Soutenance mémoire
Les facteurs étiologiques
Les facteurs génétiques
Le poids génétique reste difficilement appréciable. La maladie est fréquente chez les noirs et les sujets originaires de l’Extrême-Orient. L’appartenance au sexe féminin est un facteur de susceptibilité évident puisque la prévalence chez les femmes en âge deprocréer est de 7 à 9 fois supérieure à celle des hommes tandis que le sexe ratio femme/homme est de 3 pour 1 aucours des périodes pré et post ménopausiques. Mais ces chiffres s’estompent avec l’âge. Par contre le LES est unemaladie du sujet jeune de 20 à 40 ans avec un pic à 30 ans mais il peut survenir aussi dans l’enfance. Il existe des cas familiaux, 5 à 10% des cas, avec en cas de jumeaux monozygotes, une concordance de l’ordre de 30% et seulement de 2% chez les faux jumeaux. Il est intéressant de noter que Individus susceptibles
Autoanticorps antinucléaires
Autoimmunité
Troisième étape Destruction tissulaire FcγRIII, Sle6, Sle1d, Vascularite Troubles Arthrites Atteinte neurologiques Rénale dans certaines familles même si on ne retrouve pas d’authentique lupus, d’autres maladies auto- immunes peuvent être rencontrées telles que: la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Goujerot-Sjögren, la thyroïditeauto immune, le diabète de type I, la cirrhose biliaire primitive. Ce qui suggère qu’il n’y a pas de gène totalement spécifique d’une maladie auto-immune.
Les gènes actuellement reconnus portent sur les gènes HLA de classe II(DR2 et DR3), sur certaines protéines du complément (rares déficits homozygotes en C1q (chromosome1q34 ;1-36-3), C1s et C1r (chromosome12p13), déficit complément en CH50, C2 (lupus-like dans 40% des cas c’est une délétion associée à A25, B18, DR2 et DR3), C4et C2 (chromosome 6), ou d’un des isotopes du C4,C4A et C4B) enfin, sur un polymorphisme des récepteurs de basse affinité pour les immunoglobulines G. Pour l’instant l’état de connaissance de ces polymorphismes n’est pas suffisant, en dehors des isotopes de C4, pour être utilisé sur le plandiagnostic et pronostic (Voir figure 6).
Les facteurs environnementaux
Le lupus peut être déclenché par l’exposition au soleil. Les rayons ultra violets incriminés sont les B (280-320nm). Des facteurs toxiques sont également retrouvés comme la (tartazine…..). Certains médicaments peuvent provoquer lapoussée de lupus moins de 10% de maladie lupique. Le rôle d’agents infectieux, en particulier viraux
LE CONTRÔLE GENETIQUE DU LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Effet mutation Fas modéré en l’absence d’autre gène de susceptibilité (EBV, hépatite A-B-C, VIH,Influenza, Varicelle, Rougeole, Parvovirus B 19, Coxsackie) est suggéré par l’étude de modèles animaux, mais il n’a jamais été démontré formellement chez l’homme malgré les inclusions virales de cellules rénales de sujet lupique etprésence de sérologie virale positive. Il existe une plus grande fréquence d’infection par EBVchez les sujets jeunes atteints de LES (de 4 et 19 ans) que chez les sujets sains de même âge. Par ailleurs, on retrouve une fréquence élevée de lymphocyte T spécifique d’antigène tardif de virus Herpès. Il y a aussi une plus grande fréquence desujets sensibilisés à l’antigène T des virus de polyome (présence d’anticorps, réponse cytotoxique) [151, 198,36].
Les facteurs hormonaux
La prise d’oestroprogestatifs(pilule contraceptive), hormonothérapie substitutive ou la grossesse peut déclencher une poussée de la maladie lupique. Ces facteurs hormonaux expliquent aussi la gravité des lupus masculins survenant chez les patients atteints de syndrome de Klinefelter et le rôle, au moins expérimental, de l’hormonomodulation anti oestrogénique. Concernant lemodèle Murin hybride (NZBX-NZW) F1, la maladie est plus précoce chez la femelleque chez le mâle. Ainsi le mâle après castration, présente la même rapidité d’apparition du lupus que chez la femelle. Par contre chez la femelle castrée et traitée par des androgènes l’apparition de la maladie est retardée [152,36].
