Le service des maladies infectieuses du chu de FANN (Dakar)

HISTORIQUE DE LA CO-INFECTION TB –VIH

A partir de 1952, avec l’apparition d’une chimiothérapie efficace le déclin de la tuberculose était réel. Dans les pays industrialisés le risque d’infection déclinait de 10 à 15% par an et le seuil d’éradication était fixé vers 2005- 2030.
Dans les pays en développement, le taux de déclin était de 05 à 10% par an en Amérique latine, dans les Caraïbes et en Afrique du nord. Il était au maximum de 3% par an en Afrique sub-saharienne et en Asie du sud-est, du même ordre que le taux de croissance démographique. Cependant, l’avènement de l’infection à VIH/sida est venu compromettre l’un des gros espoirs en matière de santé. En effet alors qu’on avait commencé à espérer une élimination voire une éradication de la tuberculose notamment dans les pays développés, cette pandémie est venue complètement modifiée les belles courbes de régression de la tuberculose. On assiste, dès 1986 à une recrudescence de la tuberculose dans le monde. C’est aux USA que l’augmentation du nombre de cas avait été d’abord signalée (03% en 1986, 06% en 1990) et le rôle de l’infection à VIH paraissait très vraisemblable dans cette résurgence. En Afrique Noire et en Asie du sud-est, l’importance de l’endémie tuberculeuse et la prévalence élevée de l’infection à VIH ont rendu cette situation plus fréquente qu’ailleurs. Ainsi la tuberculose connue depuis les temps les plus reculés de l’humanité par la terreur et la mort qu’elle avait semées à travers des siècles et qui avait été maitrisée vers les années 60 et 80, voit aujourd’hui sa résurgence avec l’avènement de l’infection à VIH/SIDA.

EPIODEMIOLOGIE

EPIDEMIOLOGIE VIH

L’ONU SIDA estime qu’il y avait 33,3 millions (31 ,4 millions – 35,3 millions) de personnes vivants avec le VIH à la fin de l’année 2009, contre 26,2 millions (24,6 millions-27,8 millions) en 1999, ce qui correspond à une augmentation de 27%. Bien que le nombre annuel de nouvelles infections à VIH diminue régulièrement depuis la fin des années 1990, cette diminution est contre balancée par une réduction du nombre de décès liés au Sida attribuable à un élargissement et une intensification significatifs de l’accès au traitement antirétroviral au cours des dernières années.
En 2009, on estimait à 2,6 millions (2,3 millions -2,8 millions) le nombre de nouvelles infections au VIH. Ce chiffre inférieur de près d’un cinquième (19%) au nombre de personnes nouvellement infectées en 1999 de 3,1 millions (2,9 millions – 3,4 millions) et de plus d’un cinquième (21%) au nombre estimé de personnes infectées de 3,2 millions (3millions – 3,5 millions) en 1997.
Le nombre de décès annuels liés au sida diminue régulièrement à travers le monde d’un pic de 2,1millions (1,9 million – 2,3 millions) en 2004 à un chiffre estimé de 1,8 million (1,6 million – 2,1 millions) en 2009.
En Afrique, principalement en Afrique sub-saharienne, où l’on continue d’enregistrer la majeure partie de nouvelles infections, on estime à 1,8 millions (1,6 millions – 2 millions) le nombre de personnes contaminées en 2009, ce qui est beaucoup moins que le nombre estimé de 2,2 millions (1,9 millions – 2,4 millions) de personnes nouvellement infectées en 2001. Ce nombre de nouvelles infections porte à 22,5 millions (20,9 millions – 24,2 millions) le nombre de PVvih, soit un total de 68%du total mondial de PVvih.
Le nombre estimé de décès lies au Sida en 2009 est 1,3 million (1,1 million – 1,5 million) soit 72% du nombre de décès au niveau mondial.
Les femmes représentent plus de la moitié (soit 52%) du nombre de PVvih au niveau mondial. Ce nombre est encore plus élevé en Afrique subsaharienne où les femmes sont plus touchées par l’infection VIH que les hommes. L’estimation du nombre d’enfants vivants avec le VIH à l’échelle mondiale a augmenté à 2,5 millions (1,7 million – 3,4 millions) en 2009 dont un nombre de 370.000 (230.000 à 510.000) d’enfants nouvellement infectés. Le nombre de Décès liés au VIH chez les enfants a diminué ; passant de 320.000 (210.000 à 430.000) en 2004 à 260.000 (150.000 à 360.000) en 2009.
Le Sénégal est un pays à épidémie concentrée avec une prévalence de 0,7% dans la population générale et des prévalences de 18,5% chez les professionnelles du sexe, de 21,8% chez les MSM et de 9,2% chez les injecteurs de drogues intra-veineuses. Derrière ce faible taux de prévalence du VIH au niveau de la population générale (0,7%) se cachent certaines disparités notamment :
– La féminisation de l’épidémie avec un taux de prévalence chez les femmes âgées de 15 et 49 ans supérieur à celui des hommes de la même tranche d’âges : 0,8% contre 0,5% avec un ratio de 1,6 (EDSV) en 2010.
– Une prédominance de l’épidémie dans les régions du sud (Ziguinchor, Kolda, Sédhiou) du Sud-est (Tambacounda, Kédougou) et du centre (Kaolack) .

