Le Syndrome néphrotique idiopathique ou SNI

Généralités

Le Syndrome néphrotique idiopathique ou SNI est une maladie ayant pour siège le glomérule rénal. C’est la néphropathie glomérulaire la plus fréquente en pédiatrie bien que son épidémiologie soit encore mal connue. Elle se caractérise par une altération des podocytes par divers mécanismes pouvant aboutir à terme à une insuffisance rénale.

L’incidence de la pathologie est estimée entre 1 et 3 cas pour 100000 enfants par an dans les pays anglo-saxons. (1) Cette incidence est plus élevée dans certains groupes et paraît stable au cours des dix dernières années, il n’existe pas de données sur l’incidence de la SNI en France. Toutefois celle-ci a été quantifiée à 1 cas pour 20000 enfants. (2) Le Syndrome Néphrotique Idiopathique est donc selon la définition européenne une maladie rare. (Moins de 1 cas pour 2000 habitants) .

Définitions

Un syndrome néphrotique se définie par des critères bien spécifiques définis par la Haute Autorité de Santé au travers de son Protocole National De Soins pour les maladies rares numéro 19 et se caractérise comme suit : (3)
– Une protéinurie massive supérieure à 50 mg/kg/jr.
– Une Hypoalbuminémie inférieure à 30g/l.
– Des œdèmes.
– Une hyperlipidémie.
– Chez un enfant entre 3 et 16 ans .

On parle de rémission lorsque l’on observe une réduction de la protéinurie (inférieure à 4mg/m²/h), une résorption des œdèmes, ainsi qu’une normalisation de l’albuminé sérique (supérieur à 40g/l) pendant au moins trois jours consécutifs. On parle de rechute lorsque l’on observe une réapparition de la protéinurie et des œdèmes sur plus de trois jours.

Un SNI corticosensible est un SNI répondant aux traitements par les corticoïdes. Un SNI corticorésistant est un SNI résistant aux traitements par les corticoïdes et nécessitant donc d’autres thérapies.

Classification

Il convient de resituer le SNI au sein des la classification des syndromes néphrotiques, il existe ainsi :
– Les syndromes néphrotiques primaires qui renvoient à tous les syndromes néphrotiques qui n’ont pas de causes identifiables au niveau systémique.
– Les syndromes néphrotiques secondaires à une ou plusieurs pathologies d’ordre systémique.
– Les syndromes néphrotiques congénitaux qui apparaissent dans les 3 premiers mois de vie, qui sont d’origine génétique et de mauvais pronostic.

Ainsi les SNI appartiennent à la première catégorie et représente 90% des cas.

Un peu d’histoire…

Les premiers cas de syndromes néphrotiques furent rapportés au 15ème siècle. Avant l’avènement de la médecine moderne, notamment des antibiotiques et des corticostéroïdes la mortalité chez les enfants souffrant de syndrome néphrotique était de l’ordre de 40%. Les causes étaient multiples, principalement septique mais aussi défaillance rénale et occasionnellement thromboembolique. L’apparition des pénicillines et autres agents antimicrobiens améliora drastiquement le taux de survie aux infections. Toutefois, les œdèmes massifs, et l’insuffisance rénale chronique demeurèrent fréquents. Au début des années cinquante, les corticostéroïdes furent introduits dans le traitement du syndrome néphrotique avec des très bons résultats. La protéinurie disparut en quatre semaines de traitements dans la majorité des cas avec malgré tout quelques cas de rechutes. Ainsi après un premier essai infructueux les agents alkylants furent utilisés dans les cas de corticorésistance ou de toxicité. Les infections furent ainsi encore réduites bien que les corticoïdes et les agents alkylants soient immunosuppresseurs. Dans les années soixante-dix, une série d’études prospectives, multicentriques et coopératives fut menée par L’International Study of Kidney Disease in Childhood (ISKDC). Celle-ci permit d’établir une première définition de la maladie ainsi qu’une corrélation clinico-pathologique. Mais surtout elle aboutit à la création de recommandations thérapeutiques qui devinrent la base pour le traitement de tous nouveaux patients. Les biopsies effectuées alors firent ressortir des groupes histologiques de lésions encore employés à ce jour.

Physiopathologie

D’un point de vue rénale 

Rappels histologiques 

Le glomérule et sa fonction
Le rein en bonne santé, au travers de ses glomérules, permet le passage des métabolites finaux vers l’urine tels que l’urée ou la créatinine mais filtre sélectivement les grosses molécules, notamment l’albumine. Cette filtration se fait par le biais de la barrière de filtration glomérulaire.

En temps normal, la barrière de filtration glomérulaire est perméable à l’eau et aux petites molécules diluées, mais pas aux grosses molécules telles que l’albumine. Toutefois, un défaut de la barrière entraîne une perméabilité à l’albumine et donc aux protéines de plus grand poids moléculaires provoquant ainsi une protéinurie. Le blocage sélectif de l’albumine serait expliqué par la différence de potentiel générée par le flux des petites molécules au travers de la barrière.

