LE SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES  

LE SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES  

Thrombose veineuse 

Les thromboses veineuses sont de loin les plus fréquentes. Les territoires profonds veineux des membres inférieurs sont plus souvent concernés mais tous les sites sont possibles. L’attention doit être attirée vers un SAPL d’autant plus que la thrombose veineuse survient dans un territoire inhabituel : veine cave supérieure ou inférieure, veines rénales, veines surrénales, veines mésentériques, veine porte, veines sus-hépatiques, veines rétiniennes, veines des sinus veineux cérébraux, veines superficielles, en l’absence de varices. La thrombose veineuse est toujours multifactorielle. Sous prétextes d’une grossesse, d’un alitement, de la prise d’oestroprogestatifs, il ne faudrait pas négliger la recherche d’anticorps antiphospholipides si le phénomène thrombotique survient avant l’âge de 50 ans.

Thrombose artérielle

La thrombose peut concerner tous les territoires artériels quel que soit le calibre vasculaire, des gros vaisseaux jusqu’à la microcirculation. Le système nerveux central est plus fréquemment concerné. Il peut s’agir d’accidents ischémiques transitoires ou constitués. Le territoire carotidien est plus souvent touché que le territoire vertébro-basilaire. Les infarctus cérébraux sont mis en évidence avec la technique d’imagerie par résonance magnétique nucléaire. L’infarctus cérébral peut avoir un mécanisme embolique à point de départ cardiaque (l’écho-Doppler cardiaque fait partie des examens nécessaires dans le SAPL avec thrombose artérielle). Les APL sont reconnus aujourd’hui comme un véritable facteur de risque indépendant d’accident ischémique cérébral, avec un risque important de récidive après un premier épisode en l’absence de traitement. Ce risque est 8 fois plus élevé lorsque des APL sont présents. Le syndrome de Sneddon est une entité particulière du sujet jeune qui associe livedo et infarctus cérébral. Les APL y sont présents près d’une fois sur deux et le risque de récidive est important en l’absence de traitement avec une évolution possible vers la démence vasculaire.

Syndrome obstétrical

La forme obstétricale du SAPL, en général conséquence de l’ischémie placentaire, se caractérise par des pertes foetales ou embryonnaires, un tableau clinique d’éclampsie [2, 3]. Les pertes foetales sont le plus souvent liées à la présence de lupus anticoagulant en comparaison avec les autres anticorps antiphospholipides. Tant dans les domaines expérimentaux animaux que chez la femme enceinte, l’ischémie placentaire est liée à des infarctus localisés. Il est vraisemblable que certains cas de HELLP syndrome soient liés aux APL. Cette variété de microangiopathie thrombotique, classiquement reliée à un état pré-éclamptique, associe hémolyse, cytolyse hépatique et thrombopénie. Les complications obstétricales s’observent dans le SAPL primaire et secondaire. Il est considéré que près de 10% des pertes foetales répétées sont liées à un SAPL.
Trois aspects sont considérés comme la conséquence de ce syndrome :
– la description d’au moins une mort foetale inexpliquée (après 10 semaines de gestation) alors que le foetus n’a aucune anomalie morphologique détectable ;
– l’existence d’au moins trois pertes consécutives embryonnaires (de la 3ème à la 9ème semaine de gestation) ou pré-embryonnaire (de la conception à la 3ème semaine de gestation) non liées à une anomalie anatomique, génétique ou hormonale ;
– la naissance prématurée d’au moins un nouveau-né morphologiquement normal, liée à une prééclampsie sévère ou une insuffisance placentaire importante.
Ces morts foetales survenant à différents moments de la grossesse, semblent essentiellement liées à la survenue d’infarctus placentaires. Chez la mère, les risques thrombotiques de la grossesse et du post-partum sont accrus. Plus exceptionnellement, sont observées des thromboses des gros vaisseaux foetaux artérioveineux.

Manifestations hémorragiques

Paradoxalement, le SAPL est à l’origine de plusieurs cas d’hémorragies intériorisées. L’infarctus hémorragique de la glande surrénale par thrombose veineuse surrénale est à l’origine d’un syndrome douloureux abdominal ou lombaire. Les formes bilatérales peuvent entraîner un hypocorticisme définitif, forme inaugurale du SAPL parfois fatal. Des syndromes hémorragiques sont rapportés dans les situations de SAPL qui s’accompagnent d’anticorps anti-prothrombine puissants à l’origine d’une baisse acquise du taux de prothrombine (syndrome LA-hypoprothrombinémie). Plusieurs cas d’hémopéritoine d’origine ovarienne sont rapportés chez des femmes atteintes de SAPL et traitées par AVK, sans surdosage évident. Il s’agit le plus souvent d’une complication par rupture de kyste ovarien, parfois favorisé par les microprogestatifs.