EPIDEMIOLOGIE DE LA TUBERCULOSE

Dans le monde

Aujourd’hui, la tuberculose représente encore à l’échelle mondiale un problème majeur de santé publique. En effet elle touche chaque année plus de 8 millions de personnes et en tue les 2 millions. Les pays les plus pauvres sont les plus touchés avec 95% des cas et 98% de décès principalement représentés par des jeunes [33].
D’après l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) on estime à environ 9,27 millions le nombre de nouveaux cas de tuberculose de toutes formes confondues en 2007 [75]. La répartition des cas de tuberculose dans le monde est inégale. La majorité des cas estimés en 2007 ont été enregistrés en Asie (55%) et en Afrique (31%). Une petite proportion était retrouvée dans la région de la Méditerranée orientale (6%), en Europe (5%), et en Amérique (3%). Les cinq pays arrivant aux cinq premiers rangs pour le nombre total de cas en 2007 sont l’Inde (2 millions), la Chine (1,3 million), l’Indonésie (530.000), le Nigeria (460.000) et l’Afrique du sud (460.000) [75].

Au Sénégal

Depuis l’avènement du SIDA, on a constaté une tendance à la hausse de l’incidence de la tuberculose avec des différences d’une ville à une autre. A l’occasion de la rencontre de la revue annuelle pour l’année 2008, le PNT estimait qu’on ne compte pas moins de 10 975 tuberculeux dans le pays. Dakar est la région la plus touchée avec 4 914 cas, suivie de Thiès (1435 cas) et de Diourbel (1111 cas). Les autres régions ont enregistré moins de cas : Ziguinchor (691 cas), Kaolack (606 cas), Louga (485 cas), Saint Louis (476 cas), Kolda (464 cas), Fatick (316 cas), Tambacounda (299 cas) et Matam (179 cas).

Facteurs favorisants 

De nos jours, deux facteurs essentiels conditionnent la propagation rapide de la tuberculose : d’une part ; l’existence d’un surpeuplement facilitant ainsi la transmission aérienne de l’infection et d’autre part ; la faible résistance des sujets exposés aux risques. Parmi les premiers facteurs cités, la pauvreté et la promiscuité jouent un rôle important [63, 77].
Par ailleurs l’immunodépression est la principale cause de la faible résistance des sujets exposés aux risques. Il existe plusieurs causes d’immunodépression, surtout la pandémie du SIDA qui a bouleversé toute l’épidémiologie de la tuberculose [52]. Les autres causes d’immunodépression sont entre autre : le diabète, la malnutrition [77] surtout chez les enfants et les gastrectomies, l’alcoolisme démontré par les études de WIESNER [78,79], un traitement immunosuppresseur (corticothérapie au long cours, anticancéreux) surtout chez les sujets âgés et l’insuffisance rénale Chronique. L’âge avancé et l’absence de vaccination contre le BCG jouent egalement un rôle dans la progression de la tuberculose.

