Le rôle du pharmacien d’officine dans la prévention et le dépistage des infections aux papillomavirus

DEFINITION

1) Histoire Les papillomavirus tirent leurs noms du latin papillo- (mamelon) + oma (tumeur). C’est en 1933 que Richard Shope décrit le premier papillomavirus animal après avoir étudié les papillomes chez des lapins sauvages. En 1975, Harald zur Hausen étudie l’hypothèse de la relation entre le HPV et l’étiologie du cancer du col de l’utérus, un travail pour lequel il a reçu le prix Nobel de médecine en 2008. (1)
• Epidémiologie : Les HPV constituent la première cause de maladie sexuellement transmissible au monde. D’après les estimations, plus de 660 millions de personnes sont infectées dans le monde par un HPV. Les cancers liés à des lésions dues aux HPV ont représenté environ 3 000 nouveaux cas par an en 2018 en France et 600 000 dans le monde. Ces lésions cancéreuses sont responsables de 300 000 décès par an dans le monde. (2)(3)
• Caractéristiques virales:  Les HPV sont des virus de la famille des Papillomaviridae et sont composés d’un ADN circulaire double brin possédant environ 8 000 paires de bases. Ils mesurent environ 45 à 55 nm de diamètre (Figure 1). Ce sont des virus non enveloppés, composés de 72 capsomères disposés selon un schéma icosaédrique. Plus de 120 génotypes ont ainsi été différenciés et sont aujourd’hui référencés. (4) Le génome viral des HPV code pour huit protéines. L1 et L2 sont les composants de la capside, E1, E2, E4, E5, E6 et E7 sont quant à elles impliquées dans la multiplication du virus. E6 et E7 sont également les protéines les plus souvent impliquées dans la cancérogenèse. (5) Il existe plusieurs sous-types de HPV classés en différentes familles selon leur génotype et possédant un tropisme et des caractéristiques biologiques et cancérogènes différentes. Ainsi, les HPV 1, 2 et 4 sont les principales causes des verrues plantaires et palmaires, alors que les HPV 5 et 8 sont responsables d’épidermodysplasie verruciforme et sont présents chez les patients atteints de génodermatose. Les HPV 1,2,4,5 et 8 composent ainsi la famille des papillomavirus cutanés. L’autre type de HPV retrouvé sont les HPV muqueux, regroupant les sous types 6 et 11, à bas risque oncogène, responsables de lésions bénignes comme les condylomes et, les sous-types 16, 18, 31 et 45, à haut risque oncogène, et à l’origine de lésions précancéreuses et cancéreuses.

Infection

   Une infection à HPV est nécessaire dans le mécanisme de carcinogenèse de nombreux cancers comme le cancer du col de l’utérus, le cancer anal et les cancers des voies aéro-digestives supérieures. Quel que soit le site anatomique concerné, la primoinfection par un HPV reste silencieuse et asymptomatique. En effet, les HPV sont peu immunogènes, et in situ ils ne déclenchent pas de fortes réactions inflammatoires. Le virus est le plus souvent éliminé naturellement par l’organisme suite à une contamination, et seules 10 à 20 % des personnes contaminées ont une persistance du virus au sein de leurs cellules épithéliales. Finalement 40% de ces patients devenus porteurs chroniques développeront des lésions cancéreuses. Les aspects histologiques ne sont pas toujours identiques selon les localisations, même s’il s’agit de carcinomes épidermoïdes dans plus de 50% des cas.

Mécanismes pathogènes

   L’entrée du virus au niveau de l’épithélium cylindrique unistratifié se fait à la zone de jonction entre l’épithélium glandulaire de l’endocol et l’épithélium malpighien de l’exocol ou alors via une brèche dans l’épithélium pavimenteux pluristratifié de l’exocol ; cela entraîne une infection des cellules basales par l’HPV (Figure 2). L’ADN viral est alors internalisé dans les cellules basales sous forme épisomale et se réplique avec le génome cellulaire. Une phase de maintenance assure le maintien à un taux stable du génome viral dans les cellules basales, où il n’y a pas d’expression des protéines virales. Après la division des cellules basales, les cellules filles en différenciation sont dirigées vers la surface de l’épithélium. Dans les couches inférieures de l’épithélium, les cellules qui sont à l’origine de l’induction de l’entrée dans le cycle de division cellulaire expriment les protéines virales E6 et E7. Les cellules des couches intermédiaires de l’épithélium qui se trouve en phase S ou G2 du cycle cellulaire, produisent des protéines de l’amplification des génomes cellulaires et viraux et expriment les protéines virales E1, E2, E4 et E5. Dans les cellules des couches les plus superficielles, certaines des cellules infectées expriment les protéines virales de structure L1 et L2, cela permet ainsi l’encapsidation du génome viral puis la libération des virions néoformés à la surface de l’épithélium entrainant ainsi leur propagation. (2) Contrairement aux HPV à bas risque oncogène, les HPV à haut risque oncogène se distinguent par la capacité de leurs protéines virales E6 et E7 à induire la prolifération des cellules indifférenciées après leur entrée dans le cycle cellulaire. L’intégration du génome viral dans le génome de la cellule hôte est un évènement indispensable dans le développement de la carcinogénèse. Les protéines virales E6 et E7 ciblent les protéines codées par les gènes suppresseurs de tumeurs respectivement p53 et la dégradation de protéine du rétinoblastome (pRb), qui permettent en temps normal le bon déroulement du cycle cellulaire. La protéine virale E7 inhibe le point de restriction de la phase G1 principalement en induisant pRb par le protéasome, ce qui favorise la progression du cycle cellulaire. La protéine virale E6 induit la dégradation de la protéine cellulaire p53 par le protéasome, cela entraine donc l’inactivation des voies p53-dépendantes inhibant l’arrêt du cycle cellulaire provoquant une résistance à l’apoptose et une instabilité chromosomique.