Quand faut-il évoquer le diagnostic de LES ?
Les circonstances cliniques évocatrices
La représentation d’un tableau clinique typique serait difficile du fait du polymorphisme clinique du LES. Le diagnosticinitial étant difficile mais doit être précoce parce que certaines manifestations viscérales peuvent engager le pronostic vital.
Le début peut être progressif, marqué par l’apparition successive de plusieurs signes cliniques. Parfois il est brutal, déclenché par une exposition solaire, une grossesse, un épisode infectieux, un traumatisme psychique ou physique ou par la prise d’un médicament [198,36].
Les manifestations générales
Les plus fréquemment rencontrées sont:
• la fièvre dont l’aspect est variable allant de la fébricule au pic fébrile,
• l’asthénie,
• l’anorexie,
• l’amaigrissement.
Ces signes représentent 50-80% des cas. Il s’agit souvent de signes d’évolutivité de la maladie.
Les manifestations rhumatologiques
Elles sont quasi constantes (60-90% des cas) et souvent inaugurales avec une prédominance des signes ostéo-articulaires.Il s’agit parfoisd’arthromyalgies, d’arthralgies, migratrices, inflammatoirestouchant les grosses comme les petites articulations. Parfois on a de véritables arthrites évoluant sous un mode variable :
• Oligo ou polyarthrite inflammatoire aigue fébrile bilatérale et symétrique qui se différencie de la polyarthrite rhumatoïde (PR) par l’absence d’érosions osseuses.
• Arthrites subaiguës
• Arthrites chroniques rares
Lupus cutané subaigu
Des lésions de lupus cutané subaigu (proche du lupus néonatal) sont observées dans 7 à 21% des LES, notamment en présence d’anticorps anti – Ro/SSA. Cliniquement, le lupus cutané subaigu se manifeste initialement par des lésions maculeuses érythémateuses ou papuleuses évoluant soit vers des lésions annulaires soit vers un aspect psoriasiforme. Les lésions annulaires ont des contours polycliniques à bordure érythémato – squameuse. Les lésions psoriasiformes sont papulosquameuses. Quelque soit leur aspect, les lésions prédominent sur les zones photo exposées de la moitié supérieure du corps.
Le diagnostic peut se confondre à une dermatophytose, à un érythème polymorphe, à un psoriasis, à un pityriasis rosé de Gilbert ou un vitiligo dans les formes dépigmentées.
Les manifestations neuro psychiatriques
Leurs expressions cliniques sont diverses et variées (30 à 60%) et concernent essentiellement le système nerveux central. Elles sont marquées par : des crises comitiales généralisées (avec des signes électroencéphalographiques d’épilepsieessentielle) ou focalisées pouvant précéder les autres manifestations de plusieurs années, et posant alors le problème diagnostique d’un lupus induit par les anticomitiaux. Des manifestations centrales déficitaires, d’installation plus ou moins rapide à type hémiplégie, monoplégie, voire paraplégie sont dues à une myélite transverse. Une méningite lymphocytaire aseptique, qui ne peut être attribuée à la maladie lupique qu’après avoir éliminé une surinfection opportuniste, notamment tuberculeuse ou mycosique. Des migraines, fréquentes et parfois richement accompagnées, ne doivent pas être confondues avec une manifestation organique. Plus rarement, on retrouve une chorée, des troubles de conscience, un syndrome encéphalitique grave, une paralysie des nerfs crâniens et une mono- neuropathie périphérique (dans ce cas il faudra penser à une éventuelle vascularite lupique).
Les mécanismes de l’atteinte neurologique centrale du LES restent mal compris. La place des phénomènes thrombotiques artériels, voire veineux, est probablement primordiale. Certains accidents ischémiques paraissent liés à des embolies d’origine valvulaire cardiaque, en particulier quand le LES s’associe à un syndrome des anti-phospholipides, dont les marqueurs biologiques doivent êtrerecherchés devant toute atteinte centrale.