EPIDEMIOLOGIE DE LA CO-INFECTION TB-VIH

En 2009 1,6 millions de malades tuberculeux soit 26% connaissaient leur statut sérologique contre 1,4 millions en 2008 soit 22% dont 53% de ces malades se trouvent dans la région africaine. Le nombre de malades tuberculeux séropositifs au VIH sous chimioprophylaxie au cotrimoxazol était de 300 000 (75%) et le nombre de malades VIH positifs sous ARV était de 140 000. Dans la prévention de la tuberculose, plus de 80 000 PVvih avaient bénéficié d’un traitement préventif avec l’Isoniazide. Au Sénégal, en 2010 selon l’OMS, 8018 malades tuberculeux connaissaient leur statut VIH soit 69% ; dont 776 sont VIH positif soit 10%. 85% des malades tuberculeux VIH positifs ont commencé une chimio prophylaxie au cotrimoxazol et 37% des malades tuberculeux VIH positifs ont démarré un traitement ARV.

PHYSIOPATHOLOGE

PHYSIOPATHOLOGE DU VIH

L’Agent pathogène

Le VIH est un rétrovirus appartenant au genre lentivirus. Il a un diamètre d’environ 120 nm et est relativement fragile détruit par la chaleur à 60°C et les antiseptiques (alcool, eau de javel) et ne pouvant survivre plus de cinq heures à six heures hors d’une cellule.
Sa structure comporte :
¾ Une enveloppe virale composée de glycoprotéines gp120 et gp 41 qui favorisent la fixation et la pénétration du virus dans la cellule.
¾ Enveloppe proprement dite constituée d’une bicouche lipidique.
Une capside comportant :
¾ Une capside externe (p 17) qui tapisse la bicouche lipidique
¾ Une capside interne (p24) qui est une coque protéique rigide dont la forme cubique, hélicoïdale mixte est caractéristique du virus.
Un génome et protéines associes: ce génome contenu dans la capside interne est composé de deux molécules d’ARN identiques accompagnées par des enzymes:
¾ La transcriptase inverse qui transforme l’ARN virale en ADN virale
¾ L’intégrase qui permet l’insertion de l’ADN virale dans l’ADN cellulaire
¾ La protéase qui intervient dans l’assemblage et la maturation du virus.

TRANSMISSION

La tuberculose est une maladie très contagieuse principalement par voie aérienne. La transmission est inter-humaine.
Lorsqu’une personne est atteinte de tuberculose pulmonaire parle, tousse ou éternue ; il libère autour de lui un aérosol fait de gouttelettes de sécrétions bronchiques muco-purulentes chacune d’entre elles contenant quelques bacilles. Ce sont les gouttelettes infestantes (gouttelettes de PflĦgge). Après inhalation, les germes (bacilles) transitent par les voies aériennes supérieures, la trachée, les bronches et atteignent ainsi les poumons.
Les transmissions cutanées, muqueuses ou digestives sont possibles mais rares.

TERRAIN

La tuberculose peut survenir à n’importe quelle âge mais avec une prédominance aux âges extrêmes et chez l’immunodéprimé. Le risque de contagion est d’autant plus élevé que le contact est étroit.
Les facteurs favorisants :
¾ De nos jours, deux facteurs essentiels conditionnent la propagation rapide de la tuberculose : d’une part, l’existence d’un surpeuplement facilitant ainsi la transmission aérienne de l’infection et d’autre part, la faible résistance des sujets exposés au risque. Parmi les premiers facteurs cités, la pauvreté et la promiscuité jouent un rôle important [63, 77].
¾ Par ailleurs l’immunodépression est la cause principale de la faible résistance des sujets exposés aux risques. Il existe plusieurs causes d’immunodépression, surtout la pandémie du SIDA, qui a bouleversé toute l’épidémiologie de la tuberculose [50, 77]. Les autres causes d’immunodépression sont entre autre :
¾ Le diabète, la malnutrition [77] surtout chez les enfants et les gastrectomisés, l’alcoolisme démontré par les études de WIESNER un traitement immunosuppresseur (corticothérapie au long cours, anticancéreux) surtout chez Les sujets âgés et l’insuffisance rénale Chronique. L’âge avancé et l’absence de vaccination au BCG jouent egalement un rôle dans la progression de la tuberculose.