Cancer du col de l’utérus

• Epidémiologie : Le cancer du col de l’utérus est le troisième cancer le plus fréquent chez la femme avec un taux d’incidence annuel de 6.1 cas pour 100 000 femmes en 2018. Les lésions cancéreuses à HPV représentent environ 3 000 nouveaux cas par an en 2018 en France et 600 000 au monde avec plus de 300 000 décès par an au monde. (16)
• Définition Le col de l’utérus est la partie basse de l’utérus, c’est la partie du col qui se situe directement au-dessus du vagin. La muqueuse de l’utérus est composée de deux parties. La partie qui tapisse la partie interne du col s’appelle l’endocol et la muqueuse tapissant la partie externe s’appelle l’exocol (Figure 4). Environ 85% des cas de cancer du col de l’utérus sont des carcinomes épidermoïdes qui se développent au niveau de l’exocol dans l’épithélium malpighien. (5)
• Physiopathologie et clairance virale : Lors d’une infection à HPV, le virus peut être éliminé naturellement par l’organisme (par clairance virale) ou être responsable de lésions précancéreuses. Cette notion de clairance virale est primordiale dans le développement de cancer,. En effet, le virus est le plus souvent éliminé naturellement par l’organisme suite à une contamination, et seules 10 à 20 % des personnes contaminées ont une persistance du virus au sein de leurs cellules épithéliales. Si l’infection persiste, les lésions vont être constituées de cellules proliférant de manière anormale et sont ainsi à l’origine de néoplasies cervicales intraépithéliales (CIN) ou dysplasies. Ces CIN peuvent représenter des sévérités différentes et sont ainsi qualifiées de légères (CIN1), moyennes (CIN2) ou sévères (CIN3). A ce stade, les lésions sont encore réversibles mais elles peuvent aussi déboucher sur le stade cancéreux. On retrouve alors les carcinomes in situ lorsque les cellules restent localisées au niveau de l’épithélium et, les carcinomes invasifs lorsque les cellules cancéreuses passent la membrane basale.
• Classification selon l’OMS
Stade I : Le carcinome de Stade I est strictement limité au col utérin. L’extension au corps utérin ne doit pas être prise en compte. Les lésions ne sont pas visibles au niveau macroscopique.
• Stade I A : Cancer invasif identifié par examen microscopique uniquement et ne dépassant pas 5 mm en profondeur et 7 mm en largeur.
• Stade I B : Soit les lésions cliniques sont limitées au col, soit les lésions infra cliniques sont plus importantes que dans le Stade IA.
Stade II : Le carcinome de Stade II s’étend au-delà du col, mais sans atteindre les parois pelviennes. Il affecte le vagin, mais pas au-delà de ses deux tiers supérieurs.
Stade III : Le carcinome de Stade III s’est étendu à la paroi pelvienne. A l’examen rectal, il n’existe pas de zone non envahie par le cancer entre la tumeur et la paroi pelvienne. La tumeur touche le tiers inférieur du vagin. Tous les carcinomes provoquant une hydronéphrose, sont des cancers de Stade III.
Stade IV : Le carcinome de Stade IV s’est étendu au-delà du petit bassin ou a envahi la muqueuse de la vessie et/ou du rectum. Il touche les organes pelviens ou distants.
• Traitements
Les dysplasies : Le traitement des dysplasies se fait par 3 méthodes. La première méthode consiste à brûler la lésion grâce à un faisceau laser (vaporisation laser). La cryothérapie est une autre méthode visant à détruire la lésion grâce au froid. Enfin, la dernière méthode utilisable est la conisation du col utérin. Elle consiste à retirer une partie du col de l’utérus afin d’enlever la lésion précancéreuse par chirurgie sous anesthésie locale, régionale ou générale. Il est important de préciser que la conisation n’empêchera pas une grossesse future. (18)
Les carcinomes : Le traitement du cancer de l’utérus à proprement parler dépend de la localisation et de l’étendue du carcinome. Il existe donc plusieurs traitements tels que la chirurgie, la radiothérapie et les chimiothérapies.
* La chirurgie : lorsque que les lésions cancéreuses sont peu étendues une conisation peut être envisagée. Si cela le nécessite ou qu’il s’agit d’une femme âgée, il est possible de retirer la totalité du col de l’utérus, c’est ce que l’on appelle une hystérectomie totale. Dans les cas les plus avancés, la chirurgie peut faire suite à une radiothérapie et consiste à retirer une partie des tissus avoisinants tels que les ganglions. (18)
* La radiothérapie : deux techniques sont utilisables, tout d’abord, la radiothérapie externe du col de l’utérus qui s’effectue en 4 à 5 séances généralement étendue sur 5 semaines et peut être associée à une chimiothérapie ou précéder une chirurgie. On retrouve dans un deuxième temps la curiethérapie qui correspond à une radiothérapie interne. Cette technique consiste à placer un cathéter dans l’utérus. Une source radioactive, l’iridium 192, est ensuite introduite dans le cathéter afin de cibler de façon plus sélective le col de l’utérus et les tumeurs environnantes.
* La chimiothérapie : elle consiste à administrer des médicaments anticancéreux par voie intraveineuse. L’agent chimio-thérapeutique le plus utilisé dans le cancer de l’utérus est le cisplatine associé à une radiothérapie.

