Le service de cardiologie du CHU Aristide le Dantec 

FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE EN RAPPORT AVEC LE TRAITEMENT ANTI RETROVIRAL

Syndrome lipodystrophique au cours des traitements antirétroviraux

C’est à partir de 1998, soit 2 ans après l’apparition des inhibiteurs de la protéase, que furent rapportées les premières descriptions de modifications de répartition du tissu adipeux corporel chez les patients infectés par le VIH sous le terme de lipodystrophie [79, 80]. Les différentes études menées au début des années 2000 ont rapporté des prévalences de lipodystrophie variant de 20 à 80% selon les définitions [79, 81]. La mise en évidence de la responsabilité des analogues nucléosidiques (stavudine ou D4T, zidovudine ou AZT) et leur remplacement par des molécules de même classe, mais moins lipoatrophiantes », ont conduit à une diminution notable de la lipoatrophie au cours de ces dernières années [80].

Physiopathologie de la lipodystrophie

La physiopathologie des syndromes lipodystrophiques sous antirétroviraux est complexe.
Elle fait principalement intervenir la toxicité directe de certains médicaments sur le tissu adipeux, aggravée par des facteurs immunologiques et environnementaux.
Les inhibiteurs de protéase de première génération (indinavir, nelfinavir), mais aussi d’autres encore largement utilisés (lopinavir, ritonavir) inhibent la différenciation adipocytaire in vitro, induisent une insulinorésistance adipocytaire [80] et perturbent la sécrétion d’adipokines, réprimant fortement la sécrétion d’adiponectine, tandis que les cytokines proinflammatoires, telles les interleukines 6 et 1β et le TNF-α (tumor necrosis factor alpha), sont produites en excès [80]. Ces inhibiteurs de protéases induisent aussi une apoptose adipocytaire et un stress oxydatif provenant, au moins en partie, d’une toxicité mitochondriale [80]. Par ailleurs, la plupart des inhibiteurs de la protéase du VIH bloquent aussi une autre protéase cellulaire, Zmpste 24, qui joue un rôle majeur dans la maturation de la prélamine A en lamine A [80]. Les syndromes lipodystrophiques sous antirétroviraux sont donc aussi la conséquence d’une « laminopathie acquise ». Les analogues nucléosidiques de première génération, inhibiteurs de la transcriptase inverse virale, ont également un effet délétère important sur les fonctions du tissu adipeux.
Le syndrome lipodystrophique et ses complications métaboliques pourraient ainsi faire partie d’un processus plus général de vieillissement prématuré chez ces patients, touchant aussi les fonctions neuro-cognitives et le métabolisme musculaire et osseux par exemple.
Les inhibiteurs de la trancriptase inverse de type non nucléosidiques, les analogues nucléosidiques de deuxième génération, l’inhibiteur de fusion (enfuvirtide) ainsi que l’atazanavir, inhibiteur de protéase, n’ont pas montré d’implication majeure dans le développement des lipodystrophies, quoique l’efavirenz puisse inhiber la voie lipogénique dépendante de SREBP-1 in vitro.
Malgré de nombreuses études, le double effet lipodystrophiant des antirétroviraux sur le tissu adipeux, entraînant une lipoatrophie en périphérie (visage, membres) et une accumulation de la graisse de la partie supérieure du corps et des régions viscérales, reste mal compris, même si, l’on sait que la physiopathologie du tissu adipeux varie selon sa localisation. L’hypothèse d’une sensibilité différente des tissus adipeux à la toxicité mitochondriale des analogues nucléosidiques a été avancée [80].
Bien que l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), l’ancienneté et la sévérité de l’infection par le VIH ainsi que la qualité de la reconstitution immunitaire contribuent au risque de développement du syndrome lipodystrophique, la durée cumulée d’utilisation des drogues antirétrovirales en reste le facteur de risque principal.

Présentation clinique

Ces anomalies de la répartition des graisses (lipodystrophie) doivent être suspectées devantune ou des transformations morphologiques observées sous traitement antirétroviralcontrastant avec l’absence de variation du poids. Deux présentations cliniques sont à distinguer :une fonte adipeuse ou lipoatrophie située plus volontiers au niveau des membres avec visualisation anormale des muscles et des veines périphériques, des fesses et du visage (aspect émacié caractéristique).La figure 9 montre une lipoatrophie du visage des membres et des fesses.