Pathogénie

Lors du premier contact avec les bacilles tuberculeux ou primo-infection tuberculeuse, ces germes parviennent par inhalation aux alvéoles pulmonaires.
Durant la phase pré-immune, les bacilles sont phagocytés par les macrophages alvéolaires où ils se multiplient. Cette multiplication bactérienne intra cellulaire va aboutir à la lyse des macrophages avec libération des bacilles qui seront à leur tour phagocytés par d’autres macrophages et par des cellules de l’inflammation.
Ce processus aboutit à la formation d’un foyer infectieux primaire.
La défense cellulaire est complétée par une défense immune impliquant les lymphocytes T. Cette phase immune nécessite un délai de deux à trois semaines (immunité cellulaire retardée). Elle se déroule selon les séquences suivantes :
¾ les bacilles phagocytés et quelques bacilles isolés atteignent le ganglion lymphatique qui draine le site infectieux initial ;
¾ Dans le ganglion des lymphocytes-T vont inter-réagir par l’intermédiaire de leurs récepteurs avec les antigènes de Mycobacterium tuberculosis.
¾ Ces lymphocytes T vont se multiplier localement puis migrer dans l’organisme pour gagner le foyer infectieux primaire et déclencher une réaction inflammatoire qui aboutit à la formation de tubercules.
A la fin de ce processus, le foyer infectieux primaire va régresser ou au contraire s’étendre en fonction des capacités de défense de l’organisme.
Dans la majorité des cas le complexe primaire de KÜSS constitué par le foyer initial et le ganglion satellite va demeurer inchangé durant plusieurs mois ou années, diminuer ou se calcifier. Plus rarement, les bacilles du complexe vont se disséminer dans l’organisme par la circulation sanguine et pouvoir infecter n’importe quel tissu ou organe. Cette dissémination dite hématogène peut se produire dans les semaines qui suivent l’infection initiale (primo infection). Elle peut demeurer inapparente et la réponse immunitaire peut la contrôler. Elle peut évoluer vers un ou plusieurs foyers de tuberculose engendrant des localisations extra-pulmonaires dont la plus redoutable à ce stade est la méningite.

SIGNES

VIH

Primo-infection

Appelée encore Syndrome rétroviral aigue ou Syndrome de primoinfection symptomatique, elle correspond à l’apparition des premières manifestations cliniques montrant des similitudes avec la mononucléose infectieuse. Elle survient environ deux à six semaines après la contamination par le VIH.

MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES

Manifestations cliniques

Les premiers symptômes surviennent le plus souvent dix à quinze jours après la contamination. Ils sont peu spécifiques et réalisent un syndrome pseudo grippal :
¾ La fièvre est présente dans 90% des cas
¾ Les autres symptômes les plus fréquents sont : la dysphagie, les céphalées, les myalgies, l’asthénie et l’amaigrissement. Il existe aussi le plus souvent des signes cutanéo- muqueux tels: la pharyngite, réalisant une angine érythémateuse, érythemato-pultacée ou pseudomembraneuse, une éruption cutanée de type maculo-papuleux survenant quelques jours après la fièvre touchant principalement le tronc et la face. A cette éruption cutanée s’associent fréquemment des ulcérations cutanéo-muqueuses superficielles principalement buccaleset génitales.

La maladie de Kaposi

La localisation retrouvée le plus fréquemment est la localisation cutanée : il s’agit de lésions nodulaires de quelques millimètres à plusieurs centimètres de couleur rouge puis violine, le plus souvent hyper pigmentée entourée parfois d’une ecchymose. Les lésions peuvent être uniques ou multiples disséminées sur l’ensemble du corps.
D’autres localisations peuvent accompagner les localisations cutanées: atteintes muqueuses en particulier buccales, conjonctivales ou génitales, lymphatiques oudigestives pouvant induire rarement une extension pulmonaire.

TUBERCULOSE

La tuberculose se présente sous deux formes : pulmonaire et extra-pulmonaire.
La clinique se fera en fonction de la forme correspondante.

LA TUBERCULOSE PULMONAIRE

Primo-infection

La primo-infection, encore appelée tuberculose primaire est l’ensemble des manifestations anatomiques, biologiques, cliniques et accessoirement radiologiques en rapport avec le contact du BK avec l’organisme jusque là indemne. On distingue trois formes :

Primo-infection latente

Vue dans 90% des cas, elle est asymptomatique et caractérisée habituellement par le virage des tests tuberculiniques.

