Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) 

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) 

Rôle dans l’inflammation et la réponse immunitaire

Plusieurs données émergentes indiquent que le LPA est un médiateur puissant de la réponse immunitaire [352]. Tout d’abord, les LPARs sont exprimés par plusieurs cellules immunitaires, tels que les lymphocytes T et B, les cellules NK, les mastocytes et les éosinophiles. De ce fait, plusieurs effets du LPA sur ces cellules immunitaires ont été décrits [402]. Le LPA participe à la migration, l’adhésion et l’activation des monocytes/mastocytes [378, 402]. En effet, des travaux in vitro ont démontré que le LPA augmente la motilité des cellules T humaines et murines [487]. Il peut également améliorer leur invasion dans des substrats tissulaires. Ainsi, des travaux indiquent que le LPA peut induire la chimiotaxie des cellules dendritiques immature et influencer leurs fonctions [402]. De plus, un niveau élevé de LPA peut entrainer une activation immunitaire inappropriée, ce qui augmente la production de cytokines inflammatoires telles que l’IL-2 et l’IL-6 [352, 444]. De même, l’ATX est constitutivement exprimé par les organes lymphoïdes, et joue un rôle primordial dans le processus de « homing » des cellules T [402].Le LPA est également associée à plusieurs troubles inflammatoires et auto-immuns, y compris la sclérose systémique, l’asthme, l’allergie et l’arthrite [352,403,488]. En effet, dans un modèle murin d’asthme allergique, le blocage de l’activité ATX et/ou la déficience en Lpar2 réduit la production des cytokines de type Th2 et l’inflammation pulmonaire [352]. Par ailleurs, des taux élevés d’ATX ont été détectés dans les synoviocytes chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde [403, 489]. De même, le LPA agit comme un stimulateur de cytokines inflammatoires et favorise la migration les fibroblastes synoviaux [489]. Ainsi, chez un modèle de souris présentant une maladie articulaire inflammatoire, l’administration du Ki16425 réduit l’inflammation synoviale, ainsi que l’expression des médiateurs inflammatoires dans le tissu articulaire [402]. Enfin, des études ont révélé que l’activation de Lpar1 et Lpar3 chez la souris entraine la sécrétion de plusieurs chimiokines (CXCL1) et cytokines (IL-6 et IL-10). Ces médiateurs favorisent le recrutement de leucocytes sur un site inflammatoire .

LPA et la voie inflammatoire NF-κB

La voie inflammatoire NF-κB:
– Généralité sur NF-κB:
NF-κB (Nuclear-Factor κB) est un facteur de transcription inductible et ubiquitaire. Il joue un rôle crucial dans les réponses immunitaires et inflammatoires [491-493]. De nombreuses études ont démontré que le facteur NF-κB régule un large spectre de gènes impliqués dans le processus antiapoptotique, la différenciation et la prolifération cellulaire [492]. Ainsi, NF-κB est impliqué dans la progression tumorale et la réponse à divers stress [494]. Par ailleurs, la signalisation NF-κB est induite par une multitude d’activateurs qui agissent via différents récepteurs. En effet, les principaux ligands et/ou les inducteurs de NF-κB sont : les cytokines pro-inflammatoires telles que TNF-α, IL 1α/β et TRAIL, les produits bactériens et viraux tels que le LPS, la Flagelline, l’ADN ou l’ARN doubles brin [491, 494-496]. Les agents qui causent des dommages à l’ADN (radiation ou stress oxydatif) sont également connus comme des inducteurs puissants de la voie NF-κB. Cependant, une activation aberrante de cette voie peut conduire au développement de nombreux processus pathologiques, notamment les maladies inflammatoires et le cancer [493]. Par conséquent, il sera important d’étudier les voies d’activation et la régulation de NF-κB dans différents contextes cellulaires. Cela pourrait nous permettre d’identifier et de développer de nouvelles approches préventives et thérapeutiques pour plusieurs affections, tels que l’athérosclérose, l’asthme, l’arthrite et le cancer [491, 492].