Anomalies lipidiques liées au traitement antirétroviral

Définition

Les anomalies lipidiques sont fréquentes sous traitement antirétroviral, qu’il s’agisse d’une hypertriglycéridémie ou d’une hypercholestérolémie, liée à une élévation du LDL-cholestérol associée ou non à une diminution du HDL-cholestérol. Elles varient selon la nature du traitement, l’âge, l’état nutritionnel, le terrain génétique, l’état d’immunodépression et d’inflammation chronique.

Physiopathologie

La physiopathologie des modifications des paramètres lipidiques reste partiellement incomprise en raison de la multiplicité des mécanismes invoqués. Il existe très probablement une relation entre les troubles du métabolisme lipidique et le syndrome lipodystrophique et le VIH.
La responsabilité individuelle de chaque antirétroviral est difficile à évaluer en raison de leur prescription associée. Cependant, il a été montré que certains IP, dont le ritonavir, ont un effet direct hépatique sur la production de VLDL. Tous les IP n’ont pas la même « toxicité » lipidique. En effet l’atazanavir et le saquinavir entraînent moins de troubles. Cependant, le recul est encore limité et l’utilisation du ritonavir à faibles doses suffit à modifier les paramètres lipidiques. Des anomalies lipidiques peuvent aussi s’observer avec les INTI et les INNTI (efavirenz).
Les premiers résultats de tolérance des nouvelles classes thérapeutiques inhibiteurs d’intégrase ou inhibiteurs de CCR5 suggèrent que ces molécules n’ont que peu ou pas d’effets métaboliques et hyperlipémiants à court terme.

Diagnostic

L’exploration d’une anomalie lipidique (EAL, selon la nomenclature) comporte un dosage du cholestérol total, du HDL-cholestérol et des triglycérides et un calcul du LDL-cholestérol. Celui-ci ne peut être effectué que quand le taux de triglycérides est inférieur à 4 g/l (4,5 mmol/l). Au-delà de ce seuil, le dosage direct du LDL-cholestérol ou de l’apolipoprotéine B (Apo B) doit alors être réalisé.

Prise en charge thérapeutique

Principes généraux de prise en charge

Dans un premier temps, les erreurs alimentaires (absorption excessive d’alcool, de produits sucrés ou de graisses d’origine animale) doivent être recherchées en lien avec une consultation diététique spécialisée si nécessaire. L’incitation à l’exercice musculaire doit être constante.
Dans un second temps, la modification du traitement antirétroviral peut comprendre la substitution de l’IP/r au profit d’un IP/r moins lipido-toxique, comme l’atazanavir ou le saquinavir, ou au profit d’un INNTI, si celui-ci n’a pas été utilisé. Parmi les INNTI, l’efavirenz peut être responsable d’une augmentation des triglycérides et du cholestérol total, alors que la névirapine est caractérisée par une augmentation du HDL-cholestérol.
L’utilisation de l’inhibiteur d’intégrase (raltégravir) ou d’un inhibiteur de CCR5 (maraviroc), chez les patients dont le tropisme viral le permet, mérite d’être évalué dans des essais cliniques contrôlés dans cette indication.
Enfin, la mise en route d’un traitement hypolipémiant (fibrates, statines) n’est pas dénuée de risques chez le patient infecté par le VIH, en raison des interactions possibles (voie 3A4 du cytochrome P450) et du risque accru de rhabdomyolyse et d’hépatite.
Le choix des hypolipémiants est donc fonction des paramètres lipidiques à modifier. Des associations sont possibles après avis spécialisé.

Prise en charge d’une hypertriglycéridémie

La prise en charge dépend du niveau de l’hypertriglycéridémie. Le bilan hépatique et les enzymes musculaires seront surveillés régulièrement en raison du risque de rhabdomyolyse présent, malgré l’absence d’interactions médicamenteuses documentées entre les fibrates et les antirétroviraux (AIa).
À la dose de 1 g/j, les huiles de poisson (acide gras oméga 3 à très longue chaîne : EPA et DHA) ont montré un effet bénéfique, avec une diminution des morts subites, chez des patients non infectés par le VIH en prévention secondaire (BIb). À fortes doses (3 à 4 g/j) (Maxepa®, Omacor®), les huiles de poisson présentent des effets hypotriglycéridémiants (baisse de 25 à 30%). Ces produits se sont montrés efficaces chez des patients ayant une hypertriglycéridémie majeure sous antirétroviraux et résistante au régime, éventuellement en association avec le fénofibrate. Mais, leur utilité clinique (prévention des pancréatites et des maladies cardio-vasculaires) n’a pas été démontrée. A partir d’un taux de triglycéridessupérieur à 15-20 g/l (17-22 mmol/l), compte tenu du risque de pancréatite, une prise en charge en milieu médicalisée est recommandée.