Primo-infection frustre

Elle est caractérisée par des manifestations cliniques discrètes à savoir une légère altération de l’état générale, une fébricule, une asthénie, un amaigrissement et une IDRT positive.

Primo-infection patente

Elle est caractérisée par la typhobacillose de LANDOUZY qui est faite de fièvre progressive en plateau située entre 39 et 40°C, de sueurs abondantes, de tachycardies, de splénomégalie et d’une IDRT positive.
Les manifestations cutanées marquées par l’érythème noueux principale pathogénie dominant le tableau clinique chez enfant.
Les manifestations oculaires sont marquées par la kérato-conjonctivite phyctenulaire.
Les adénopathies sont le plus souvent médiastinales siégeant dans les zones inter bronchiques ou latérotrachéales parfois associées à un trouble de la ventilation segmentaire ou cervicale, sous maxillaires, axillaires. Sans traitement elles évoluent vers la caséification, le ramollissement et la fistulisation.
La contamination d’un sujet sain par le BK ou primo-infection se traduit par l’apparition d’une réaction d’hypersensibilité retardée à la tuberculine et par une immunité à médiation cellulaire survenant plus d’un mois après la première contamination par Mycobacterium tuberculosis.
Seule l’IDRT positive à la tuberculose met en évidence l’infection.

Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: REVUE DE LITTERATURE
I-DEFINITION
II- HISTOIRE
II.1- HISTRIQUE DE L’INFECTION A VIH
II.2- HISTORIQUE DE LA TUBERCULOSE
II.3- HISTORIQUE DE LA CO-INFECTION TB –VIH
III- EPIDEMIOLOGIE
III.1-EPIDEMIOLOGIE DU VIH
III.2- EPIDEMIOLOGIE DE LA TUBERCULOSE
III.2.1-DANS LE MONDE
III.2.2-EN AFRIQUE
III.2.3-AU SENEGAL
III.2.4-FACTEURS FAVORISANTS
III.3- EPIDEMIOLOGIE DE LA CO-INFECTION TB-VIH
IV- PHYSIOPATHOLOGIE
IV.1- PHYSIOPATHOLOGE DU VIH
IV.1.1- L AGENT PATHOGENE
IV.1.2-DIAGNOSTICQUE VIROLOGIQUE
IV.1.3-TANSMISSION
IV.2- PHYSIOPATHOLOGIE DE LA TUBERCULOSE
IV.2.1-GERME
IV.2.2-TRANSMISSION
IV.2.3-TERRAIN
IV.2.4-PATHOGENIE
V. SIGNES
V.1- VIH
V.1.1-PRIMO-INFECTION
V.1.1.1- MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUE
V.1.1.2- DIAGNOSTIC POSITIF
V.1.2- PHASE D’INFECTION CHRONIQUE OU PHASE ASYMPTOMATIQUE
V.1.3- PHASE DE SIDA MALADIE
V.2- TUBERCULOSE
V.2.1- LA TUBERCULOSE PULMONAIRE
V.2.2- TUBERCULOSES EXTRA-PULMONAIRES
V.2.3- DIAGNOTIC
V.3- CO-INFECTION TB/VIH
V.3.1- ASPECTS CLINIQUES
V.3.2- PARACLINIQUE
VI- TRAITEMENT
VI.1- TRAITEMENT VIH
VI.1.1- TRAITEMENT CURATIF
VI.1.1.1- BUTS
VI.1.1.2- LES MOYENS
VI.1.1.3- INDICATION
VI.1.2- TRAITEMENT PREVENTIF
VI.1.2.1- PREVENTION PRIMAIRE
VI.1.2.2- PREVENTION SECONDAIRE
VI.2- TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE
VI.2.1- TRAITEMENT CURATIF
VI.2.1.1- BUTS
VI.2.1.2- MOYENS
VI.2.2- PROTOCOLE DE TRAITEMENT
VI.2.3- SURVEILLANCE DU TRAITEMENT
VI.2.4- TRAITEMENT PREVENTIVE
VI.2.4.1- AU PLAN INDIVIDUEL
VI.2.4.2- DEPISTAGE ET TRAITEMENT DES CAS
VI.3- TRAITEMENT DE LA CO-INFECTION TB-VIH
VI.3.1- TRAITEMENT CUTATIF
VI.3.1.1- BUTS
VI.3.1.2- MOYENS
VI.3.1.3- CONDUITE DU TRAITEMENT
VI.3.2- PREVENTTION
DEUXIEME PARTIE TRAVAIL PERSONNEL
I- CADRE D’ETUDE : LE SERVICE DES MALADIES INFECTIEUSES DU CHU DE FANN (DAKAR)
I-1 DESCRIPTION DES LIEUX
I.2- LE PERSONNEL
II .PATIENTS ET METHODES
II.1- MALADES
II.2- MÉTHODE
II.2.1- Type d’étude et collecte des données
II.2.2- CRITERES D’INCLUSION
II.2.3- CRITERES DE NON INCLUSION
II.2.4- Exploitation des données
II.2.5- Contraintes
III. ETUDE DESCRIPTIVE
III.1. ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES
III.1.1 REPARTITIONS DE LA POPULATION D ETUDE SELON LE SEXE
III.1.2 REPARTITIONS DE LA POPULOTION D ETUDES SELON LA PROFESSION
III.1.3 REPARTITION DES CAS SELON LA NOTION DE CONTAGE
III.1.4 REPARTITION DES CAS SELON LA CICATRICE DE BCG
III.1.5. REPARTITION DES CAS SELON LA GENESE
III.1.6. REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L EXISTENCE DE TARES
III.1.7. REPARTITION DES CAS EN FONCTION DU TYPE DU VIH
III.2 ASPECTS CLINIQUES
III.2.1. REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L’EXISTANCE DE TOUX CHRONIQUE
III.2.2 REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L’EXISTENCE D’ALTERATIONS DE L’ETAT GENERAL
III.2.3 REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L EXISTENCE DE FIEVRE
III.2.4. REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L EXISTENCE DE DYSPNEE
III.2.5. REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L’EXISTANCE D’HEMOPTYSIES
III.2.6. REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L’EXISTENCE DE TROUBLE DE CONSCIENCE
III.2.7. REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L’EXISTENCE IDR
III.3 ASPECT PARA-CLINIQUE
III.4 ASPECT EVOLUTIVE
IV. ETUDE ANALYTIQUE
IV.1 ANALYSE DES FACTEURS EPIDEMIOLOGIQUES LIES AU DECE DES PATIENTS CO-INFECTE TUBERCULOSE FROTTIS NEGATIVE ET VIH
IV.2. ANALYSE DES FACTEURS CLINIQUES LIES AU DECE DES PATIENTS CO-INFECTE TUBERCULOSE FROTTIS NEGATIVE ET VIH
IV.3. ANALYSE DES FACTEURS BIO-IMMUNOLOGIQUES ASSOCIES AU DECE DES PATIENTS CO-INFECTE TUBERCULOSE FROTTIS NEGATIVE ET VIH
DISCUSSION
I. ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES
I.1 REPARTITION SELON LE SEXE
I.2 REPARTITIONS DE LA POPULATION D ETUDE SELON LA PROFESSION
I.3 REPARTITION DES CAS SELON LA NOTION DE CONTAGE
I.4 REPARTITION DES CAS SELON LA CICATRICE DE BCG
I.5 REPARTITION DES CAS SELON LE TYPE DE VIH
II. ASPECTS CLINIQUES
II.1 LES SIGNES FONCTIONNELS
II.2 LES SIGNES GENERAUX
III. REPARTITION DES CAS EN FONCTION DE L EXISTENCE IDR
IV. SUR LE PLAN PARA CLINIQUE
IV.1 AU PLAN BIOLOGIQUE ET IMMUNOLOGIQUE
V. LES ASPECTS EVOLUTIFS
VI. FACTEURS ASSOCIES AU DECES AU COURS DE LA CO-INFECTION TB A FROTTIS NEGATIF/VIH
CONCLUSION 
BIBLIOGRAPHIES

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