire des calpaïnes passe par l’activation de NF-κB. Il a été montré que l’inhibition spécifique des calpaïnes restreint l’activation de NF κB. Cet effet des calpaïnes est secondaire au clivage d’ IBα sur une séquence PEST spécifique . NF-κB est essentiel dans la réponse inflammatoire car il permet la synthèse de nombreuses protéines pro-inflammatoires comme des pro cytokines/cytokines (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 et TNF-α), NLRP3 qui participe à la formation de l’inflammasome nécessaire à la maturation/sécrétion de plusieurs cytokines, la NO synthase (NOS2) qui permet la synthèse de NO responsable de la vasodilatation locale et l’afflux cellulaire, des protéines d’adhésion comme VCAM-1 et ICAM-1 responsables notamment de l’ancrage des polynucléaires. IκB est un inhibiteur endogène de NF-κB. Il lie NF-κB et le séquestre au niveau cytoplasmique. Pour être actif NF-κB doit se libérer d’IκB pour être transloqué dans le noyau, où il jouera son rôle de facteur de transcription.

-Les calpaïnes limitent l’action des glucocorticoïdes : Les glucocorticoïdes sont de puissants anti-inflammatoires. Ils peuvent être produits lors d’une stimulation sympathique et réguler la réponse au stress en aidant l’organisme à s’adapter à une agression (contrôle de la réponse inflammatoire, glycogénolyse…). Les calpaïnes modulent la réponse aux glucocorticoïdes via le clivage de HSP-90, protéine chaperonne qui stabilise le récepteur nucléaire des glucocorticoïdes. Elles limitent ainsi l’effet anti-inflammatoire des glucocorticoïdes .

-Les calpaïnes ont été rapportées aussi comme participant à la maturation/sécrétion de pro-cytokines dont l’interleukine-1α (IL-1α) :

L’IL-1α est essentielle car elle constitue l’un des premiers signaux d’alarme et participe ainsi à la réponse immune primaire, au recrutement précoce de polynucléaires neutrophiles et à l’activation lymphocytaire. Elle a la capacité de favoriser sa propre sécrétion via un effet autocrine et paracrine par son récepteur IL 1R1 et de favoriser la production d’interleukine-2, interleukine-6, interleukine-8 etc. Les macrophages, principale source de l’IL-1α en cas de stimulation aigüe, ont un « équipement » cellulaire spécifique : l(es) inflammasome(s) (NLRP1/NLRP3/AIM2/NLRC4). L’inflammasome le plus répandu et le plus étudié est constitué d’un assemblage de trois protéines : NLRP3, ASC (qui relie les éléments) et la pro-caspase1. Son activation entraîne le clivage de la pro-caspase1 en caspase1. La caspase 1 va alors permettre la maturation et la sécrétion des cytokines comme IL-1α, IL-1β, IL-18 et IL-33. Il existe plusieurs activateurs de l’inflammasome : particulaires (cristaux d’urate de sodium, cristaux d’aluminium, microparticules de silice..), non particulaires (éléments bactériens comme la nigéricine ou la toxine cholérique), ATP…). Le mécanisme d’activation du groupe non particulaire est médié par un flux potassique indépendamment de signaux calciques . Les activateurs particulaires quant à eux ont une action mal documentée. Elle pourrait passer par une élévation des ROS ou par les cathepsines en lien avec les lysosomes/endosomes nécessaires à la prise en charge des particules phagocytées. Gross et ses collaborateurs ont montré sur des cellules dendritiques murines in vitro, que la sécrétion de l’IL-1α est en partie indépendante de l’inflammasome en cas de stimulation par les activateurs particulaires et qu’elle est en lien avec l’activité calpaïne. L’Il-1β est, elle, uniquement dépendante de l’inflammasome. L’Il-1α participe aussi aux phénomènes pro-inflammatoires liés à la senescence. L’IL-1α peut être sécrétée par des cellules autres qu’immunitaires in vitro dans des conditions de senescence et de stress oxydatif. Dans ces conditions sa sécrétion est aussi liée à l’activation des calpaïnes .

– L’IL-33 est un membre de la famille des IL-1. Elle favorise une réponse lymphocytaire TH2. Elle est aussi reportée comme pouvant être activée par les calpaïnes.

Plusieurs modèles ont montré que les calpaïnes permettent un recrutement des cellules inflammatoires sur le site d’une « lésion » .Les calpaïnes participent notamment au recrutement des lymphocytes T et elles peuvent favoriser une réponse de type TH1 ou TH17.

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Table des matières

Introduction
1) Système calpaïne calpastatine : Généralités
A) Les calpaïnes
1) Structure
2) Activation des calpaïnes
B) Calpastatine
C) Les subtrats des calpaïnes : généralités
2) Le système calpaïnes/calpastatine : données en physio-physiopathologie
A) Généralités
B) Calpaïnes et inflammation
C) Les calpaïnes externalisées
D) Calpaïnes et vieillissement
1) Physiologie, Physiopathologie
a) Mécanismes généraux
b) SASP
c) Inflammaging
2) Calpaïnes vieillissement : quelques exemples de pathologies et données actuelles
a) Neurodégénérescence et maladie d’Alzheimer
b) Calpaïnes et système cardiovasculaire
c) Cataracte
d) Calpaïnes et vieillissement : les données actuelles
E) Calpaïnes et cancer
1) Généralités
a) Migration cellulaire
b) Apoptose
c) Autophagie
d) Angiogenèse
2) Mélanome et calpaïnes
a) Thérapeutique immunomodulatrice
b) Mélanome et calpaïnes
3) Réponse immune et cancer
a) Implication du système adaptatif
b) TLR2 et cancer
Hypothèse de travail 1
Hypothèse de travail 2
Travail 1
Travail 2 (préliminaire et en cours)
Préliminaire
En Cours
Discussion et perspective
1) Discussion
A) Implications du système calpaïnes-calpastatine au cours du vieillissement
B) Calpaïnes intra et extracellulaires et oncogenèse
2) Perspectives
A) Calpaïnes et vieillissement
B) Calpaïnes extracellulaires et cancer
Conclusion
Bibliographie
Résumé/Abstract