Table des matières

I- INTRODUCTION
II- LES INFECTIONS AUX HPV
A- DEFINITION 
1) Histoire
B- PHYSIOPATHOLOGIE
1) Transmission
2) Infection
3) Mécanismes pathogènes
C- CONSEQUENCES DE L’INFECTION AU HPV
1) Bénignes
a. Verrues cutanées
b. L’épidermodysplasie verruciforme
c. Condylomes
2) Malignes
a. Cancer du col de l’utérus
b. Cancer de l’anus
c. Cancer des voies aéro-digestives supérieures (VADS)
D- LE DEPISTAGE DES INFECTIONS AUX HPV
1) Le dépistage en France
a. Définition de « dépistage ».
b. Intérêts du dépistage du HPV
c. Recommandations actuelles du dépistage du HPV
2) Prélèvements
3) Moyens actuels de dépistage
a. Examen cytologique
b. Tests de détection des HPV-HR disponibles en France
c. Auto-test HPV
III- LA VACCINATION CONTRE LES INFECTIONS AUX HPV
A- MECANISMES D’ACTION
1) Définition
2) Classification des vaccins
3) Mécanismes d’action
B- LES VACCINS ANTI-HPV DISPONIBLES EN FRANCE
1) Composition des vaccins anti-HPV
a. CERVARIX® (Laboratoire Glaxo Smith Kline)
b. GARDASIL® (MSD Vaccins)
c. GARDASIL 9® (MSD Vaccins)
2) Indications des vaccins disponibles
a. CERVARIX®
b. GARDASIL®
c. GARDASIL 9®
3) Prise en charge par l’assurance maladie
a. CERVARIX®
b. GARDASIL 9®
4) Posologies
a. CERVARIX®
b. GARDASIL 9®
5) Recommandations en France
6) Interactions et contre-indications
a. CERVARIX®
b. GARDASIL 9®
7) Tableau récapitulatif
8) Campagnes de vaccination en France
a. Campagne de presse grand public
• Campagne presse grand public pour Sanofi Pasteur MSD (2014)
b. Campagnes destinées aux professionnels de santé
c. Dépliant de l’INCA et du ministère de la santé 2021
C- DONNEES D’EFFICACITE ET DE TOLERANCE
1) Dans les essais cliniques
a. Données d’efficacité du CERVARIX®
b. Données d’efficacité du GARDASIL®
c. Données de tolérance du CERVARIX®
d. Données de tolérance du GARDASIL® et GARDASIL 9®
2) Dans la vie réelle
a. Analyse de l’efficacité des vaccins HPV après commercialisation
b. Analyse du profil de sécurité des vaccins HPV après commercialisation
D- VACCINATION HPV ET PROTECTION CROISEE
IV- LE ROLE DU PHARMACIEN DANS LA LUTTE CONTRE LES INFECTIONS AUX HPV
A- COUVERTURE VACCINALE EN FRANCE
1) Description
a. Taux de dépistage en France
b. Taux de vaccination en France
2) Principaux freins à la vaccination en France
a. Polémiques
b. Méfiance envers l’industrie pharmaceutique
c. Incompréhension et manque d’information
d. Peur des effets indésirables graves
e. Peur de la douleur
f. Doute sur l’efficacité
3) Le débat sur la vaccination anti-HPV
a. Les effets indésirables de la vaccination contre les HPV sont trop importants
Lien entre la vaccination anti-HPV et le syndrome de Guillain Barré
Lien entre la vaccination anti-HPV et les autres maladies auto-immunes
b. L’augmentation de l’incidence du cancer du col de l’utérus dans certains pays malgré l’introduction de la vaccination démontre son inefficacité, voire sa toxicité
c. Les vaccins ne protègent que contre un nombre limité de types de HPV
B- ROLE DU PHARMACIEN DANS LES INFECTIONS AUX HPV
1) Rôle d’information dans la prévention et le dépistage
a. Prévention
b. Dépistage
c. Rassurer sur le déroulement d’un frottis
C- CONSEILS TECHNIQUES DU PHARMACIEN AU COMPTOIR
1) Condylomes
2) Cancer de l’anus et utérus
3) Dispensation des vaccins
V- CONCLUSION

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