Structure de la barrière de filtration glomérulaire

Afin de mieux comprendre la sélectivité de la barrière glomérulaire il convient de s’intéresser à la structure de celle-ci. La barrière de filtration glomérulaire se compose ainsi de 3 parties :
– Un endothélium capillaire fenêtré recouvert d’une couche de glycosaminoglycane et de glycoprotéines
– Une membrane basale glomérulaire contenant de l’héparine
– Des Podocytes attachés à la membrane basale par des prolongements (foot process). Les pores entre les différents podocytes sont fermés par une fine membrane (slit diaphragme) qui a pour vocation de filtrer les molécules.

Un défaut de l’un des constituants entraîne de facto un défaut de l’ensemble aboutissant ainsi à une protéinurie. De plus, les trois constituants sont sensiblement interconnectés. Ainsi on a pu constater que la production de Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) par les podocytes était indispensable au maintien de l’intégrité de la paroi capillaire glomérulaire.

Le podocyte 

Les podocytes proviennent de la différenciation finale de cellules épithéliales à larges cellules avec un corps principal. Ce corps principal est rattaché à la membrane basale glomérulaire par le biais de multiples digitations (foot processes). Ce rattachement se fait par le biais de multiples molécules d’adhésion telles que des complexes d’intégrines ou des dystroglycannes. Les digitations de podocytes adjacents se rejoignent afin de former une fine membrane qui aura pour fonction de filtrer le passage des micromolécules comme des macromolécules. La forme et l’architecture des podocytes sont maintenues par un cytosquelette composé de filaments d’actine, de myosine I et II et d’alpha-actinine. Ce cytosquelette joue un rôle clé dans la formation des digitations mais il permet aussi le maintien de l’intégrité de la barrière de filtration glomérulaire, soumise à de fortes pressions hydrostatiques.

Disparition des digitations podocytaires et conséquences 

La disparition des digitations est une caractéristique retrouvée dans la plupart des glomérulopathies primaires ou secondaires. Celle-ci résulte d’une réorganisation des filaments d’actine du cytosquelette. Les digitations n’étant plus jointives on observe une ouverture des pores permettant le passage des macromolécules, entraînant ainsi une protéinurie. (cf. 2nde partie figure2). Ainsi les filaments d’actines sont normalement organisés en fibres, alors que dans ce cas ils se réorganisent en réseau dense.

Ce cytosquelette peut ainsi être altéré par quatre mécanismes :
– Altération direct par des toxines, virus où médicaments (interféron)
– Mutation génétique
– Altération des membranes jointives (slit) envoyant un signal de réorganisation des filaments d’actine
– Altération de la membrane basale glomérulaire.

Cette désorganisation du cytosquelette entrainant la disparition des digitations jette la base de l’apparition du Syndrome néphrotique idiopathique.

SNI et variantes histologiques

Comme défini plus haut le SNI se caractérise par des signes cliniques bien spécifiques (hypoalbuminémie, protéinurie, œdème, hyperlipidémie), auxquels on peut maintenant ajouter l’altération des podocytes, visible en microscopie électronique.

L’IISKDC au travers de biopsie rénales chez les personnes malades a fait ressortir des variations structurelles spécifiques également visibles en microspie à lumière polarisée que l’on catégorise en trois sous -groupes :
– Lesions Glomérulaires Minimes (LGM) (Minimal Change Disease MCD)
– Hyalinose Segmentaire et Focale (HSF) (Focal Segmental Glomeruclosclerosis FSGS)
– Néphropathie membranaire .

Il est encore difficile de savoir si ceux-ci représentent trois variantes séparées de la maladie ou juste des différenciations histologiques. Ces trois sous-groupes, on le verra par la suite, auront une répercussion sur la réponse aux traitements du SNI.

Lésions Glomérulaires Minimes 

Comme son nom l’indique, hormis l’effacement podocytaire, aucunes autres modifications n’est visible en LGM (Lésions Glomérulaires Minimes). C’est une caractéristique qui se retrouve dans la majorité des syndromes néphrotiques primaire ou secondaire.

Incidence
Dans le SNI la LGM représente la majorité des patients avec
– 90% des cas chez les enfants de moins de 10 ans
– 50% des cas chez les enfants de plus de 10 ans
En plus de l’âge, le groupe ethnique est aussi un facteur déterminant, ainsi on observe une proportion plus importante de néphrotique avec une LGM chez les asiatiques et les caucasiens.

Caractéristiques histologiques
En microscopie optique, le glomérule apparaît normal lors d’une LGM, et il n’y a pas de dépôt d’immunoglobuline en immunofluorescence. Les glomérules sont de taille normale, même si ils peuvent être plus larges dans certains cas.

La véritable caractéristique histologique de la LGM est un effacement étendu des digitations podocytaires, en effet ceux-ci semblent se rétracter, s’aplatir et se raccourcir. Les membranes podocytaires (slits) voient leur nombre réduit, la pression répartie entre les membranes restantes devient donc plus forte. Ce qui peut expliquer de ce fait le passage de l’albumine et autres macromolécules dans l’urine et donc la protéinurie. (13) Toutefois la protéinurie n’est pas fonction de la réduction des membranes podocytaires.