INTRODUCTION  
1ERE PARTIE : CONNAISSANCES ACTUELLES  
A. LE SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES  
I‐ DEFINITION  
II‐ HISTORIQUE  
III‐ MANIFESTATIONS CLINIQUES  
1. Thrombose veineuse
2. Thrombose artérielle
3. Syndrome obstétrical
4. Manifestations hémorragiques
5. Manifestations cardiaques
6. Système nerveux central
7. Manifestations dermatologiques
8. Manifestations rénales
9. Complications respiratoires
10. Manifestations digestives et hépatiques
11. Manifestations hématologiques
12. Complications endocriniennes
13. Complications ostéo-articulaires
IV‐ CRITERES DE CLASSIFICATION DE SYDNEY  
1. Critères cliniques
2. Critères biologiques
V‐ SAPL PRIMAIRE ET SECONDAIRE  
VI‐ SYNDROME CATASTROPHIQUE DES ANTIPHOSPHOLIPIDES  
VII‐ LES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES  
VIII‐ LES CIBLES DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES  
1. La β2-glycoprotéine I
2. La prothrombine
3. Inhibition du système protéine C-protéine S
4. Inhibition de l’effet anticoagulant de l’annexine A5
5. Action sur l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire
6. Inhibition de la fibrinolyse
7. Activation des plaquettes
8. Activation des cellules endothéliales
9. Activation des monocytes
IX‐ LUPUS ANTICOAGULANTS  
1. Recommandations pour le diagnostic des lupus anticoagulants
2. Tests de dépistage
3. Mise en évidence d’une activité inhibitrice
4. Confirmation de la dépendance en phospholipides
5. Exclusion d’une coagulopathie associée
6. Effets des traitements anticoagulants sur les tests d’hémostase
7. Précautions
X‐ ANTICORPS ANTI‐CARDIOLIPIDES  
XI‐ ANTICORPS ANTI‐Β2GPI  
XII‐ LES ANTICORPS ANTI‐PHOSPHATIDYLETHANOLAMINE  
XIII‐ LES ANTICORPS ANTI‐PROTHROMBINE  
XIV‐ RISQUE THROMBOTIQUE ET ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES  
XV‐ PREVENTION ET PRISE EN CHARGE DES THROMBOSES  
1. Patients asymptomatiques ayant des APL
2. Patients lupiques ayant des APL
3. Thrombose avec des APL transitoires ou faibles (non SAPL)
4. SAPL
5. SAPL obstétrical
6. SAPL catastrophique
7. Cas difficiles ou résistants
B. TEST DE GENERATION DE THROMBINE  
I. EXPLORATION DE LA COAGULATION ET LIMITES DES TESTS COURANTS.  
II. ROLES PHYSIOLOGIQUES DE LA THROMBINE  
III. HISTORIQUE DE LA THROMBINOGRAPHIE  
IV. PRINCIPE DE LA THROMBINOGRAPHIE  
1. Génération de thrombine calibrée automatisée
2. Calibration
3. Courbe de génération de thrombine
4. Avantages de la méthode continue
5. Influence de l’âge
6. Limites de la thrombinographie
7. Potentiel thrombinique et sensibilité à la protéine C activée
8. Standardisation des résultats
V. APPLICATIONS CLINIQUES DE LA THROMBINOGRAPHIE  
1. Thrombophilie
3. Association de plusieurs facteurs de risque de thrombose
4. Déficits en facteur de la coagulation
5. Maladie de Willebrand
6. Thrombopénies
7. Thrombopathies
8. Antiagrégants plaquettaires
9. Traitements anticoagulants
VI. THROMBINOGRAPHIE ET ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES  
1. Allongement du temps de latence
2. Ratio normalisé
3. Diminution de sensibilité à la protéine C activée
VII. INFLUENCE DES CONDITIONS EXPERIMENTALES  
1. Spécimens plasmatiques
2. Influence du prélèvement
3. Influence de la phase contact
4. Influence de la concentration en facteur tissulaire
5. Influence des phospholipides
6. Influence de la température
7. Influence de la protéine C activée
C. LES MICROPARTICULES  