Les troubles psychiques sont fréquents (20% des cas) et peuvent comporter un risque suicidaire ; trouble de l’humeur (dépression, accès maniaque), syndrome confusionnel, bouffée délirante aigue. Ces troubles peuvent relever de mécanismes extrêmement divers (neuro-lupus état réactionnel, complications du traitement corticoïde qui conduisent à des thérapeutiques opposées).
La neuromyélite optique (NMO) ou syndrome de Dévic est une maladie démyélinisante sévère et récidivante du systéme nerveux central qui affecte préférentiellement la moelle épinière (myélite) et les nerfs optiques (névrite optique). La découverte récente d’un auto-anticorps sérique spécifique de cette maladie (NMO-IgG),ciblé contre l’aquaporine-4 permet de classer cette maladie parmi les channelopathies auto-immunes. La combainaison des atteintes cliniques peut se voir au cours du LES qui est l’une de ses principales causes dont elle peut être la manifestation révélatrice [113,
Les manifestations respiratoires
•Les pleurésies lupiques (30%) sont sérofibrineuses, uni ou bilatérale exsudatives et lymphocytaires. Parfois elles sont cliniquement latente, mais sont très corticosensibles ;
• Les atteintes pulmonaires (15%) sont diverses. Leur traduction clinique est inconstante : toux, hémoptysie, dyspnée,parfois anomalies auscultatoires. Radiologiquement, l’aspect le plus fréquent est celui d’infiltrats bilatéraux non systématisés migrateurs et récidivants oud’atélectasies en bande. La survenue d’une pneumopathie au cours d’un LES traité doit faire avant tout rechercher une étiologie infectieuse, notamment tuberculeuse et des germes opportunistes. Une hémorragie intra alvéolaire peut êtreretrouvée avec une chute brutale de l’hémoglobine et donnant un tableau d’insuffisance respiratoire aigue de très mauvais pronostic. A la radiographie onnote un poumon blanc. Les atteintes interstitielles sont exceptionnelles.
• L’hypertension artérielle pulmonaire primitive ou secondaire post embolique peut être observée et sont detrès mauvais pronostic.
Les manifestations digestives et hépatiques
L’atteinte la plus caractéristique est la péritonite lupique mais elle est très rare, parfois révélatrice. Il n’y a pas d’atteinte intestinale spécifique du lupus mais des ulcérations, des perforations ou des hémorragies ont été observées, liées soit à une atteinte vasculaire (vascularite), soit au traitement (AINS, corticoïde) de pronostic sombre. Il peut être retrouvé, une pancréatite et des douleurs abdominales.
Exceptionnellement des thromboses veineuses hépatiques ou mésentériques sont possibles dans le cadre du syndrome des anti-phospholipides.
Une hépatomégalie modérée est fréquemment retrouvée. L’association avec une hépatite auto-immune de type I est plus rare.
Les anomalies biologiques
Les anomalies des protéines de l’inflammation
Les poussées lupiquessont souvent accompagnées par un syndrome inflammatoire net : élévation de la VS liée à une hypergammaglobulinémie polyclonalefaite essentiellement IgG, hyperfibrinémie, hyper alpha 2-globulinémie. La CRP reste peu élevée, sauf en cas d’infection concomitante. Une hypo albuminémie en l’absence de syndrome néphrotique.
Les anomalies hématologiques
Elles portent sur trois lignées.