Aspects cliniques
La LGM se caractérise pour la plupart des patients par une apparition soudaine des symptômes, un étalement de ceux-ci sur une période pouvant aller jusqu’à deux semaines et précède souvent une infection respiratoire ou systémique. Le début brutal du SNI est une caractéristique de la LGM, car à l’inverse les autres formes ont une installation plutôt progressive. Suite à des travaux de l’ISKC sur une cohorte de 500 patients souffrant de syndrome néphrotique, il a été établi une série d’aspects cliniques présumant d’une LGM :
– Individu agé de moins de 6 ans
– Abscence d’hypertension
– Absence d’hématurie à l’épreuve d’Addis Hamburger (hématies et déchets d’hématies urinaires)
– Niveau normal des protéines du complément .

Cela est de plus prédictif car 80% des patients ayant une LGM répondront positivement à une corticothérapie en moins de huit semaines. De ce fait, on évite ainsi la biopsie dans 80% des cas de SNI chez l’enfant en démarrant le traitement directement sans forcément identifier le type histologique.

Table des matières

INTRODUCTION
1. Généralités
A. Définitions
B. Classification
C. Un peu d’histoire
2. Physiopathologie
I. D’un point de vue rénale
A. Rappels histologiques
1. Le glomérule et sa fonction
2. Structure de la barrière de filtration glomérulaire
3. Le podocyte
4. Disparition des digitations podocytaires et conséquences
B. SNI et variantes histologiques
1. Lésions Glomérulaires Minimes
a) Incidence
b) Caractéristiques histologiques
c) Aspects cliniques
2. Hyalinose segmentaire et focale (HSF)
a) Incidence
b) Caractéristiques histologiques
(1) NOS (Not Otherwised Specified)
(2) Périhilaires
(3) Cellulaire
(4) Tip (au bout)
(5) Collapse (Effonfrement)
c) Une prédisposition génétique ?
d) Aspects cliniques
3. Néphropathie membranaire
II. D’un point de vue Immunologique
A. Introduction
B. Un facteur circulant de perméabilité ?
1. Une existence à démontrer
2. Nature des agents circulants et modes d’actions éventuels
C. Implication du système lymphocytaire T
1. Rappels sur l’immunité adaptative
2. Immunité adaptative et SNI
3. Clinicopathologie
I. L’œdème
A. Théorie du « sous-remplissage »
B. La loi de Sterling et application au SNI
C. Théorie du « sur-remplissage »
D. Au Total
E. Aspects cliniques de l’œdème
II. Le diagnostic du SNI : Protéinurie et hypoalbuminémie
A. Protéinurie
1. Test à la bandelette urinaire (Albustix ®)
2. Prélèvement urinaire
B. Hypoalbuminémie
III. L’hyperlipidémie : une autre caractéristique du SNI
A. Hypercholestérolémie
B. Hypertriglycéridémie
IV. Autres signes du SNI
A. Numération de la Formule Sanguine
B. Ionogramme sanguin
C. Protéines du Complément
V. Intérêt de la biopsie rénale ?
VI. Diagnostic différentiel
VII. Complications du SNI
A. Infections
1. Bactériennes
2. Infections virales
B. Accidents thromboemboliques
C. Insuffisance rénale
D. Hypovolémie
E. Déminéralisation et retard de croissance
4. Epidémiologie
I. En France
II. Dans le monde
III. Facteurs déclenchant les crises
A. L’Atopie
B. Les Infections
IV. Devenir des enfants souffrant de SNI
A. SNI corticosensible
B. SNI corticorésistant
5. Prise en charge du SNI
I. Les corticoïdes : traitement du SNI corticosensible
A. Mécanismes d’action
B. Traitement du SNI
1. Traitement initial
2. Traitement des rechutes
C. Effets indésirables de la corticothérapie
1. Retard de croissance et défaut de minéralisation osseuse
2. Aspect cushingoïde et troubles métaboliques associés
3. Troubles oculaires
4. Troubles comportementaux
II. Stratégies d’épargne en corticoïdes dans la forme corticosensible
A. Le Lévamisole
B. Les agents alkylants
1. Usage dans le traitement du SNI
2. Effets indésirables des alkylants
C. La cyclosporine
D. Le Mycophénolate Mofétil ou Cellcept®
E. Le Rituximab
F. La mizoribine
G. Les autres molécules utilisées
III. Traitement de la forme corticorésistante du SNI
A. Définitions
B. Une cause histologique
C. Une cause génétique
1. Mutation NPSH1
2. Mutation NPSH2
3. Mutation WT1
4. Autres mutations
D. Prise en charge thérapeutique
1. Traitement de la forme génétique
2. Traitement des formes histologiques
IV. Traitements associés à la prise en charge du SNI
1. Prévention des oedèmes
2. Prévention des accidents thromboemboliques
3. Prévention des infections
4. Prévention des hyperlipidémies
5. Prévention de l’hypertension
6. Prévention des pertes en calcium
6. Conclusion
CONCLUSION

Lire le rapport complet