I. DEFINITION  
II. DECOUVERTE  
III. LA MEMBRANE CELLULAIRE  
IV. FORMATION DES MICROPARTICULES  
1. Circonstances de formation des microparticules
2. Etapes de la formation des microparticules
V. FONCTIONS DES MICROPARTICULES  
1. Communications cellulaires
2. Activité procoagulante
3. Activité anticoagulante
4. Activité fibrinolytique
VI. MICROPARTICULES ET PATHOLOGIES  
1. Maladie thromboembolique veineuse
2. Syndrome des antiphospholipides
3. Purpura thrombotique thrombocytopénique
4. Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
5. Thrombopénie induite par l’héparine
6. Drépanocytose
7. Syndrome de Scott
8. Autres situations
VII. CLAIRANCE DES MICROPARTICULES  
VIII. METHODES DE DETECTION ET DOSAGE DES MICROPARTICULES  
1. Cytométrie en flux
2. Microscopie électronique
3. Dosages immuno-enzymatiques
4. Dosages fonctionnels
5. Autres techniques
IX. CONDITIONS PRE‐ANALYTIQUES DE DOSAGE DES MICROPARTICULES  
1. Précautions
2. Réalisation du prélèvement
3. Choix de l’anticoagulant du tube de prélèvement
4. Centrifugation de l’échantillon
5. Conservation des prélèvements
6. Isolement des microparticules
2EME PARTIE : ETUDE. MATERIELS ET METHODES  
A. RECRUTEMENT DES PATIENTS  
I. PATIENTS  
II. PROTOCOLE TGTA  
III. EXAMENS REALISES  
B. PRE-ANALYTIQUE  
I. TUBES CITRATES  
II. REALISATION DU PRELEVEMENT  
III. TRAITEMENT DES ECHANTILLONS  
IV. STOCKAGE  
V. PREPARATION AVANT TRAITEMENT  
C. GENERATION DE THROMBINE  
I. DISPOSITIF EXPERIMENTAL  
II. PROTOCOLE DE MESURE  
III. PREPARATION DES SOLUTIONS ET TAMPONS  
1. Tampon Hépès à 20mM (PM : 238,3 molaire) :
2. Solution de polybrène à 30g/L
3. Working Buffer
4. Working Buffer avec polybrène
5. Calibrateur Thrombine (750 nM équivalent thrombine)
6. Protéine C activée
7. Protéine C activée avec polybrène
9. Facteur tissulaire (6000 pM)
10. Phospholipides (4mM)
IV. PREPARATION DES SOLUTIONS DE TRAVAIL  
1. Activateur
2. Activateur avec polybrène
3. Activateur FT (facteur tissulaire seul à 30pM)
4. Activateur PL (phosphM)
5. Substrat fluorogénique
V. MESURES  
1. Préparation du schéma de plaque
2. Préparation de la plaque
3. Réalisation de l’analyse
4. Résultats
5. Calculs
D. DETECTION DES PHOSPHOLIPIDES PROCOAGULANTS  
I. PRINCIPE DU TEST STA‐PROCOAG‐PPL  
II. DISPOSITIF EXPERIMENTAL  
III. MODE OPERATOIRE  
E. OUTILS STATISTIQUES  
I. DIAGRAMME DE HENRY  
II. COMPARAISON DE MOYENNES  
1. Grands échantillons (n1 et n2 ≥ 30)
2. Petits échantillons (n1 ou n2 < 30)
3. Test F de Fisher Snedecor
4. Test t de Student
III. TEST DE WILCOXON (N≥10 OU M≥10)  
IV. TEST DE CORRELATION  
3EME PARTIE : RESULTATS DE L’ETUDE  
I. COMPOSITION DES POPULATIONS  
II. ETUDE DE L’EFFET DES ANTICOAGULANTS  
III. ETUDE DE LA GENERATION DE THROMBINE  
1. Génération de thrombine sans et avec PCa
2. Génération de thrombine sans phospholipides
3. Génération de thrombine sans facteur tissulaire
IV. COMPARAISON DU RATIO LA NORMALISE AVEC LES TESTS COURANTS  
V. ETUDE DE L’ACTIVITE PROCOAGULANTE CIRCULANTE  
1. Activité procoagulante circulante des patients sans AVK
2. Corrélations entre l’activité procoagulante circulante et la génération de thrombine
3. Corrélations entre l’activité procoagulante circulante et la génération de thrombine chez les porteurs de lupus anticoagulants:
4EME PARTIE : DISCUSSION  
CONCLUSION  
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 

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