• Une anémie souvent inflammatoire. Elle peut être hémolytique auto immune, carentielle, due à une insuffisance rénale, érythroblastopénie, microangiopathie thrombotique ;
• Une leucopénie modérée, habituelle lorsdes poussées, résulted’une lymphopénie (surtout T) et parfois d’une neutropénie ;
• Une thrombopénie périphérique est présente dans 10 à 20% des cas. Elle est parfois responsable d’un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux, plus rarement viscéral. Elle précède de plusieurs années les autres manifestations de la maladie ;
• Les troubles de l’hémostase sont dominés par la présence d’un anticoagulant circulant de type lupique. Il est dépisté in vitro par un allongement du temps de céphaline activée non corrigé par l’adjonction de plasma témoin. In vivo l’antiprothrombinase n’est pas responsable d’hémorragies mais au contraire s’associe à une incidence accrue de thromboses artérielles et/ou veineuses dans le cadre du syndrome des antiphospholipides ;
Les anomalies immunologiques
Les auto anticorps de spécificité variée sont dominés par les facteurs anti-nucléaires (FAN). L’immunofluorescence indirecte sur foiede rat (cellules HEP-2) est une méthode globale de dépistage des FAN, très sensible (95% environ), mais peu spécifique du LES ; elle est souvent positive dans d’autres connectivites, dans certaines hépatopathies et hémopathies lymphoïdes, et mêmeavec un titre faible chez 2% à 4% des sujets sains, surtout après 60 ans. Au cours du LES, divers aspects de fluorescences parfois associés peuvent être rencontrés :
• homogène : le plus fréquent, évocateur sile titre est supérieur à 1/500 ;
• périphérique: plus rare, mais plus spécifique ;
• moucheté : lié à la présence d’anticorps dirigés contre un ou plusieurs antigènes nucléaires solubles. Cet aspect s’observe aussi dans d’autres connectivites ;
• nucléoaire : rare dans le LES, plusfréquent dans la sclérodermie.
La présence de FAN ne constitue qu’un test d’orientation, et il est indispensable de préciser leur spécificité.
La recherche d’anticorps anti-ADN bicaténaire(aussi appelé natif) par le test radio immunologique de Farr, immunofluorescence sur crithidia luciliae ou test ELISA, est un examen moins sensible (50 à 85%) que l’étude des FAN, mais beaucoup plus spécifique du LES à distinguer de l’anticorps anti-ADN dénaturé (simple brin), dont il constitueaujourd’hui l’élément clé du diagnostic biologique. En outre, le taux d’anticorps antiADN natif estbien corrélé à l’existence d’une atteinte rénale grave et à l’évolutivité du LES. Il faut signaler que l’anticorps anti ADN-natif est constitué de deux immunoglobines. Les IgG et les IgM, la première est spécifique mais la dernière peut être retrouvée au début de la maladie lupique et dans d’autres connectivites (PR, Syndrome de Sharp, la sclérodermie ) Voir figure 17).
Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles (anticorps anti ENA extractable nuclear antigens : anti-ECT) sont détectés et identifiés par une réaction d’immunoprécipitation en gélose. On distingue divers types parfois associés :
1. Les anticorps anti-Smsont peu fréquents (20%), mais hautement spécifiques du LES.
2. Les anticorps anti SSA (ou Ro)dirigés contre des antigènesà la fois nucléaires et cytoplasmiques, sont rencontrés au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif et du LES, notamment dans le lupus subaigu et le lupus néonatal. Les anticorps anti SSB (ou La)sont plus rares.
3. Les anticorps anti-ribonucléoprotéines (anti RNP)sont rencontrés dans 30% des LES et dans 100% des connectivites mixtes (syndrome de Sharp) (Voir figure 18).
4. Il existe d’autres spécificités rares parfois caractéristiques du lupus (anti PCNA), nécessitant des techniques de détection spécialisées.
Les anticorps antinucléaires sontimportants dans le diagnosticde LES. Ils sont présents plusieurs années avant le diagnostic avec des taux de positivité allant de 10 à prés de 90%. Leur valeur augmente au fur et à mesure qu’on se rapproche du diagnostic (Voirfigure 16).
le lupus induit
Prés d’une centaine de médicaments dont les principaux, résumés dans le tableau suivant, sont capables d’induire l’apparition d’auto anticorps généralement de type antihistone et anti-ADN dénaturé très élevé, mais en principe jamais d’anti-ADN natif ou d’anticorps anti-ENA ou d’hypocomplémentémie. Assez rarement ces médicaments sont capables d’induire de véritables manifestations cliniques assez proches de celles d’un lupus idiopathique. Le lupus induit survient généralement à un âge plus tardif que celui du lupus spontané et la prédominance féminine est beaucoup moins marquée. Le tableau clinique est dominé par des signes généraux d’importance variable et des manifestationsrhumatologiques, pleuro pulmonaires et/ou péricardiques. Les atteintes cutanées, rénales et neurologiques sont exceptionnelles. L’arrêt du médicament inducteur suffit à faire régresser les manifestations cliniques en quelques semaines. Les anomalies biologiques persistent beaucoup plus longtemps des mois, voire un à deux ans.En cas de signes cliniques persistants une corticothérapie de courte durée est parfois utile.
