Soutenance mémoire
Le syndrome d’atrophie optique dominante ou AODplus
INTRODUCTION GENERALE
L’atrophie optique dominante (AOD), ou maladie de Kjer, du nom du premier ophtalmologiste danois à décrire cette pathologie en 1959, est une neuropathie optique (NO) héréditaire responsable d’une atrophie optique bilatérale [1]. L’AOD est la première NO héréditaire en France, avec une prévalence de 1/30 000. Il existe une pénétrance incomplète avec une importante variabilité, à la fois intra- et interfamiliale, de l’expression phénotypique de l’AOD [2].
Présentation clinique de l’atteinte ophtalmologique
La baisse de vision débute classiquement dans l’enfance, mais de part son évolution symétrique et progressive, passe souvent initialement inaperçue. Le diagnostic peut ainsi n’être posé qu’à l’âge adulte, et parfois après une baisse rapide de l’acuité visuelle [3]. Si la diminution de l’acuité visuelle est généralement modérée, elle peut aussi être profonde ou à l’inverse inexistante dans les formes infra-cliniques. L’atteinte visuelle peut s’aggraver, surtout dans la première partie de vie ; en revanche, on considère la perte visuelle comme irréversible bien qu’un cas de récupération partielle ait été rapporté dans la littérature .L’examen ophtalmologique retrouve au fond d’œil une pâleur papillaire prédominant en temporal dans la moitié des cas (Figure 1), ou diffuse dans 1/3 des cas [5]. L’examen du nerf optique révèle toujours l’absence d’un anneau neurorétinien temporal sain, ainsi qu’une atrophie péri-papillaire dans près de 70% des cas .Un patient sur deux présente une excavation papillaire avec un rapport cup sur disc (c/d) > 0,5 en l’absence de glaucome associé, et à la différence de cette dernière pathologie, l’excavation sera volontiers en pente douce, et localisée dans le quadrant temporal [5]. Le reste de l’examen du fond d’œil ne montre pas d’hémorragie péri-papillaire, ni de (pseudo)œdème papillaire.L’étude des champs visuels montre des déficits surtout caeco-centraux (Figure 2),éventuellement paracentraux, centraux ou diffus ; la périphérie, elle, reste conservée. La vision des couleurs montre une dyschromatopsie acquise d’axe tritan (bleu-jaune) ou un déficit diffus non systématisé.
L’analyse de la taille du nerf optique montre que les patients AOD présente une tête du nerf optique significativement plus petite que celle de la population témoin [6]. Plusieurs études se sont intéressées à l’épaisseur du Retinal Nerve Fiber Layer (RNFL). Elles ont étudié le RNFL péri-papillaire, démontrant que celui-ci est aminci dans les 4 quadrants, avec une perte axonale maximale dans les quadrants temporal et inférieur (Figure 3), suivis du quadrant supérieur et enfin du quadrant nasal, qui semble être le dernier atteint [7]. Ces constatations indiquent une fragilité du faisceau des petites fibres inter-papillo-maculaires, reconnue dans les neuropathies optiques mitochondriales. L’analyse du RNFL de la région maculaire montre d’ailleurs un amincissement diffus chez les patients OPA1, parfois même alors que le RNFL péri-papillaire est normal, suggérant que la perte de fibres nerveuses maculaires précède la perte péri-papillaire[8] (Figure 4). Ces conclusions sont confirmées par une récente étude menée sur les cellules ganglionnaires [9]. La mesure en OCT du Ganglion Cell Layer (GCL) montre une diminution profonde et précoce de l’épaisseur du GCL circonscrite à la région maculaire chez les patients AOD avec une acuité visuelle conservée ou modérément altérée (< 0,4 LogMAR). Cet amincissement prédomine dans les quadrants nasaux inférieur et supérieur qui correspondent au faisceau inter-papillomaculaire. Chez les patients avec une baisse de vision plus profonde, et donc une atteinte plus évoluée, le RFNL péripapillaire semble en revanche être un meilleur outil pour évaluer la perte globale de
cellules ganglionnaires .Il existe au cours des années une perte physiologique des fibres nerveuses rétiniennes ; l’étude de l’amincissement du RNFL moyen lié à l’âge chez les patients AOD et les patients sains n’a pas montré de différence significative entre les 2 groupes [10]. En revanche, il semble que cette perte affecte principalement les quadrants supérieur et inférieur, possiblement parce que le quadrant temporal enregistre déjà un contingent de fibres très diminué [10]. L’ensemble de ces conclusions laisse à penser que la perte en fibres nerveuses rétiniennes serait très précoce, dans les deux premières décades de vie, voire possiblement congénitale.
Le syndrome d’atrophie optique dominante ou AOD+
Des anomalies extra-ophtalmologiques sont retrouvées chez 20% des patients souffrant d’une AOD. L’atteinte visuelle chez ses patients est superposable à celles des formes AOD pures, mais semblerait néanmoins plus sévère.La surdité neurosensorielle est l’atteinte extra-ophtalmologique la plus commune, diagnostiquée plus tardivement que l’atteinte visuelle, dans l’adolescence ou au début de la vie adulte. L’atteinte auditive est progressive, symétrique, et la baisse d’audition est plus souvent minime à modérée, plus rarement sévère (1/3 cas) .Les autres atteintes extra-ophtalmologiques sont essentiellement neurologiques :l’ophtalmoplégie externe progressive, l’ataxie, les neuropathies sensitivo-motrices, la paraplégie spastique, les « scléroses en plaques-like » (SEPL)… Enfin, l’analyse de biopsies musculaires chez certains patients AOD a retrouvé des Ragged Red Fibers et des fibres COX-, évocatrices d’une atteinte de type myopathie mitochondriale.
Biologie moléculaire
L’AOD (MIM# 165500) résulte d’une mutation du gène OPA1 (MIM# 605290) dans 60 à 80% des cas, les autres cas étant secondaires à une mutation des gènes OPA2 à OPA8. Le gène OPA1 est localisé sur le chromosome 3q28-3q29, qui comporte 30 exons codants, dont 3 alternatifs (4, 4b et 5b) [13]. Il code pour une protéine d’environ 1000 acides aminées, localisée dans la membrane interne mitochondriale. Cette dynamine-GTPase est impliquée dans la dynamique mitochondriale et plus largement dans le maintien des fonctions mitochondriales.A ce jour, plus de 300 mutations ont été mises en évidence ; elle se répartissent sur l’ensemble du gène mais prédominent sur le domaine GTPase, la région centrale dynamine et le domaine C-terminal [14] (Figure 5).
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie caractéristiques cliniques et moléculaires de l’AOD |
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Table des matières
Chapitre 1 : Introduction générale
Présentation clinique de l’atteinte ophtalmologique
Le syndrome d’atrophie optique dominante ou AODplus
Biologie moléculaire
Travail de thèse
Chapitre 2: Article en langue anglaise
Introduction
Materials and methods
Nomenclature of the mutations
Variant data collection
Database implementation
Results and discussion
Molecular data
Clinico-ophthalmological data
Conclusions
Chapitre 3: Discussion générale, conclusions et perspectives
Références bibliographiques
Listes des figures
Table des matières
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