Prise en charge d’une hypercholestérolémie

Les recommandations de prise en charge des dyslipidémies dans la population générale peuvent être appliquées aux sujets infectés par le VIH, en tenant compte de la sur-morbidité cardio-vasculaire associée à l’infection par le VIH, qui sera par conséquent considérée comme un facteur de risque en soi. Le LDL-cholestérol est le paramètre lipidique pivot de la prise en charge (tableau XII).

Hypertension artérielle chez les PVVIH

Epidémiologie

L’incidence de l’hypertension artérielle a été estimée dans une étude récente à 21% chez les patients traités par une combinaison d’antirétroviraux contre 13% chez les patients VIH+ sans traitement antirétroviral combiné.

Recommandations du traitement de l’hypertension artérielle: HAS (Haute Autorité de Santé)

Le traitement de l’hypertension a un objectif de prévention cardio-vasculaire rénal et cérébral [86]. Il faut prendre en compte le risque cardio-vasculaire global du patient. Les cinq classes d’antihypertenseurs suivantes sont recommandées en première intention dans l’HTA essentielle non compliquée : les diurétiques thiazidiques, les bétabloquants, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes de l’angiotensine II.
Il existe de possibles interactions entre les inhibiteurs des canaux calciques (amlodipine, nifédipine, et vérapamil), les inhibiteurs de la protéase (IP) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse (INNTI). 5,6 mmol/l ≤ glycémie à jeun < 7 mmol/l Si glycémie à jeun ≥ 7 mmol/l : diagnostic de diabète.
En plus des règles précédentes : Mesure de l’HbA1c (objectif : < 6,5 p. 100) tous les 4 mois, recherche d’une microalbuminurie, créatininémie, bilan lipidique, Fond d’œil, Recherche deneuropathie, Adresser au diabétologue ; Traitement de première intention : metformine sauf si lipo-atrophie importante (pioglitazone), en respectant les contre-indications Règles hygiéno-diététiques Adaptation du traitement antirétroviral
Dépistage et traitement des autres facteurs de risque cardio-vasculaire Mesure de la glycémie à jeun tous les 6 mois Glycémie.
Le carvédilol interagit avec les IP et les INNTI.
Les bétabloquants, en général, devraient être utilisés avec précaution avec l’atazanavir du fait de la possibilité d’une prolongation de l’intervalle PR à l’électrocardiogramme(l’ECG)