LES TRAITEMENTS GENERAUX
Salicylés et anti-inflammatoires non stéroïdiens
Les propriétés anti-aggrégants de l’Aspirine à faible dose (100 à 500 mg par jour) sont utilisées également en traitement préventif des accidents thrombotiques et obstétricaux du syndrome des anticorps anti-phospholipides. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utiles pour traiter les manifestations articulaires, en association, habituellement, avec des antimalariques de synthèse.
Anti-malariques de synthèse
Ils s’adressent aux manifestations cutanéesde lupus discoïde chronique, aux signes généraux (fièvre, amaigrissement, asthénie) et aux manifestations articulaires. Les posologies maximales journalières sont respectivement de 3,5 mg/kg/jour pour la Chloroquine et 6,5 mg/kg/jour pour l’hydroxychloroquine. L’efficacité est jugée après 3 mois. Une surveillance annuelle ophtalmologique (vision des couleurs, échelle d’Amsler) pour rechercher d’éventuels signes de toxicité rétinienne, qui s’ils existent, imposent l’arrêt du traitement. Les autres effets secondaires sont plus rares (neuromyopathie, agranulocytose, bloc auriculo-ventriculaire).
Glucocorticoïdes
Le principe général est de n’utiliser la corticothérapie dans les formes bénignes qu’en cas d’échec des anti-inflammatoires non stéroïdiens et des anti-malariques de synthèse en évitant de dépasser 15 à 20 mg de Prednisone par jour jusqu’au contrôle de la poussée, avec un sevrage progressif. Les formes graves relèveront d’une posologie plus élevée, 1 à 2 mg par kg et par 24 heures de Prednisone, parfois précédée d’une utilisation parentérale, sous la forme d’assauts de méthylprednisolone(Bolus) 15 mg/kg ou entre 250mg et 1gr à faire passer lentement en 3 heures dans 250cc de glucosé pendant 3 jours de suite, avant de passer au relais oral.
Immunosuppresseurs
Le recours aux immunosuppresseurs répond à un double objectif : obtenir un meilleur contrôle de la maladie lupique résistant aux glucocorticoïdes seuls, et permettre une épargne corticosonique chez les patients cortico-dépendants ou cortico-résistants. Le chef de fil en est le cyclophosphamide.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE
I- Généralités sur le lupus érythémateux systémique
I-1- Définition
I-2- Intérêt
I-3- Epidémiologie
I-4- Pathogénie
I-4-1° Les mécanismes lésionnels
I-4-2° Les facteurs étiologiques
I- 4-2-1° Les facteurs génétiques
I- 4-2-2° Les facteurs environnementaux
I- 4-2-3° Les facteurs hormonaux
II- Quand faut-il évoquer le diagnostic de lupus systémique ?