Structure des protéines NF-κB

La famille de NF-κB se constitue de cinq sous-unités protéiques homologues: p65 (RelA), RelB, c-Rel, p50 (NF-κB1) et p52 (NF-κB2). Ces protéines interagissent ensemble pour former des homodimères et/ou des hétérodimères; puis se lient au site kappa B de la région promotrice des gènes cibles [492, 496]. L’extrémité N-terminale de ces protéines contient un domaine d’homologie Rel appelé région RHD responsable de la liaison à l’ADN ainsi que de l’homodimérisation et hétérodimérisation. La région RHD est un domaine protéique structurellement conservé entre les espèces. Elle possède un domaine N-terminale (NTD), un domaine de dimérisation (DD), un signal de localisation nucléaire (NLS) (Figure 2-17). La partieC-terminale permet l’interaction de l’ADN avec les protéines inhibitrices I-κBs qui sont essentielles à la régulation de la signalisation NF-κB .De plus, les trois membres de la sous-famille des Rels, RelA, c-Rel et RelB, ont un domaine de transactivation TAD (C-terminal transactivation domain) qui régule l’expression des gènes [496, 497]. En revanche, NF-κB1/p105 et NF-κB2/p100 sont les précurseurs inactifs des protéines p50 et p52, respectivement [496, 497]. À l’exception de RelB, les autres monomères de la famille Rel/NF-κB sont capables de former 14 types d’homodimères ou d’hétérodimères au sein de la cellule. Ces dernières déterminent la spécificité intrinsèque de protéine NF-Κb ainsi que sa régulation.En outre, l’activité NF-κB est contrôlée par une famille de protéines régulatrice nommée inhibiteurs κB (IκBs; IκB-α, IκB-β, IκB-ε, IκB- γ, Bcl-3) [492, 498] (Figure 2-17). Ces derniers sont composés de plusieurs répétitions d’un domaine ankyrine (ANK) qui leur permet d’exercer leur fonction inhibitrice. En effet, les trois membres de la famille IκB (IκB-α, IκB-β et IκB-ε) sont les seules protéines capables de se lier aux protéines Rel/NF-κB grâce à leurs motifs ANK. Conséquemment, ces protéines inhibitrices IκB masquent le domaine NLS de Rel/NF-κB et contribuent à leur séquestration dans le cytoplasme. Les IκB régulent également l’exportation des protéines NF-kB du noyau et ils peuvent donc entrainer une activité inhibitrice selon diverses façons [492, 497]. Par ailleurs, la dégradation d’IκB-α, qui est indispensable à l’activation du NF-kB, est régulée par la phosphorylation de deux sérines (32 et 36) via un complexe multiprotéique appelé IKK (IκB kinases). En effet, une fois phosphorylé par IKK, les inhibiteurs IκB-α sont ubiquitinylées puis dégradées par une protéolyse protéasomale. Quant au complexe IKK, il est formé par trois sous-unités différentes: deux sous-unités catalytiques IKKα (IKK1 ou CHUK), IKKβ (IKK2) et la sous-unité régulatrice IKKγ. Cette dernière, encore nommée NEMO (NF-kB Essential Modulator), est une protéine régulatrice qui permet l’activité du complexe IKK [136, 496-498]. Enfin, l’ensemble des complexes protéiques de la signalisation NF-κB contrôle l’expression de différents gènes impliqués dans plusieurs réponses cellulaires [136,491]. Fait intéressant, la régulation de la voie NF-κB est différente selon le type et/ou le contexte cellulaire.

Table des matières

Résumé
Summary
Table des matières
Liste des Tableaux
Liste des Figures
Liste des abréviations et acronymes
Remerciements
Avant-propos
Introduction 
Chapitre 1 : Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) 
1.1 Définition du RAC 
1.2 Étiologie 
1.3 Épidémiologie
1.4 Les facteurs de risque
1.5 La valve aortique (VA): Anatomie et structure
1.5.1 Définition de la VA
1.5.2 Anatomie et structure histologique la VA
1.6 Physiopathologie du RAC
1.6.1 Stress mécanique et dysfonction endothéliale de la VA
1.6.2 Processus de rétention des lipides dans la VA
1.6.3 Inflammation et remodelage tissulaire de la VA
1.6.4 Transition ostéogénique et minéralisation de la VA
1.6.5 La signalisation phosphate et le système ectonucléotidase et purinergique
1.6.6 Facteurs qui préviennent la calcification de VA
1.7 Outils diagnostiques et évaluation de la sévérité du RAC 
1.8 Traitement du RAC
1.8.1 Remplacement valvulaire aortique (RVA)
1.8.2 Implantation de valve par cathéter
1.8.3 À la recherche d’une thérapie médicale pour le RAC
1.9 Les modèles animaux du RAC 
Chapitre 2 : Rôle des lipoprotéines dans le développement du RAC
2.1 Généralité sur les lipoprotéines
2.1.1 Les différentes classes de lipoprotéines
2.1.2 Les lipoprotéines de basse densité (LDL)
2.1.3 Les lipoprotéines de haute densité (HDL)
2.1.4 Lipoprotéine(a) [Lp(a)]
2.1.5 Lp(a) et les phospholipides oxydés : implication dans le RAC
2.1.6 Principales enzymes impliquées dans le métabolisme des lipoprotéines: Rôle dans le RAC
2.2 L’axe Autotaxine (ATX)-Acide lysophosphatidique (LPA) 
2.2.1 L’autotaxine (ATX)
2.2.2 L’acide lysophosphatidique (LPA)
2.2.3 Effets physiologiques et physiopathologiques de l’axe ATX/LPA
2.3 LPA et la voie inflammatoire NF-κB
2.3.1 La voie inflammatoire NF-κB
2.3.2 Rôle de LPA dans l’activation de la voie NF-κB
2.3.3 Implication de la voie NF-κB dans la progression du RAC
Chapitre 3 : Problématique, Objectifs et Hypothèses
3.1 Problématique et objectif général
3.2 Objectifs spécifiques
3.3 Hypothèse générale
3.4 Hypothèses spécifiques
Chapitre 4: Article 1
Résumé
Abstract
Introduction 
Methods 
Results 
Discussion
Conclusions 
Acknowledgements
Disclosures
References
Tables
Figures legends
Figures
Chapitre 5: Article 2
Résumé
Abstract
Introduction 
Methods 
Results 
Discussion 
Conclusion
Acknowledgments
Disclosures
References
Tables
Figures legends
Chapitre 6: Article 3
Résumé
Abstract
Introduction 
Methods
Results
Discussion 
Conclusions
Acknowledgements
Conflict of interest
Reference List
Tables
Figures legends
Chapitre 7: Discussion, Perspectives et Conclusion
Conclusion générale
Bibliographie

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