Table des matières
INTRODUCTION 
REVUE DE LA LITTERATURE
I-DEFINITION 
1-LES FACTEURS DE RISQUES CARDIO-VASCULAIRE
2-LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL
II- EPIDEMIOLOGIE 
III-FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE
III-1 Les facteurs modifiables
III-1-1 Le tabagisme
III-1-2 L’alcool
III-1-3 Les dyslipidémies
III-1-3-1 Cholestérol total et LDL-c
III-1-3-2 HDL-c
III-1-3-3-Triglycérides .
III-1-4 L’hypertension artérielle
III-1-5 Le diabète
III-1-6 L’obésité
III-1-7 La sédentarité
III-1-8 Le syndrome métabolique
III-2 Les facteurs non modifiables
III-2-1 l’âge
III-2-2 Le sexe
III-2-3 l’hérédité
III-3 Les nouveaux facteurs de risque
III-3-1 L’hyperuricémie
III-3-2 L’hyperhomocystéinémie
III-3-3. Les facteurs thrombogéniques
III-3-4 La Protéine C-Réactive (CRP)
III-3-5 Le stress et la personnalité de type A
III-3-6 Le taux circulant des antioxydants
III-3-7 L’hypothyroïdie infraclinique
III-3-8 La théorie infectieuse de l’athérosclérose
III-3-9 La lipoprotéine a
III-3-10 La pression pulsée
III-3-11 La microalbuminurie
III-3-12 Épaisseur intima média carotidienne
III-3-13 L’index de pression systolique (IPS)
III-4-Evaluation des facteurs de risque cardio-vasculaire global
III-4-1-Le risque cardio-vasculaire global
III-4-1-1 Définition
III-4-1-2-Intérêt
III-4-1-3 La sommation des facteurs de risque
III-4-1-4 La modélisation mathématique
III-4-1-4-1 Le modèle de FRAMINGHAM
III-4-1-3-4-2 Le modèle SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation)
IV- Rappel sur le VIH 
IV-1-Epidémiologie
IV-1-1- Situation mondiale
IV-1-2 Situation en Afrique Subsaharienne
IV-1-3 Situation au Sénégal
IV-1-4 Facteurs de transmission de l’infection à VIH en Afrique sub-saharienne
IV-2 Généralités sur le VIH
IV-2-1 Classification des rétrovirus
IV-2-2 Aspects structuraux
IV-2-3 Interactions VIH-cellules et conséquences sur la physiopathologie de la maladie
IV-2-3-1 Cycle de réplication du VIH dans la cellule hôte
IV-2-3-2 Cellules cibles des virus VIH
IV-2-4 Mécanismes immunopathologiques de l’infection VIH
IV-2-5 Eléments d’histoire naturelle
IV-2-6 Diagnostic de l’infection à VIH
IV-2-6-1 Manifestations cliniques
IV-2-6-1-1 Phase aiguë ou primo-infection
IV-2-6-1-2 La phase chronique asymptomatique
IV-2-6-1-3 La phase chronique symptomatique
IV-2-6-1-4 la phase de sida
IV-2-6-1-5 Classifications des manifestations cliniques et anomalies biologiques
IV-2-6-1-6 Infection par le VIH-2
IV-2-6-2 Paraclinique
IV-2-6-2-1 Le diagnostic direct
IV-2-6-2-2 le diagnostic indirect
IV-2-6-3 Evolution
IV-3 Prise en Charge Thérapeutique
IV-3-1 Buts
IV-3-2 Moyens
IV-3-2-1 Mesures hygiéno-diététiques
IV-3-2-2 Moyens médicamenteux
IV-3-2-2-1 Les inhibiteurs de la transcriptase inverse
IV-3-2-2-2 Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
IV-3-2-2-3 Les inhibiteurs de la protéase
IV-3-2-2-4 Les inhibiteurs de fusion et d’entrée
IV-3-3 Mise en place et surveillance du traitement antirétroviral
IV-3-3-1 Quand et comment débuter un traitement antirétroviral
IV-3-3-1-1 Les recommandations nationales ISAARV
IV-3-3-1-2 Comment suivre un patient VIH positif
IV-3-3-1-3 Quel bilan de surveillance
IV-4 Pronostic
V- FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE EN RAPPORT AVEC L’INFECTION A VIH
V-1 Anomalies lipidiques
V-2 Dysfonctionnement endothéliale
VI FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE COMPORTEMENTAUX CHEZ LES PVVIH 
VI-1 Tabagisme
VI-2 Ethylisme
VII- FACTEURS DE RISQUE CARDIO-VASCULAIRE EN RAPPORT AVEC LE TRAITEMENT ANTI RETROVIRAL 
VII-1 Syndrome lipodystrophique au cours des traitements antirétroviraux
VII-1-2 Physiopathologie de la lipodystrophie
VII-1-3 Présentation clinique
VII-1-4 Prise en charge d’une lipodystrophie
VII-1-4-1 Prise en charge d’une lipoatrophie
VII-1-4-2 Prise en charge d’une lipohypertrophie
VII-2 Altérations métaboliques au cours des traitements antirétroviraux
VII-2-1 Bilan du syndrome métabolique
VII-2-2 Prise en charge du syndrome métabolique
VII-3 Anomalies lipidiques liées au traitement antirétroviral
VII-3-1 Définition
VII-3-2 Physiopathologie
VII-3-3 Diagnostic
VII-3-4 Prise en charge thérapeutique
VII-3-4-1 Principes généraux de prise en charge
VII-3-4-2 Prise en charge d’une hypertriglycéridémie
VII-3-4-3 Prise en charge d’une hypercholestérolémie