II-1° Les circonstances cliniques évocatrices
II-1-1° Les manifestations générales
II-1-2 ° Les manifestations rhumatologiques
II-1-3° Les manifestations dermatologiques
• Les lésions spécifiques ou lupiques
• Les lésions cutanées non spécifiques
II-1-4° Les manifestations cardio-vasculaires
II-1-5° Les manifestations rénales
II-1-6° Les manifestations neuropsychiatriques
II-1-7° Les manifestations respiratoires
II-1-8° Les manifestations digestives et hépatiques
II-1-9° Les manifestations hématologiques et du système splénoganglionnaire
II-1-10° Autres manifestations
II-2° Les anomalies biologiques
II-2-1° Anomalies des protéines de l’inflammation
II-2-2° Anomalies hématologiques
II-2-3° Anomalies immunologiques
II-2-4° Anomalies anatomopathologiques
III- Comment confirmer le diagnostic de lupus
Critèrs de classification
Score pondéré
IV- Les piéges diagnostiques
IV-1° Le syndrome des anticorps anti phospholipides
IV-2° Le lupus induit
IV-3° Le lupus cutané
IV- 4° Le syndrome deSharp ou connectivite mixte
IV-5° Le syndrome de chevauchement
IV-6° Les formes selon l’âge
IV-7° Lupus de la femme enceinte
IV-8° Le lupus néonatal et bloc auriculo-ventriculaire
IV-9° Lupus de l’homme
IV-10° Lupus et déficit congénital en complément
V- Evolution et Pronostic
VI- Les principes du traitement
Les objectifs
Les méthodes
• LES MESURES GENERALES
• LES TRAITEMENTS LOCAUX
• LES TRAITEMENTS GENERAUX
• LES TRAITEMENTS ASSOCIES
• LES TRAITEMENTS DU FUTUR
Les indications
• Les formes bénignes
• Les formes graves
• Cas particuliers
DEUXIEME PARTIE : LE TRAVAIL PERSONNEL
I° Matériels et méthodes
I-1° Matériels d’études et les critères d’inclusion et d’exclusion
I-2° Méthodes
I-2-1° Recueil des données
I-2-2° Analyse des données
I-2-3° Méthodes diagnostiques
I-2-3-1°Le syndrome biologique
I-2-3-2°Les signes dermatologiques
I-2-3-3°Les signes généraux
I-2-3-4°Les maladies associées
II° LES RESULTATS
II-1° Présentation générale de la série
II-1-1° Les dossiers
II-1-2° Les patients
II-1- 2-1° L’âge
II-1- 2-2° Le sexe
II-1-2-3° Profil clinique général
II-1-2-3-1° Antécédents et terrains
II-1-2-3-2° Les signes généraux
II-1-2-3-3° Les signes dermatologiques
II-1-2-3-4° Les signes rhumatologiques
II-1-2-3-5° Les signes cardiovasculaires
II-1-2-3-6° Les signes respiratoires
II-1-2-3-7° Les signes rénaux
II-1-2-3-8° Les signes hématologiques et du système splénoganglionnaire
II-1-2-3-9° Les signes neuropsychiatriques
II-1-2-3-10° Les autres signes
II-1-2-3-11° Les associations avec d’autres maladies
II-1-1-4° Profil paraclinique général
II-2- Les paramètres étudiés
II-2-1° Les manifestations révélatrices
II-2-1-1° Les manifestations générales
II-2-1-2° Les manifestations dermatologiques
II-2-1-3°Les manifestations hématologiques et du système splénoganglionnaire
II-2-1-4° Les manifestations cardiovasculaires
II-2-1-5°Autres manifestations
II-2-2° Les formes cliniques atypiques
II-2-3° Les manifestations cliniques selon la gravité
• Les formes bénignes
• Les formes graves
II-2-4° Délai diagnostique
• Délai global de la série
• Délai diagnostique précoce
• Délai diagnostique moyen
• Retard diagnostique
II-2-5° Les traitements et leurs associations
II-2-6° Le profil évolutif
III- DISCUSSIONS ET COMMENTAIRES
III.1°- Sur le plan épidémiologique
III.1-1°- L’âge
III.1.2°- Le sexe
III.1.2°- Sur le plan clinique
III.2.1°- Lessignes généraux
III.1.2.2°-Les signes dermatologiques
III.1.2.3°- Les signes rhumatologiques
III.12.4°- Les signes hématologiques et du splénoganglionnaire
III.1.2.5°- Les signes rénaux
III.1.2.6°- Les autres manifestations etles maladies associées
• Les atteintes cardiovasculaires
• Les atteintes oculaires
• Les signes respiratoires
• Les manifestations neuropsychiatriques
• Les maladies associées
III.1.3°- Sur le plan paraclinique
III.1.3.1°- Le bilan inflammatoire
III.1.3.2°-Les tests sérologiques
III.1.3.3°- Autres
III.2°- Les paramètres étudiés
III.2.1°- Les manifestations révélatrices
III.2.2°- Les formes atypiques
III.2.3°- Manifestationscliniques selon la gravité
III.2.4°- Le délai d’évolution général
III.2.5°- Les délais diagnostiques particuliers
III.2.6°- Les traitements et les associations cliniques
III.2.7°- Le profil évolutif
CONCLUSION
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