VII-4 Anomalies glucidiques
VII-4-1 Physiopathologie
VII-4-2 Diagnostic des troubles glucidiques
VII-4-3 Prise en charge d’une hyperglycémie
VII-4-4 Prise en charge du diabète
VII-5 Hypertension artérielle chez les PVVIH
VII-5-1 Epidémiologie
VII-5-2 Recommandations du traitement de l’hypertension artérielle : HAS (Haute Autorité de Santé)
VIII-EVALUATION ET PRISE EN CHARGE DU RISQUE CARDIO-VASCULAIRE CHEZ LE PATIENT
VIH+ SOUS TRAITEMENT
VIII-1 Mesurer le risque cardio-vasculaire
VIII-2 Prise en charge et prévention du risque cardio-vasculaire
NOTRE TRAVAIL
METHODOLOGIE
I Cadre d’étude 
I-1 Le service de cardiologie du CHU Aristide le Dantec
I-2 Le service de dermatologie du CHU Aristide Le Dantec
I-3 Le service de médecine interne du CHU Aristide Le Dantec
I-4 L’Hôpital de santé Roi Baudouin De Guediawaye
II- Patients et méthode
II-1 Type d’étude
II-2 Population d’étude
II-3 Critères d’inclusion
II-4 Critères de non inclusion
II-5 Echantillonnage
II-6 Variables étudiées
II-6-1 Les données de l’interrogatoire
II-6-2 Caractéristique socio-démographiques
II-6-3 Les antécédents familiaux
II-6-4 Les antécédents personnels
II-6-5 Les facteurs de risque liés aux habitudes de vie
II-6-6 Les données de l’examen clinique
II-6-7 Les données paracliniques
II-6-7-1 La biologie
II-6-7-1-1 Détermination de la sérologie VIH
II-6-7-1-2 Numération des lymphocytes CD4
II-6-7-1-3 Dosage des lipides
II-6-7-2 L’électrocardiogramme de surface
II-6-7-3 L’échocardiographie Doppler
II-6-7-4 La mesure de l’indice de pression systolique
II-6-7-5 Appréciation du risque cardio-vasculaire global
II-7 Ethiques
III PLAN D’ANALYSE 
RESULTATS 
I- Description de la population
I-1 Caractéristiques socio-démographiques
I-1-1 Provenance de la population VIH
I-1-2 Le genre
I-1-3 L’âge
I-1-4 Zone de résidence
I-1-5 Niveau de scolarisation
I-1-6 Activité professionnelle
I-1-7 Niveau socio-économique
II- Données cliniques et biologiques
II-1 Clinique
II-1-1 Circonstance de découverte de l’infection à VIH
II-1-2 Signes cardio-vasculaires
II-1-3 Signes pulmonaires
II-1-4 Signes neurologiques
II-1-5 Classification clinique de CDC et de l’OMS
II-2 Données biologiques
II-2-1 Virologie
II-2-2 Immunologie
II-3 Traitement antirétroviral
III- Les facteurs de risque cardio-vasculaire 
III-1 Les antécédents cardio-vasculaires
III-2 La ménopause
III-3 La contraception oestro-progestative
III-4 Facteurs de risque cardio-vasculaire en rapport avec les habitudes de vie
III-4-1La sédentarité
III-4-2 Le stress
III-4-3 Le tabagisme
III-4-4 L’éthylisme
III.5 L’obésité
III-5-1 L’obésité mixte
III.5.2 L’obésité abdominale
III.6 L’hypertension artérielle
III.7 Le Diabète
III.8 La dyslipidémie
III.9 Les atteintes d’organes cibles
III.9.1 L’électrocardiogramme
III.9.2 L’écho-Doppler cardiaque
III.9.3 L’indice de pression systolique
III.10 Evaluation du risque cardio-vasculaire global
III.10.1 Evaluation par la sommation des facteurs de risques cardio-vasculaire
III.10.2 Evaluation par le score de Framingham
IV Evolution
V. Analyse comparative de l’échantillon
V.1 Synthèse et comparaison des données socio-démographiques, cliniques et paraclinique
V.2 Synthèse et comparaison de la prévalence des différents facteurs de risque entre les trois groupes
V.3 Relation entre score de Framingham et sexe
V.4 Relation entre score de Framingham et le stade clinique
V.5 Corrélation entre score de Framingham et le taux de CD4
V.6 Corrélation entre score de Framingham avec l’index de pression systolique
V.7 Corrélation entre score de Framingham avec la durée du traitement antirétroviral
V.8 Relation entre score de Framingham avec le schéma antirétroviral
V.9 Relation entre les différents facteurs de risque et le sérotype chez les PVVIH et comparaison par rapport aux témoins
V.10 Comparaison des différents facteurs de risque entre les groupes sans inhibiteur de la protéase et avec inhibiteur de la protéase
DISCUSSION 
I. Limites
II. Données socio-démographiques
III. Données cliniques et paracliniques
IV. Facteurs de risque cardio-vasculaire
V. Atteinte d’organes cibles
VI. Anomalies cardiaque retrouvées
IV. Risque cardio-vasculaire global
CONCLUSION
Recommandations 
REFERENCES BIBLIOBRAPHIQUES
ANNEXES

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